干細(xì)胞治療放射性腦損傷的研究進(jìn)展

史秀云， 柳云恩， 張玉彪， 佟昌慈， 施 琳， 叢培芳， 劉 穎， 毛 舜， 金紅旭， 侯明曉

沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院 急診醫(yī)學(xué)部 全軍重癥(戰(zhàn))創(chuàng)傷救治中心實(shí)驗(yàn)室 遼寧省重癥創(chuàng)傷和器官保護(hù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 沈陽(yáng) 110016

·干細(xì)胞研究·

干細(xì)胞治療放射性腦損傷的研究進(jìn)展

史秀云， 柳云恩， 張玉彪， 佟昌慈， 施 琳， 叢培芳， 劉 穎， 毛 舜， 金紅旭， 侯明曉

沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院 急診醫(yī)學(xué)部 全軍重癥(戰(zhàn))創(chuàng)傷救治中心實(shí)驗(yàn)室 遼寧省重癥創(chuàng)傷和器官保護(hù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 沈陽(yáng) 110016

干細(xì)胞治療； 放射性腦損傷； 認(rèn)知功能障礙

Stem cell therapy; Radiation injuries of brain; Postoperative cognitive dysfunction

放射性腦損傷(radiation injuries of brain，RIB)是臨床腫瘤治療或腦部意外受到電離輻射所引發(fā)的腦組織病變，常造成患者認(rèn)知功能障礙和死亡，臨床上缺乏有效的治療手段[1]。隨著近年來(lái)核危險(xiǎn)的加劇，對(duì)有效新型療法的需求更加迫切。目前，干細(xì)胞治療是應(yīng)用前景較好的腦組織損傷修復(fù)方法，在腦梗塞、腦中風(fēng)、小腦萎縮等多種腦病中均起到明顯的保護(hù)作用。另外，干細(xì)胞療法在輻射引起的腦損傷中也有著一定的效果。因此，本研究對(duì)國(guó)內(nèi)外干細(xì)胞療法在RIB中的應(yīng)用研究進(jìn)展作一綜述。

1 RIB概述

RIB又稱(chēng)放射性腦病，是一種腦組織在受到放射線(xiàn)照射后，由多因素聯(lián)合作用所導(dǎo)致的神經(jīng)元發(fā)生變性、壞死從而引發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[2]。RIB的發(fā)生與放射源、單次劑量、總劑量的分配以及時(shí)間跨度均有關(guān)系。一般來(lái)說(shuō)，放射劑量越大，放射面積越廣，RIB的發(fā)病可能性就越高。該病的引發(fā)條件以全腦TD5/5為5 500 cGy、25%腦TD5/5為6 500 cGy為限，超過(guò)此限值就有可能發(fā)生[3-5]。不同分期的RIB有其特殊的病理生理學(xué)特點(diǎn)：急性期出現(xiàn)在1個(gè)月內(nèi)，放射線(xiàn)破壞血腦屏障；早期延遲型在1～6個(gè)月之間，發(fā)生白質(zhì)損傷并伴隨髓鞘和血管炎性水腫；晚期延遲型最長(zhǎng)可至2年，會(huì)出現(xiàn)反射性壞死和彌漫性腦萎縮，病理表現(xiàn)為凝固性壞死[6-7]。

RIB會(huì)產(chǎn)生占位效應(yīng)，出現(xiàn)癲癇、局照型神經(jīng)功能缺損、顱內(nèi)壓增高和腦疝等綜合癥，嚴(yán)重的會(huì)造成患者死亡[8-9]。其發(fā)病機(jī)制與放射線(xiàn)的直接損傷、腦血管系統(tǒng)的繼發(fā)損傷、級(jí)聯(lián)免疫損傷以及血管因素相關(guān)。對(duì)其主要的臨床診斷依賴(lài)影像學(xué)檢查，首選MRI檢查，灌注加權(quán)成像、磁共振血流量掃描、磁共振灌注成像等方法也可以對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步確診[10]。目前，針對(duì)神經(jīng)性腦病的臨床治療手段主要集中在改善循環(huán)、應(yīng)用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的藥物、高壓氧和手術(shù)治療上[11-13]。但多數(shù)患者經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療仍可能出現(xiàn)后遺認(rèn)知、定向力、智能及記憶力的障礙，并喪失勞動(dòng)能力以及社會(huì)交往能力[14]。因此，針對(duì)RIB的新型有效的治療手段是生命醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亟待解決的問(wèn)題。

2 干細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)及對(duì)腦損傷的作用

干細(xì)胞是一類(lèi)具有自我復(fù)制能力的多潛能細(xì)胞，并且在一定的條件下，其可以分化形成多種不同功能、不同結(jié)構(gòu)的細(xì)胞[15]。由于其特殊的生物學(xué)功能，干細(xì)胞在包括白血病、遺傳性血液病、嚴(yán)重免疫缺陷病和急性放射性損傷等多個(gè)臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用價(jià)值和前景[16-17]。干細(xì)胞可粗略地分為兩大類(lèi)：胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cells，ESCs)和成體干細(xì)胞(adult stem cells，ASCs)。ESCs是一種全能型干細(xì)胞，可以自我更新并分化成體內(nèi)任何一種細(xì)胞類(lèi)型，但由于醫(yī)學(xué)倫理方面的問(wèn)題，其臨床研究和實(shí)踐應(yīng)用均很困難。而ASCs來(lái)源于已分化組織中的未分化細(xì)胞，也可以發(fā)生自我更新，并能在一定的條件下分化成目標(biāo)的特異細(xì)胞。現(xiàn)在應(yīng)用最廣泛的ASCs包括骨髓來(lái)源的骨髓間質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymalstem cells，BMSCs)和脂肪來(lái)源的脂肪干細(xì)胞(adipose-derived stem cells，ADSCs)[18]。其中，BMSCs來(lái)源為侵入性手術(shù)，有強(qiáng)大自我更新和增殖能力，但提取干細(xì)胞數(shù)量有限，伴隨年齡增長(zhǎng)，成骨分化潛能降低。而脂肪干細(xì)胞(adipose-derived stem cells，ADSCs)的儲(chǔ)存更為豐富，隨時(shí)可取，其次可以最大限度地降低侵入性手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，可以快速增殖，適合自體移植，擁有相似的表面標(biāo)記表達(dá)和多分化潛力[19]。干細(xì)胞在臨床上有廣泛的應(yīng)用前景，腦組織的再生修復(fù)就是其中的一個(gè)重要的方面。

干細(xì)胞可以釋放修復(fù)相關(guān)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，同時(shí)還可以分化為成熟的神經(jīng)細(xì)胞，對(duì)受損的神經(jīng)組織進(jìn)行再生修復(fù)。研究表明，多種ASCs均可分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，從而促進(jìn)損傷神經(jīng)修復(fù)以及組織再生[20-22]。Mahmood等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在創(chuàng)傷早期將 BMSCs移植到大鼠大腦中受損區(qū)域后，BMSCs可以分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、分化為神經(jīng)細(xì)胞并刺激細(xì)胞再生、建立突觸連接。另有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，不管通過(guò)局部移植還是靜脈注射的BMSCs，均會(huì)向動(dòng)物模型腦部的受損部分遷移，同時(shí)發(fā)生神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的分化。新生細(xì)胞在腦室下區(qū)、海馬結(jié)構(gòu)和挫傷灶周?chē)霈F(xiàn)，改善受損的神經(jīng)功能[24]。Fei等[25]發(fā)現(xiàn)ADSCs可以通過(guò)促進(jìn)小鼠中腦動(dòng)脈閉塞模型的空間學(xué)習(xí)和記憶來(lái)部分挽救卒中綜合征。Zhao等[26]研究發(fā)現(xiàn)，靜脈給藥脂肪來(lái)源的干細(xì)胞蛋白提取物可改善大鼠卒中模型中的神經(jīng)缺陷。在此基礎(chǔ)上，Li等[27]對(duì)其神經(jīng)保護(hù)作用的分子機(jī)制進(jìn)行了進(jìn)一步探索，發(fā)現(xiàn)了BDNF-TrkB信號(hào)傳導(dǎo)在ADCs神經(jīng)保護(hù)中的作用。以上相關(guān)研究表明，腦損傷后應(yīng)用干細(xì)胞進(jìn)行治療可顯著降低神經(jīng)功能缺失，促進(jìn)血腦屏障的恢復(fù)，為嚴(yán)重腦損傷后獲得神經(jīng)保護(hù)和功能恢復(fù)提供保障。

3 干細(xì)胞在RIB治療中的應(yīng)用

干細(xì)胞因其再生修復(fù)的功能在創(chuàng)傷性腦病、代謝性腦病中發(fā)揮重要作用。由于RIB與創(chuàng)傷性腦損傷在病理生理方面相似，干細(xì)胞在RIB中也應(yīng)該具有同樣的腦神經(jīng)修復(fù)作用。國(guó)內(nèi)中山大學(xué)的邢詒剛研究團(tuán)隊(duì)將成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子轉(zhuǎn)基因的神經(jīng)干細(xì)胞注射到RIB鼠的側(cè)腦中，其學(xué)習(xí)記憶能力、突觸結(jié)構(gòu)變化和血腦屏障通透性增高等情況均有好轉(zhuǎn)[28]。同時(shí)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子基因修飾間充質(zhì)干細(xì)胞移植促進(jìn)RIB后腦微血管新生[29]。

大腦中海馬及某些神經(jīng)的結(jié)構(gòu)部位，在人的學(xué)習(xí)和記憶方面起著關(guān)鍵作用。放療中的射線(xiàn)會(huì)影響海馬的神經(jīng)發(fā)生，從而改變其神經(jīng)功能，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)炎癥導(dǎo)致患者認(rèn)知功能障礙。而神經(jīng)干細(xì)胞植入海馬區(qū)，可以降低神經(jīng)發(fā)生的減少，并提高放射治療后的認(rèn)知力。Lu等[30]研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)干細(xì)胞植入海馬可以對(duì)受損細(xì)胞進(jìn)行置換從而用來(lái)治療RIB。Acharya等[31]向受輻射照射后的大鼠腦內(nèi)移植入神經(jīng)干細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，移植后1～4個(gè)月內(nèi)，恢復(fù)了海馬神經(jīng)發(fā)生，改善了認(rèn)知功能障礙；而ADSCs可以通過(guò)誘導(dǎo)的方式向神經(jīng)細(xì)胞分化。另外有研究發(fā)現(xiàn)ADSCs當(dāng)用表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2誘導(dǎo)時(shí)可以分化為神經(jīng)細(xì)胞，ADSCs也能夠代替神經(jīng)干細(xì)胞治療[32-33]。Jeong等[34]開(kāi)發(fā)了可生物降解的水凝膠支架，納入ADSCs和神經(jīng)生長(zhǎng)因子成為透明質(zhì)酸水凝膠，在海綿狀神經(jīng)再生中展現(xiàn)出應(yīng)用前景。ADSCs改善自體移植物外周神經(jīng)損傷后的治療效果，為干細(xì)胞在RIB治療提供了新的方向。

4 小結(jié)

干細(xì)胞治療RIB的療效已經(jīng)通過(guò)多個(gè)基礎(chǔ)研究得到證實(shí)。體外培養(yǎng)的干細(xì)胞可通過(guò)定位移植以及動(dòng)靜脈注射的方法向模型受損腦部遷移，從而釋放神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，刺激內(nèi)源性神經(jīng)細(xì)胞再生和分化替換形成新的神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等方式修復(fù)受損腦部結(jié)構(gòu)，促進(jìn)其神經(jīng)功能的恢復(fù)。為干細(xì)胞臨床治療RIB提供了基礎(chǔ)，具有極大的可行性。但是同時(shí)干細(xì)胞療法也存在一定的不確定性，其相關(guān)的修復(fù)機(jī)理仍不明確，能否真正能用于臨床治療RIB患者仍需進(jìn)一步的探索研究。相信隨著這些研究的完成，干細(xì)胞療法將會(huì)在RIB的修復(fù)中發(fā)揮重要的作用。

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全軍十二五面上項(xiàng)目(CSY12J002)；全軍重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目(2013ZX09J13109-02B)；全軍十二五面上項(xiàng)目(CSY13J002)；總后衛(wèi)生部重大新上(ASM14L008)

史秀云(1991-)，女，遼寧鐵嶺人，技師，碩士

侯明曉，E-mail：houmingxiao188@163.com

2095-5561(2017)05-0302-04DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2017.05.11

2017-09-05