局部晚期宮頸癌的放射治療進(jìn)展

張冬娟 綜述，楊 林 審校

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療科，合肥 230022)

·綜 述·

局部晚期宮頸癌的放射治療進(jìn)展

張冬娟 綜述，楊 林 審校

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療科，合肥 230022)

宮頸腫瘤;放射治療;進(jìn)展

宮頸癌是女性最常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率在女性惡性腫瘤中居第二位，僅次于乳腺癌。據(jù)2013年統(tǒng)計(jì)，全球?qū)m頸癌標(biāo)準(zhǔn)化年齡的發(fā)病率和病死率逐年提高，成為全球范圍內(nèi)第三大女性惡性腫瘤，是全球女性癌癥死亡的第二大原因[1]。近80%的宮頸癌患者需要進(jìn)行放射治療。放射治療用于宮頸癌的治療已有100多年的歷史，包括體外放射治療及近距離治療。尤其對于中晚期宮頸癌患者，放射治療是其主要的治療方式。本文綜合近年來宮頸癌放療的新進(jìn)展，并闡明其在治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀。

1 體外照射

體外照射即遠(yuǎn)距離照射，是指放射線經(jīng)過一定空間到達(dá)腫瘤組織進(jìn)行治療。宮頸癌體外照射主要針對腫瘤周圍浸潤區(qū)及淋巴轉(zhuǎn)移區(qū)，包括宮頸旁組織、子宮旁組織、陰道旁組織及盆腔淋巴區(qū)(髂總、髂內(nèi)、閉孔淋巴結(jié)、宮旁淋巴結(jié)等)。其基本照射方式有盆腔大野照射、盆腔四野照射、盆腔旋轉(zhuǎn)照射及盒式照射等。但常規(guī)照射治療區(qū)由骨性標(biāo)志定位照射野，覆蓋了較大體積的正常組織，從而引起多種并發(fā)癥，如放射性腸炎、腸梗阻、放射性膀胱炎及骨髓抑制等。腫瘤病灶由于受正常組織耐受劑量的影響無法接受放射劑量無限制的增加，導(dǎo)致腫瘤未控、復(fù)發(fā)等，因此傳統(tǒng)體外照射在臨床應(yīng)用中受到很大限制。近年來，包括三維適形放療(3 dimensional conformal radiation therapy，3DCRT)、固定調(diào)強(qiáng)放療(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)、旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療(intensity-modulated arc therapy，IMAT)、圖像引導(dǎo)放療(image-guided radiotherapy,IGRT)等多項(xiàng)新技術(shù)由于其高度適形性從而可以提高靶區(qū)劑量和減少正常組織受量，已逐步應(yīng)用于臨床。

1.1 3DCRT 3DCRT與傳統(tǒng)體外照射技術(shù)相比在宮頸癌治療方面具有顯著的優(yōu)勢，已廣泛應(yīng)用于宮頸癌臨床治療的各個(gè)時(shí)期。Yamazaki等[2]研究表明，3DCRT在宮頸癌治療中的優(yōu)勢為運(yùn)用側(cè)野可顯著減少直腸和膀胱的受照射劑量；同時(shí)將4個(gè)固定適形野照射與前后野照射比較，明顯降低了腸道的相關(guān)并發(fā)癥。宋慧勝等[3]對3DCRT在中晚期宮頸癌治療中近期及遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率進(jìn)行了研究分析。3DCRT組近期直腸反應(yīng)及膀胱反應(yīng)的發(fā)生率分別為35.00%、15.00%；傳統(tǒng)治療組則分別為60.00%、40.00%；兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。遠(yuǎn)期并發(fā)癥有輕、中度放射性直腸炎及放射性膀胱炎；3DCRT組分別有5例(12．50%)，4例(10．00%)；傳統(tǒng)治療組分別有15例(37.50%)，12例(30.00%)；兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)。賈彥召等[4]的研究中3DCRT的腫瘤控制率(tumor control probability，TCP)和處方劑量受照體積分別為62.5%、99.4%；二維放療分別為60.0%、97.1%,兩組對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3DCRT其小腸正常組織并發(fā)癥概率(normal tissue complication probability，NTCP)為2.5%，膀胱為12.5%；二維放療中小腸NTCP為12.5%，直腸5.0%，膀胱20.0%，兩組對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Hsieh等[5]將符合要求的776例宮頸癌患者隨機(jī)分為3DCRT組和二維放療組，來評估兩組患者的生活質(zhì)量。5年生存率3DCRT為82.3%，二維放療為73%，兩組對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。何報(bào)寧等[6]對30例不能手術(shù)的晚期宮頸癌患者行3DCRT，完全緩解(complete remission，CR)與部分緩解(partial remission，PR)所占百分比為90.0%，Ⅱ、Ⅲ期3年生存率分別為87.5%、72.7%，全組3年的生存率為76.7%，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。馬景光等[7]探討了3DCRT治療宮頸復(fù)發(fā)癌的療效和毒性反應(yīng)。對34例宮頸復(fù)發(fā)癌患者采用 3DCRT,總劑量(DT)50 ～ 65 Gy。治療后完全緩解(CR)、部分緩解(PR)分別為 24.2%(8/33)和45.4%(15/33)，疼痛緩解率為 92.6%(31/41),出血完全緩解率為 90.9%(10/11),生活質(zhì)量明顯改善,無治療相關(guān)性死亡。

1.2 IMRT IMRT在三維方向上與腫瘤靶區(qū)具有適形性，同時(shí)又有放射線強(qiáng)度的變化，其劑量分布的適形度及均勻性比3DCRT更好，且可同時(shí)在一個(gè)計(jì)劃里實(shí)現(xiàn)大野照射和小野追加劑量照射。其在宮頸癌治療方面具有明顯優(yōu)勢，能夠彌補(bǔ)傳統(tǒng)體外照射和3DCRT的盆腔外照射方式的不足，可明顯降低胃腸道、泌尿系統(tǒng)及骨髓的毒性。IMRT適用于中晚期宮頸癌、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療，在宮頸癌術(shù)后放療中有明顯的優(yōu)勢。Du等[8]研究比較了晚期宮頸癌患者應(yīng)用IMRT和傳統(tǒng)的體外放射治療(c-RT)的治療效果和并發(fā)癥。結(jié)果顯示，應(yīng)用IMRT治療與c-RT治療直腸的受量分別為21.3%和49.7%。膀胱和小腸的受量也顯著降低，IMRT治療與c-RT治療急性胃腸道和泌尿系反應(yīng)的比率分別36%vs. 80%；36%vs. 60%,P<0.05；且其5年無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)IMRT組明顯高于c-RT組(64.9%vs. 44.3%,P=0.031)。Jensen等[9]對應(yīng)用IMRT技術(shù)的21例宮頸癌患者行腹主動脈旁淋巴結(jié)放療，治療后并未增加遠(yuǎn)期毒性，且局部復(fù)發(fā)率低。D′Souza等[10]回顧性分析了10例宮頸癌術(shù)后患者常規(guī)全盆腔放療及術(shù)后瘤床區(qū)(陰道頂端)和淋巴引流區(qū)調(diào)強(qiáng)放療，劑量分別為45.0 Gy/25.0 F、50.4 Gy/28.0 F、54.0 Gy/30.0 F，并比較IMRT和常規(guī)放療時(shí)膀胱、小腸和直腸的劑量-體積關(guān)系。研究證實(shí)宮頸癌患者術(shù)后調(diào)強(qiáng)放療在不增加并發(fā)癥的基礎(chǔ)上處方劑量可增加到54.0 Gy以控制腫瘤復(fù)發(fā)。Igdem等[11]通過對比IMRT和3DCRT，證實(shí)IMRT有保護(hù)膀胱、小腸和直腸等周圍正常器官的優(yōu)勢，對骨髓的保護(hù)效果更為突出。

1.3 IMAT 近年來隨著放療技術(shù)的發(fā)展，IMRT技術(shù)已廣泛用于宮頸癌放療。調(diào)強(qiáng)放射治療的靶區(qū)適行度更好，可減少周圍正常器官的受照劑量。目前，弧形容積IMAT技術(shù)的應(yīng)用越來越廣泛，該技術(shù)不同于固定野調(diào)強(qiáng)技術(shù)，它是在機(jī)架等中心旋轉(zhuǎn)照射的同時(shí)，通過改變多葉準(zhǔn)直器(MLC) 射野形狀、加速器輸出計(jì)量率和(或) 機(jī)架旋轉(zhuǎn)速度，完成在不同射野方向上線束調(diào)整，實(shí)現(xiàn)逆向計(jì)劃的優(yōu)化強(qiáng)度分布，具有實(shí)現(xiàn)最優(yōu)計(jì)劃質(zhì)量和實(shí)施效率的可能性[12]。Cozzi等[13]對比了RapidArc IMAT計(jì)劃的適形性和均勻性均較IMRT好，且危及器官平均受量及接受高劑量的體積均比IMRT低。Renard-Oldrini等[14]研究發(fā)現(xiàn)，IMAT用于治療宮頸癌時(shí)最多能比IMRT減少8 min(IMAT 3 min；IMRT 12 min)；并可降低治療中正常器官位置移動造成的風(fēng)險(xiǎn)。國內(nèi)有文獻(xiàn)研究對比容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療(VAMT)與常規(guī)野調(diào)強(qiáng)放療(dIMRT)治療中晚期宮頸癌患者的近期臨床療效及急性不良反應(yīng)[15-16]。結(jié)果表明VMAT在劑量學(xué)上與dIMRT的近期臨床療效相當(dāng)，但顯示了保護(hù)危機(jī)器官及降低急性不良反應(yīng)的優(yōu)勢。

1.4 IGRT IGRT是繼3DCRT和調(diào)強(qiáng)放療之后，隨著臨床普遍應(yīng)用發(fā)展起來的。目前，圖像引導(dǎo)的自適應(yīng)放療(image-guided adaptive brachytherapy，IGART)已逐漸應(yīng)用于臨床治療。IGRT通過先進(jìn)的影像設(shè)備在治療過程中對腫瘤及正常器官實(shí)時(shí)監(jiān)控，并能根據(jù)分次放療時(shí)器官位置的變化調(diào)整治療使照射野具有更高的適形性，使放療的實(shí)施更為精確。張基永等[17]對14例宮頸癌患者共執(zhí)行 131 次CT掃描，其中治療前掃描 95 次，在線匹配后驗(yàn)證掃描 36 次。患者頭腳、前后和左右方向的擺位誤差均減少(均P<0．05)。IGART用于宮頸癌治療可減少并修正患者的擺位誤差，降低腫瘤靶區(qū)脫靶的發(fā)生率，縮小臨床靶區(qū)的外擴(kuò)邊界。Gobeli等[18]研究了予以PTV 45Gy時(shí)在IGART與IMRT晚期宮頸癌治療中對危及器官的影響。當(dāng)PTV(CTV+15 mm)時(shí)，自適應(yīng)放療對直腸(20% V40)、膀胱(13% V40)、腹腔(7% V35)照射劑量較IMRT明顯下降；當(dāng)PTV(CTV+10mm)時(shí)，則無明顯差異。證明IGART不僅增加CTV的劑量，還可降低危及器官的受照量。Bondar等[19]的設(shè)計(jì)是基于高度模擬宮頸癌患者靶區(qū)運(yùn)動的模型對比圖像引導(dǎo)下的非自適應(yīng)放療和自適應(yīng)放療。結(jié)論為：根據(jù)群體擺位誤差限定的CTV-PTV的距離，個(gè)體化非自適應(yīng)放療中CTV-PTV靶區(qū)體積減小48%±6%，包含在其中的膀胱和直腸照射體積分別減小5%～45%和26%～74%。

2 近距離照射

近距離治療是宮頸癌放射治療的重要組成部分，主要包括腔內(nèi)照射和組織間照射，前者是將密封的放射源直接放入人體的天然官腔內(nèi)，如子宮腔、陰道等。后者則是將放射源直接插植腫瘤組織間進(jìn)行照射。腔內(nèi)照射為宮頸癌近距離治療的方式，主要用于宮頸、陰道、宮體及宮旁三角等宮頸癌原發(fā)區(qū)的治療。宮頸癌的近距離治療有其獨(dú)特的優(yōu)勢：(1)可將放射源置入陰道和子宮，直接針對腫瘤原發(fā)灶照射；(2)放射源距腫瘤近，較小的放射體積量即可取得較好的放療效果；(3)宮頸、宮體及陰道的耐受量高。近年來，由于新放射源锎(252Cf)及圖像引導(dǎo)的近距離放射治療(image-guidedadaptivebrachytherapy，IGABT)系統(tǒng)的應(yīng)用，宮頸癌的近距離治療取得了較大進(jìn)展。

2.1 近距離治療的放射源 宮頸癌的腔內(nèi)治療常規(guī)采用γ 射線放射性核素60鈷(60Co)，137銫(137Cs)，192銥(192Ir)等作為放射源，近年來252Cf作為腔內(nèi)放療的放射源用于臨床。252Cf是一種人工放射性同位素，主要發(fā)射中子射線，與常規(guī)γ 射線的生物、物理特性有所不同：(1)快中子射線相對常規(guī)射線生物效應(yīng)高，對細(xì)胞殺傷力大，主要為致死性損傷，難以修復(fù)；(2)氧增比低,乏氧癌細(xì)胞對中子抵抗性小，中子的抑癌能力較強(qiáng)；(3)周期效應(yīng)，細(xì)胞增殖周期各個(gè)時(shí)相的細(xì)胞對快中子的放射敏感性相似,有利于殺傷惡性腫瘤細(xì)胞；(4)在組織中運(yùn)行距離短，集中殺滅腫瘤細(xì)胞，減少對正常組織的影響，減少并發(fā)癥。Mar′Ina等[20]研究比較不同腔內(nèi)放射源治療Ⅰ～Ⅲ期宮頸癌的5年和10年生存率，Ⅲ期宮頸癌患者252Cf中子治療的5年和10年生存率分別為70.9%，64.6%明顯高于60Co(43．6%，42%)和137Cs(57．7%，51.3%)。單錦露等[21]回顧性分析關(guān)于252Cf聯(lián)合外照射治療宮頸癌臨床療效的報(bào)道，證明252Cf治療宮頸癌優(yōu)于192銥。Zhang等[22]研究分析了96例宮頸癌患者應(yīng)用252Cf中子腔內(nèi)治療聯(lián)合體外放療的臨床效果，3年總的生存率和無病復(fù)發(fā)率分別為89.6%和87.8%；治療過程中僅有9例出現(xiàn)輕微放射性直腸炎、4例出現(xiàn)放射性膀胱炎。

2.2 近距離治療計(jì)劃系統(tǒng) 傳統(tǒng)的近距離放療計(jì)劃是根據(jù)二維圖像設(shè)計(jì)，并以ICRU劑量參考點(diǎn)為基礎(chǔ)對二維空間上的劑量評估，無法對宮頸癌患者進(jìn)行個(gè)體化治療。在宮頸癌的后裝治療中，近年來圖像引導(dǎo)的腔內(nèi)后裝治療有了長足發(fā)展，基于CT、MRI、PET的三維后裝越來越多地取代了基于X 射線治療計(jì)劃(二維后裝)。Kang 等[23]應(yīng)用 CT 引導(dǎo)下的三維腔內(nèi)后裝放療，其3年局部控制率達(dá)到98%，較傳統(tǒng)腔內(nèi)后裝放療的81%高;并發(fā)癥中嚴(yán)重的放射性直腸炎在三維腔內(nèi)后裝放療僅為2%，而傳統(tǒng)腔內(nèi)后裝放療高達(dá)13%。Eskander等[24]評估了CT、MRI在宮頸癌近距離治療中對目標(biāo)靶區(qū)和正常組織之間照射劑量的差異。其結(jié)論是由于目標(biāo)靶區(qū)和危及器官的形狀不同，CT足夠評估其劑量差異，但CT對腫瘤的大小、形狀及靶區(qū)的精確勾畫不及MRI。Lin等[25-26]對比了PET-CT三維圖像引導(dǎo)和常規(guī)二維引導(dǎo)下對宮頸癌患者進(jìn)行近距離治療并且比較了僅治療PET所示陽性處的治療計(jì)劃與以A點(diǎn)作為處方劑量點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)治療計(jì)劃，結(jié)果顯示PET能準(zhǔn)確地計(jì)算腫瘤體積，也能估算出正常組織所受劑量，且與CT相比腫瘤受照體積更大、A點(diǎn)劑量更高、膀胱、直腸受量未見明顯提高。Sharma等[27]認(rèn)為組織間插植引導(dǎo)的后裝放療較傳統(tǒng)后裝放療有明顯的劑量學(xué)優(yōu)勢。由于磁共振成像(MRI)對軟組織有極好的分辨力，Karl等[28]提出的基于MRI IGABT能夠提高宮頸癌的治療效果，可減少腫瘤靶區(qū)周圍危及器官的輻射劑量，從而降低宮頸癌放療并發(fā)癥(如放射性直腸炎、放射性膀胱炎等)。

3 展 望

放射治療在宮頸癌的治療中占有重要地位。在一些國家，根治性放療更被認(rèn)為是各期宮頸癌治療的主要方式之一。宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)放療包括盆腔外照射和腔內(nèi)近距離治療。隨著計(jì)算機(jī)、影像學(xué)和放射物理學(xué)的發(fā)展和臨床研究的深入，3DCRT、IMRT、IMAT和IGRT等逐漸代替了傳統(tǒng)的全盆腔照射治療，使體外放射治療對靶區(qū)位置的限定更加精確，且能顯著減少小腸、直腸、膀胱受照量,從而在提高靶區(qū)劑量、減少正常組織受量及降低放療并發(fā)癥等方面逐漸得到優(yōu)化。尤其是IGART的應(yīng)用，可以減少宮頸癌患者的擺位誤差和放療分次靶區(qū)位移誤差，并實(shí)時(shí)監(jiān)測腫瘤和(或)其標(biāo)記物，盡可能減少CTV-PTV的外擴(kuò)范圍，能夠更好地提高照射劑量及減少放療不良反應(yīng)。20世紀(jì)末以來，以發(fā)射快中子射線的252Cf作為近距離放射源及以影像為基礎(chǔ)的圖像引導(dǎo)的近距離放射治療技術(shù)逐步應(yīng)用于宮頸癌的近距離放療中。252Cf在近距離治療中比γ 射線放射性核素療效高，可以集中殺滅腫瘤細(xì)胞，減少中子對正常組織的影響，進(jìn)而減少并發(fā)癥。圖像引導(dǎo)的近距離治療技術(shù)實(shí)現(xiàn)了腫瘤受照體積的精確，能更好地評估靶區(qū)器官和危及器官劑量，顯著減少對危及器官的影響。Mazeron等[29]報(bào)道了宮頸癌IGABT治療中2～4級膀胱和直腸的3年累積發(fā)生率分別為24.3%和9.6%；觀察到劑量-體積(dose-volume,D)0.1 cm3和D 2.0 cm3對膀胱及泌尿系2～4級反應(yīng)的發(fā)生有顯著關(guān)系。與患者治療時(shí)D 2.0 cm3的水平比較，高D 2.0 cm3的患者可顯著降低1～4級泌尿系反應(yīng)和2～4級直腸反應(yīng)的發(fā)病率。目前，IGART在宮頸癌的治療中可較好的彌補(bǔ)傳統(tǒng)放療的局限性，給予腫瘤組織更高的劑量，進(jìn)而明顯提高靶區(qū)生物等效劑量。然而，IGABT作為一種臨床新技術(shù)，在放射治療計(jì)劃設(shè)計(jì)、實(shí)施過程及對周圍組織的影響等方面仍有較多問題有待于進(jìn)一步解決。

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張冬娟(1992-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事腫瘤的綜合治療?！?/p>

，E-mail:yanglin_ah@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.22.042

R737.33

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1671-8348(2017)22-3147-04

2017-02-20

2017-04-08)