阿片類藥物用于小兒術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛的研究進(jìn)展

金 平 綜述,陸鳳嬌,石翊颯 審校

(1.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 730000；2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院麻醉醫(yī)學(xué)中心 730030)

·綜 述

阿片類藥物用于小兒術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛的研究進(jìn)展

金 平1綜述,陸鳳嬌1,石翊颯2△審校

(1.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 730000；2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院麻醉醫(yī)學(xué)中心 730030)

阿片類藥物；小兒；術(shù)后鎮(zhèn)痛

多模式鎮(zhèn)痛是小兒術(shù)后鎮(zhèn)痛的主要趨勢(shì)，能夠保證鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)降低不良反應(yīng)[1]。阿片類藥物是多模式鎮(zhèn)痛中重要組成部分，小兒術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛藥物包括嗎啡、氫嗎啡酮、芬太尼家族、美沙酮等強(qiáng)效阿片類鎮(zhèn)痛藥物，安全性更高的激動(dòng)-拮抗藥物如納布啡和混合機(jī)制鎮(zhèn)痛藥物曲馬多等。靜脈給藥方式包括單次靜脈注射、靜脈滴注、靜脈患者自控鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)以及靶控輸注(target controlled infusion,TCI)。實(shí)施阿片類藥物靜脈鎮(zhèn)疼治療的場(chǎng)所包括手術(shù)室內(nèi)、麻醉恢復(fù)室、病房、日間手術(shù)后及基于遠(yuǎn)程無線鎮(zhèn)痛模式的家庭治療等。小兒術(shù)后靜脈疼痛治療需要醫(yī)生、護(hù)士和小兒家庭成員及社會(huì)多方面參與，更多的了解阿片類藥物在不同年齡段、不同性別和種族之間的個(gè)體化差異、控制臨床實(shí)際條件以確保其安全性和有效性。

1 鎮(zhèn)痛藥物的進(jìn)展

1.1 嗎啡 嗎啡作為鎮(zhèn)痛藥物“金標(biāo)準(zhǔn)”長時(shí)間廣泛應(yīng)用于小兒術(shù)后急慢性疼痛治療，可用于所有年齡段的小兒，藥代動(dòng)力學(xué)在小兒包括足月嬰幼兒群體研究較明晰，其半衰期和清除率在不同年齡段有所不同。鑒于其鎮(zhèn)痛效價(jià)較低和不良反應(yīng)較多，國內(nèi)逐漸被鎮(zhèn)痛效價(jià)更強(qiáng)、安全性更高的人工合成芬太尼家族及半合成阿片類鎮(zhèn)痛藥物取代。

1.2 芬太尼家族 芬太尼家族鎮(zhèn)痛藥物與嗎啡相比，脂溶性更強(qiáng)，μ1受體選擇性高，具有起效時(shí)間快、鎮(zhèn)痛效價(jià)高、不良反應(yīng)較少的優(yōu)點(diǎn)。芬太尼起效時(shí)間2～3 min，作用時(shí)間30～60 min，鎮(zhèn)痛效價(jià)約為嗎啡的80～100倍，靜脈使用劑量如下:新生兒或嬰兒，單次靜脈注射1～2 μg/kg每次，3～5 min緩慢推注，間隔2～4 h可重復(fù)給藥;1～12歲的小兒1～2 μg/kg每次，間隔30～60 min可重復(fù)給藥；在單次靜脈注射基礎(chǔ)之上可連續(xù)輸注，新生兒0.5～1.0 μg·kg-1·h-1，1～12歲小兒1.0 μg·kg-1·h-1，按照實(shí)際臨床環(huán)境酌情增減使用[2]。更強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥物舒芬太尼在國內(nèi)廣泛應(yīng)用，2～8歲小兒群體清除率是成年人的兩倍，較芬太尼脂溶性更強(qiáng)，鎮(zhèn)痛維持時(shí)間更長，鎮(zhèn)痛效價(jià)約為嗎啡的800～1 000倍，μ1受體的高選擇性使其不良反應(yīng)更小，舒芬太尼在臨床小兒術(shù)后鎮(zhèn)痛治療中逐漸得到認(rèn)可和推廣，可單次靜脈注射或使用PCIA提供疼痛治療服務(wù)。瑞芬太尼快速起效，1 min可達(dá)有效濃度,作時(shí)間僅5～10 min，鎮(zhèn)痛效價(jià)約等于芬太尼，相比芬太尼未見其他優(yōu)點(diǎn)，也未見其他不良反應(yīng)。瑞芬太尼通過血漿和組織中非特異性酯酶水解代謝，半衰期在2～18歲的年齡段患者無差異，不同年齡段藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，間斷推注不適用于小兒術(shù)后鎮(zhèn)痛，用靶控患者自控鎮(zhèn)痛(patient controlled analgesia，PCA)的方式能使患者體內(nèi)鎮(zhèn)痛藥物迅速達(dá)到設(shè)定的血藥濃度,可對(duì)血藥濃度進(jìn)行調(diào)控,滿足了不同患者不同時(shí)間點(diǎn)的鎮(zhèn)痛需求,最大限度地符合按需法則和給藥個(gè)體化的規(guī)律。靶控輸注用于術(shù)后鎮(zhèn)痛需注意其快速起效引起的呼吸抑制，在小兒術(shù)后鎮(zhèn)痛使用時(shí)即使低劑量也可引起呼吸抑制，而且易產(chǎn)生阿片類藥物誘導(dǎo)的痛覺過敏(opioid-induced hyperalgesia，OIH) ，小兒術(shù)后痛覺過敏多與大劑量輸注瑞芬太尼和突然停止輸注鎮(zhèn)痛藥物相關(guān)。

1.3 氫嗎啡酮 半合成鎮(zhèn)痛藥物氫嗎啡酮在國外廣泛應(yīng)用于小兒急慢性疼痛治療，鎮(zhèn)痛效價(jià)約為嗎啡5～10倍，與嗎啡相比起效時(shí)間快，15～20 min達(dá)到峰濃度，作用時(shí)間較長。小兒術(shù)后靜脈單次注射，1～12歲小兒每次15 μg/kg，2～3 min緩慢注射，3～6 h后可重復(fù)給藥。研究顯示其不良反應(yīng)和嗎啡未見差異，但可作為嗎啡替代藥物，適用于小兒PCIA。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，在需要阿片類藥物輪替的試驗(yàn)對(duì)象中，88.5%不能耐受不良反應(yīng)需替換藥物的患者為氫嗎啡酮代替嗎啡，最常見的原因即嗎啡鎮(zhèn)痛不足和不良反應(yīng)皮膚瘙癢，進(jìn)一步的臨床研究需觀測(cè)二者在小兒PCIA中的不良反應(yīng)[3]。氫嗎啡酮費(fèi)用較為昂貴，小兒PCIA配方未見統(tǒng)一有效的證據(jù)，需臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探討。

1.4 其他 激動(dòng)-拮抗藥物如納布啡屬于κ受體的激動(dòng)和μ受體拮抗藥物，鎮(zhèn)痛效果類似于嗎啡，2～3 min起效，持續(xù)作用3～6 h，不良反應(yīng)較少，很少引起呼吸抑制，安全性高。Schnabel等[4]通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，納布啡治療小兒術(shù)后疼痛研究的納入文獻(xiàn)質(zhì)量低，與安慰劑空白對(duì)照比較，納布啡并未顯示出明顯的鎮(zhèn)痛效果，而且缺少和其他常用阿片類藥物的比較研究。部分阿片受體激動(dòng)藥物曲馬多也被用于小兒術(shù)后鎮(zhèn)痛，一項(xiàng)關(guān)于曲馬多用于小兒術(shù)后疼痛治療的系統(tǒng)評(píng)價(jià)證據(jù)顯示，曲馬多使用率低，鎮(zhèn)痛效價(jià)與強(qiáng)效阿片類藥物比較研究少，不良反應(yīng)很少被報(bào)道[5]。由于此類藥物非μ受體激動(dòng)，鎮(zhèn)痛效價(jià)較低，在臨床使用中常與其他鎮(zhèn)痛藥物配伍使用。對(duì)于同為μ受體激動(dòng)的強(qiáng)效阿片類藥物疊加使用不會(huì)增加鎮(zhèn)痛效果，相反會(huì)增加不良反應(yīng)，但是作用于不同受體或鎮(zhèn)痛機(jī)制不同的阿片類藥物配伍用于小兒術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛能否增加鎮(zhèn)痛效果和降低不良反應(yīng)需更多前瞻性研究。

2 阿片類靜脈鎮(zhèn)痛方式和實(shí)施治療場(chǎng)所進(jìn)展

小兒術(shù)后靜脈給藥包括單次靜脈注射、靜脈滴注、靜脈自控鎮(zhèn)痛及靶控輸注，其中PCIA應(yīng)用最為廣泛，體現(xiàn)個(gè)體化用藥。舒芬太尼和瑞芬太尼鑒于藥理特性可用于術(shù)后靶控輸注鎮(zhèn)痛，由于瑞芬太尼輸注可能引起痛覺過敏、呼吸抑制等不良反應(yīng)，小兒術(shù)后靶控輸注阿片類藥物控制疼痛較少使用。小兒術(shù)后靜脈阿片類藥物鎮(zhèn)痛實(shí)施治療從手術(shù)結(jié)束停止術(shù)中維持鎮(zhèn)痛藥物到術(shù)后多日不等，需關(guān)注麻醉復(fù)蘇階段的鎮(zhèn)痛空白期出現(xiàn)的嗆咳反應(yīng)、血流動(dòng)力學(xué)改變、術(shù)后躁動(dòng)等不良事件。Tan等[6]一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，手術(shù)結(jié)束前低劑量阿片類藥物注射可以預(yù)防小兒蘇醒期躁動(dòng)的發(fā)生，如芬太尼1 μg/kg、舒芬太尼0.1 μg/kg。Park等[7]通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，麻醉復(fù)蘇階段靶控輸注瑞芬太尼2 ng/mL至氣管拔管可有效抑制小兒蘇醒期嗆咳反應(yīng)，有利于患兒平穩(wěn)復(fù)蘇。麻醉恢復(fù)室和病房使用靜脈阿片類藥物鎮(zhèn)痛主要以麻醉醫(yī)生配置PCIA為主，或外科醫(yī)生靜脈注射安全性較高的非阿片類或弱阿片類鎮(zhèn)痛藥物，但是過分擔(dān)憂阿片類藥物不良反應(yīng)使病房患兒術(shù)后疼痛控制并不完善。隨著日間手術(shù)的快速發(fā)展，越來越多的手術(shù)患兒將不需要住院治療，安全有效的門診手術(shù)后鎮(zhèn)痛措施愈發(fā)重要?；跓o線遠(yuǎn)程控制系統(tǒng)，在家庭使用PCIA也在實(shí)踐中得以開展，Mherekumombe等[8]借助計(jì)算機(jī)動(dòng)態(tài)藥物輸送設(shè)備(computerized ambulatory drug delivery device,CADD)將PCA應(yīng)用于家庭，發(fā)現(xiàn)在劑量調(diào)節(jié)和藥物使用未見不良事件。但是遙測(cè)患者監(jiān)控系統(tǒng)監(jiān)視不足或增加其風(fēng)險(xiǎn)，隨著無線網(wǎng)絡(luò)的覆蓋，無線鎮(zhèn)痛模式也是未來發(fā)展趨勢(shì)之一。低齡患兒可在父母或護(hù)士控制下使用鎮(zhèn)痛泵治療，這種鎮(zhèn)痛模式安全性亦受到考驗(yàn)，多項(xiàng)研究顯示出父母和護(hù)士在控制患兒疼痛中的重要性和安全性[9]，但是父母對(duì)阿片類藥物及疼痛評(píng)估等方面認(rèn)識(shí)不足，規(guī)范宣教和培訓(xùn)及父母本身認(rèn)知和學(xué)歷水平都可能影響安全性[10]。

3 阿片類藥物在小兒群體的個(gè)體差異

阿片類藥物在小兒群體個(gè)體差異巨大，也正是個(gè)體差異導(dǎo)致不同個(gè)體對(duì)鎮(zhèn)痛藥物的敏感性和不良反應(yīng)有所不同，個(gè)體化使用阿片類藥物治療尤為重要。

3.1 人口學(xué)差異 不同年齡段小兒群體的藥效動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)具有差異，新生兒和嬰幼兒群體而言，μ1和μ2受體分布相對(duì)不平衡、對(duì)肺換氣不足敏感、肝腎功能不全及血腦屏障發(fā)育不全都會(huì)影響阿片類藥物在小兒體內(nèi)的分布和不良反應(yīng)發(fā)生率，所以新生兒和嬰幼兒可能更易發(fā)生呼吸抑制，而且無論哪種阿片類藥物均有導(dǎo)致呼吸抑制的可能。McPherson等[11]研究顯示早產(chǎn)兒使用高劑量的芬太尼會(huì)導(dǎo)致小腦損傷以及小腦發(fā)育不良，但需要更多前瞻性研究來支持。阿片類藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)影響研究側(cè)重于年齡小且長期使用阿片類鎮(zhèn)痛藥物的患兒而言，目前國內(nèi)外就阿片類鎮(zhèn)痛藥的神經(jīng)毒性還存在爭議。種族和性別對(duì)阿片類鎮(zhèn)痛藥物效果和不良反應(yīng)也體現(xiàn)出一定的差異。Sadhasivam 等[12]通過臨床前瞻性觀察研究顯示，種族是影響小兒圍術(shù)期疼痛和阿片類藥物不良反應(yīng)的一個(gè)因素，相對(duì)而言，非裔美國小兒圍術(shù)期遭受更劇烈的疼痛和更多的不良反應(yīng)。Jimenez等[13]通過前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，3～17歲小兒使用嗎啡出現(xiàn)的不良反應(yīng)在拉丁美洲人種和非拉丁美洲人種之間有顯著的差異。Sadhasivam等[14]通過對(duì)219例白種人小兒實(shí)施相同標(biāo)準(zhǔn)嗎啡靜脈注射鎮(zhèn)痛，發(fā)現(xiàn)性別會(huì)影響嗎啡的鎮(zhèn)痛效果和不良反應(yīng)，女性患兒需要更多的嗎啡類藥物。通常認(rèn)為雌激素與成年男性和女性疼痛敏感度及阿片類藥物不良反應(yīng)發(fā)生率相關(guān)，小兒疼痛敏感性相關(guān)因素需更多研究探討。一項(xiàng)關(guān)于小兒性別和疼痛敏感度、痛閾、疼痛耐受相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)并未發(fā)現(xiàn)不同性別小兒與疼痛敏感性方面有顯著差異，Meta分析顯示女性小兒對(duì)冷壓痛更加敏感，但是納入研究的小兒平均年齡均大于12歲，性別與疼痛的關(guān)系和發(fā)育階段相關(guān),需更多不同年齡段相關(guān)研究來驗(yàn)證[15]。

3.2 基因水平 第十屆醫(yī)學(xué)創(chuàng)新峰會(huì)公布的2016年十大醫(yī)療創(chuàng)新榜單中，“基于基因組學(xué)的臨床試驗(yàn)”排名第二，而且正在向加快新的靶向治療轉(zhuǎn)變。Mamie等[16]首次發(fā)現(xiàn)小兒疼痛敏感相關(guān)基因型，其中ABCB1 和OPRM基因型在小兒疼痛敏感性差異方面具有臨床意義，NTRK1 和 COMT 具有亞臨床意義。在一項(xiàng)納入114對(duì)雙胞胎為試驗(yàn)對(duì)象，針對(duì)基因與阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果和不良反應(yīng)的雙生子研究顯示，基因在阿片類藥物的敏感性和不良反應(yīng)差異性相關(guān)因素中的比重達(dá)到30%[17]。個(gè)體對(duì)阿片類藥物的反應(yīng)是由多基因遺傳所決定的，任何單一基因起的作用都是有限的，通過基因和遺傳水平研究個(gè)體化差異能更好地指導(dǎo)小兒術(shù)后靜脈阿片類藥物臨床應(yīng)用。

4 安全性的研究進(jìn)展

4.1 常見不良反應(yīng) 阿片類藥物不良反應(yīng)制約著小兒術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛臨床應(yīng)用，常見的不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、皮膚瘙癢、鎮(zhèn)靜過度、呼吸抑制等。判斷患兒易發(fā)生惡心嘔吐的高危因素，手術(shù)結(jié)束前聯(lián)合不同機(jī)制的止吐藥物預(yù)防小兒術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛阿片類藥物引起的惡心嘔吐效果較好。Park等[18]對(duì)218例2～15歲使用芬太尼術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛患兒對(duì)比研究顯示，手術(shù)結(jié)束時(shí)給予0.6 μg/kg雷莫司瓊預(yù)防術(shù)后24 h內(nèi)惡心嘔吐效果顯著優(yōu)于100 μg/kg昂丹司瓊。術(shù)中提前預(yù)測(cè)和預(yù)防性治療不良反應(yīng)，使用阿片類藥物鎮(zhèn)痛時(shí)出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)時(shí)，須積極補(bǔ)救治療，同時(shí)因根據(jù)具體臨床實(shí)際環(huán)境酌情減量或停止使用。

4.2 呼吸抑制 阿片類藥物介導(dǎo)的小兒呼吸抑制發(fā)生率低，一旦發(fā)生卻易造成嚴(yán)重?fù)p傷。Niesters等[19]通過檢索阿片類介導(dǎo)呼吸抑制(opioid-induced respiratory depression,OIRD)病例報(bào)道回顧分析顯示，嗎啡用于腎功能損傷患兒，可待因用于CYP2D6介導(dǎo)超高速代謝型患兒、阿片類藥物用于扁桃體切除術(shù)和伴有阻塞性睡眠呼吸暫?；純菏切喊l(fā)生呼吸抑制的3個(gè)特異性危險(xiǎn)因素。美國急救醫(yī)療研究所(emergency care research institute,ECRI)發(fā)布的《2016 年十大醫(yī)療技術(shù)危害名單》中“未能有效監(jiān)控阿片類藥物誘發(fā)的呼吸抑制可致術(shù)后患者腦損傷或死亡”位列第三。對(duì)小兒術(shù)后靜脈阿片類藥物鎮(zhèn)痛時(shí)呼吸抑制監(jiān)測(cè)和預(yù)防尤為重要，通過使用多模式鎮(zhèn)痛減少阿片類藥物用量，同時(shí)使用先進(jìn)的方法和儀器監(jiān)測(cè)以降低呼吸抑制發(fā)生。Chung等[20]通過制作阿片類呼吸抑制相關(guān)因素為代碼，進(jìn)行運(yùn)算預(yù)測(cè)和判斷小兒呼吸抑制發(fā)生率；van Loon等[21]通過使用無線連續(xù)調(diào)頻雷達(dá)持續(xù)無創(chuàng)監(jiān)測(cè)患者呼吸頻率以監(jiān)測(cè)和預(yù)防呼吸抑制;Miller等[22]認(rèn)為開發(fā)患兒能夠耐受的連續(xù)無創(chuàng)監(jiān)測(cè)呼吸末二氧化碳裝置能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)術(shù)后患兒呼吸異常。呼吸指標(biāo)監(jiān)測(cè)是預(yù)防和發(fā)現(xiàn)阿片類呼吸抑制的重要部分。

5 展 望

阿片類鎮(zhèn)痛藥物是小兒術(shù)后中重度疼痛和爆發(fā)性疼痛治療有效的藥物，PCIA模式多用于小兒術(shù)后急性疼痛治療。未來多模式鎮(zhèn)痛是小兒術(shù)后鎮(zhèn)痛的“金標(biāo)準(zhǔn)”，聯(lián)合不同給藥方式、非阿片類藥物以及局部神經(jīng)阻滯使患兒達(dá)到完善的術(shù)后鎮(zhèn)痛。同時(shí)，提高阿片類藥物個(gè)體差異性認(rèn)識(shí)、關(guān)注和預(yù)測(cè)不良反應(yīng)高發(fā)因素及相互聯(lián)系，加強(qiáng)監(jiān)護(hù)措施，提高安全性。借助先進(jìn)的機(jī)械和電信設(shè)備拓寬臨床治療場(chǎng)所，通過轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)開發(fā)更加安全有效的鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)用于小兒術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛，提高阿片類藥物在小兒術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛的有效性。

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金平(1989-)，碩士，主要從事小兒麻醉與術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究?！?/p>

，E-mail:shiys@lzu.edu.cn。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.10.042

R452

A

1671-8348(2017)10-1419-03

2016-12-29

2017-02-23)