類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并發(fā)肺間質(zhì)病變的研究進(jìn)展

張兆翠 周淑紅

甘肅省人民醫(yī)院風(fēng)濕科 甘肅省蘭州市 730000

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是慢性、炎癥性自身免疫疾病，以滑膜侵蝕破壞為特征，最終可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、功能喪失，可嚴(yán)重降低勞動(dòng)能力，好發(fā)于手、腕、足等小關(guān)節(jié)，呈對(duì)稱分布，并且反復(fù)發(fā)作。雖然類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎主要表現(xiàn)為滑膜炎，但漿膜、心臟、肺部也是經(jīng)常受累的器官。其中肺部病變呈現(xiàn)出不同的表現(xiàn)，例如氣道、血管、肺和胸膜的病變[1]。臨床上類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎常并發(fā)肺部的病變，是由多種細(xì)胞和因子相互作用形成的，肺間質(zhì)病變是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎最常見(jiàn)的關(guān)節(jié)外的并發(fā)癥[2]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并發(fā)肺間質(zhì)病變，在早期常常被忽略，在臨床上，常通過(guò)一般項(xiàng)目檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、肺功能及影像學(xué)檢查來(lái)收集患者臨床資料。其發(fā)展到晚期有較大幾率出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化，最后并發(fā)肺部感染至死亡。因此，早期發(fā)現(xiàn)病變和給予有效治療，可以改善患者預(yù)后，這對(duì)肺間質(zhì)病變的研究也就越來(lái)越重要。

1 病理生理學(xué)

肺間質(zhì)是肺泡的上皮細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的基底膜所在的間隙。但肺間質(zhì)病變常常不僅僅限制于此，也會(huì)發(fā)展到肺泡的上皮細(xì)胞、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞以及間胚葉細(xì)胞，還有周圍的結(jié)締組織。組織學(xué)表現(xiàn)為細(xì)胞炎癥、纖維和混合變化，這些病理現(xiàn)象是完全互相重疊的。肺泡壁的炎癥可以擴(kuò)展到呼吸性支氣管、終末細(xì)支氣管和結(jié)締組織。所以，肺間質(zhì)病變其實(shí)是肺泡單位炎癥和間質(zhì)纖維化的彌漫性肺疾病。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并發(fā)肺間質(zhì)病變，在早期沒(méi)有明顯的臨床癥狀，而常常被忽略，患者通常會(huì)有不同程度的彌散功能障礙，包括限制性通氣障礙、混合型通氣障礙。到了晚期，出現(xiàn)肺纖維化就很容易因呼吸衰竭而發(fā)生死亡。普通型間質(zhì)性肺炎、非特異性間質(zhì)性肺炎、遷延性肺炎和細(xì)支氣管炎和潛在病理學(xué)變化是具有高度相關(guān)性的。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是環(huán)境、遺傳因素作用的疾病，至今病因尚未明確[2]。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過(guò)程中，核因子NF-kB參與了滑膜組織的炎癥，也就是說(shuō)該核因子是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病變機(jī)制中的關(guān)鍵因素。NF-kB可以調(diào)節(jié)多種炎癥反應(yīng)的基因轉(zhuǎn)錄水平，和炎癥的發(fā)生發(fā)展都有密切關(guān)系[2]。

2 流行病學(xué)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在診斷后的5～7年是死亡的高峰期，有報(bào)道，胸部Χ線的改變占1%～5%，一氧化碳彌散功能下降可以達(dá)到40%左右，放射學(xué)檢查60%以上的肺部異常[3]。肺部病變死亡占類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者死亡的15%左右，而其中大部分又是肺間質(zhì)病變，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并發(fā)肺間質(zhì)病變的死亡率一直是增長(zhǎng)趨勢(shì)，尤其是婦女和老年人。研究表明，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的，例如心血管疾病、肺疾病等，其死亡率明顯高于無(wú)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的。

老年患者、男性患者和類風(fēng)濕因子、類風(fēng)濕家族史等是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并發(fā)肺間質(zhì)病變的危險(xiǎn)因素。我國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病高峰年齡段為20～60歲[3]，一些易感基因，例如特異性人類白細(xì)胞抗原變型，和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的有HLA-B54、HLA-DQB1*0601、HLA-DR4等。有研究分析，HLA-DR-BI共享表位時(shí)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者并發(fā)肺間質(zhì)病變的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低[4]。

3 臨床特征

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并發(fā)肺間質(zhì)病變主要表現(xiàn)為呼吸困難、比較隱匿的咳嗽以及咯痰、胸悶、發(fā)熱等，患者會(huì)經(jīng)常感覺(jué)全身乏力。為其作體檢時(shí)，會(huì)發(fā)現(xiàn)手指呈杵狀指，肺底會(huì)有Velcro啰音。肺功能的改變是肺間質(zhì)病變的重要診斷依據(jù)，包括限制性通氣功能障礙、肺活量降低，還有混合型通氣障礙和彌散障礙。氣道、軟組織、胸膜都可以受累，表現(xiàn)為病態(tài)炎癥和纖維化。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并發(fā)的肺間質(zhì)病變是不良的臨床改變，引起的肺部病變的重要危害會(huì)縮短人類的生存期，嚴(yán)重危害人類的生活質(zhì)量。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)為肺、血管、心臟，肺部并發(fā)癥的發(fā)生率是比較高的，主要是肺部感染和藥源性肺部損害。并發(fā)肺間質(zhì)病變的患者相對(duì)于單純的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，年齡升高，類風(fēng)濕因子滴度也是明顯升高。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可以引發(fā)周邊小氣道病變，上呼吸道的并發(fā)癥如類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、聲帶功能減弱、支氣管擴(kuò)張。但是臨床癥狀確并不明顯，癥狀表現(xiàn)為勞力性呼吸困難、無(wú)分泌物的咳嗽、支氣管擴(kuò)張、喘息、感染以及咯血，伴隨生理梗阻性的氣道病變。

作血清學(xué)檢查時(shí)，發(fā)現(xiàn)患者的血沉、CRP等指標(biāo)均比單純的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者嚴(yán)重。而且并發(fā)肺間質(zhì)病變的患者的RF、г-G、IgG均高于沒(méi)有并發(fā)癥的患者。并發(fā)肺間質(zhì)病變的患者，其LN、PcⅢ、Ⅳ·C、HA4關(guān)于纖維化的指標(biāo)也是升高的。肺功能指標(biāo)表現(xiàn)，會(huì)出現(xiàn)混合通氣功能障礙、限制性通氣功能障礙、小氣道功能受損、彌散功能下降等。

因?yàn)樵缙诘念愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎并發(fā)肺間質(zhì)病變患者癥狀不是很典型，比較容易漏診。因此在影像學(xué)的指征出現(xiàn)之前，患者呼吸系統(tǒng)的癥狀是沒(méi)有辦法檢查出來(lái)的。患者一旦存在肺間質(zhì)病變，病情進(jìn)一步發(fā)展，可出現(xiàn)彌散功能的下降、發(fā)紺、肺動(dòng)脈高壓等等臨床表現(xiàn)。

4 影像學(xué)特征

影像學(xué)診斷類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎并發(fā)肺間質(zhì)病變是比較直觀的，做胸部Χ片，在早期是沒(méi)有什么特別的改變的，中期和晚期可以看到肺的中部和下部紋理變得模糊，而且有增粗、網(wǎng)格狀等表現(xiàn)。增強(qiáng)CT掃描，滲出液有強(qiáng)化，血管明顯強(qiáng)化，纖維性血管翳無(wú)明顯強(qiáng)化，富血管組織血管翳提示類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在活動(dòng)期，胸部CT掃描可以測(cè)量到肺功能尺寸是不是有縮小。通過(guò)HRCT檢測(cè)，最常見(jiàn)的亞型UIP是外側(cè)基底網(wǎng)狀影、蜂窩狀影、牽拉性支氣管擴(kuò)張，甚至是磨玻璃樣影。還有NSIP亞型，呈現(xiàn)網(wǎng)狀影、磨玻璃樣影或是沒(méi)有結(jié)構(gòu)的紊亂狀。HRCT特異性呈高顯示，如提示性的小氣道病變，是嚴(yán)重的充氣過(guò)度，異構(gòu)氣體潴留。所以HRCT是可以較為全面地了解病變的累及范圍，是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺部疾病最為敏感的檢測(cè)手段。

5 臨床診斷

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎并發(fā)肺間質(zhì)病變的臨床表現(xiàn)各異，特別是運(yùn)動(dòng)限制性關(guān)節(jié)病患者的勞力性呼吸困難、隱匿型呼吸困哪是很難確定的。這就要求臨床醫(yī)師保持高度的警覺(jué)性，來(lái)判別這些細(xì)微的癥狀表現(xiàn)，例如咳嗽、靜息低氧水平等。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的呼吸道癥狀診斷包括肺生理、功能檢測(cè)、影像學(xué)檢測(cè)，以及患者的氧合水平的評(píng)估分析。在早期，肺功能的改變是肺容量的降低，限制性通氣功能出現(xiàn)障礙，還有一氧化碳量彌散力的下降。而影像學(xué)的檢測(cè)，最好是做HRCT，這對(duì)于實(shí)質(zhì)疾病和小氣道疾病有很高的靈敏度[4]。肺動(dòng)脈高壓是由血管病變引起的，毛細(xì)血管炎和肺泡發(fā)生出血合并侵襲肺炎。有20%的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者會(huì)出現(xiàn)肺部類風(fēng)濕結(jié)節(jié)，表現(xiàn)為肉芽腫巨噬細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞包圍壞死性結(jié)節(jié)。這樣的結(jié)節(jié)一般為毫米到厘米大小，并無(wú)明顯癥狀。但肺部類風(fēng)濕結(jié)節(jié)的并發(fā)癥卻表現(xiàn)為氣胸、無(wú)菌積液、咯血等。用HRCT檢測(cè)時(shí)，應(yīng)注意區(qū)別肺部類風(fēng)濕結(jié)節(jié)和感染性病灶，包括吸入性肺炎、頂端纖維化和Caplan’s的區(qū)別，Caplan’s是兼有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和肺塵埃沉著病患者的結(jié)節(jié)聚集物。急性間質(zhì)性肺炎是快速的進(jìn)展過(guò)程，可以導(dǎo)致死亡，但是較為少見(jiàn)。

以往也有用肺活檢來(lái)診斷，但現(xiàn)在是不建議運(yùn)用肺活檢的，除非影像學(xué)檢測(cè)結(jié)果不典型。

6 臨床治療

對(duì)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎并發(fā)肺間質(zhì)病變患者的治療還沒(méi)有很多的實(shí)驗(yàn)，但臨床醫(yī)師應(yīng)密切觀察患者的病情進(jìn)展。當(dāng)前的治療包括西醫(yī)治療和中醫(yī)治療，有研究顯示一些治療效果是令人滿意的。

治療的方法取決于肺損傷的類型、肺動(dòng)脈高壓的情況，例如MMF合并利妥昔單抗、小劑量潑尼松及環(huán)磷酰胺、中藥穿山龍等治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎并發(fā)肺間質(zhì)病變的效果是有突破的，而且耐受性和安全性都顯示出良好。也有研究稱，環(huán)孢素霉、甲氨蝶呤、腫瘤壞死因子抑制劑對(duì)于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎并發(fā)肺間質(zhì)病變，反應(yīng)與組織病理形態(tài)相關(guān)，非特異性間質(zhì)性肺炎的治療比普通間質(zhì)性肺炎的效果更好。

對(duì)于這類疾病臨床表現(xiàn)、遺傳因素都會(huì)有影響，抽煙是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎進(jìn)展的一個(gè)危險(xiǎn)因素，吸煙與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺間質(zhì)病變是不明確的。有研究認(rèn)為吸煙可以影響肺間質(zhì)纖維化的影像學(xué)檢測(cè)，還會(huì)導(dǎo)致生理異常[5]。這類疾病的治療，還需要臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的呼吸科醫(yī)師和風(fēng)濕免疫科醫(yī)師的協(xié)同診治，積極治療肺部疾病，鼓勵(lì)戒煙。

7 結(jié)論

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎多見(jiàn)于女性患者，但是并發(fā)肺間質(zhì)病變的以男性患者居多。早期癥狀不明顯，隨著病情的發(fā)展，會(huì)出現(xiàn)呼吸困難，有一部分患者關(guān)節(jié)功能障礙不方便活動(dòng)，有會(huì)有呼吸困難的情況，病情再進(jìn)一步發(fā)展，就會(huì)有手指呈現(xiàn)杵壯指，雙肺有Velcro啰音、紫紺、肺動(dòng)脈高壓等指征。

僅從臨床診斷來(lái)判斷是否有肺間質(zhì)病變，是不行的。運(yùn)用影像學(xué)HRCT檢測(cè)，是比較好的診斷方式。另外，有肺間質(zhì)病變的患者關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、腫脹數(shù)等指標(biāo)會(huì)升高，包括ESR、CRP、IgG等指標(biāo)。影像學(xué)HRCT檢測(cè)可以讓類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎并發(fā)肺間質(zhì)病變?cè)谠缙诒话l(fā)現(xiàn)，可以清晰地看到肺外周的肺小葉以及次級(jí)小葉中央?yún)^(qū)的病變情況。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎并發(fā)肺間質(zhì)病變是最常見(jiàn)的，也是很嚴(yán)重弄的并發(fā)癥。影像學(xué)檢測(cè)有助于早期診斷病情。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢測(cè)，可以把患者分為早期、急性肺泡炎型、慢性肺間質(zhì)病變。早期患者沒(méi)有明顯的呼吸道癥狀，但是影像學(xué)檢測(cè)可提示異常[5]，特別應(yīng)該注意患者的早期診斷，這也是臨床治療的很好的時(shí)機(jī)。

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[3]辛克弘.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并肺間質(zhì)纖維化18例臨床特點(diǎn)分析[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2012(05).

[4]李芳.肺康復(fù)訓(xùn)練對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺間質(zhì)病變患者肺功能影響[J].山東省第九次風(fēng)濕病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議暨風(fēng)濕免疫疾病生物治療進(jìn)展學(xué)習(xí)班論文匯編,2012(10).

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