亞臨床庫欣綜合征的診治進展*

何 琴 綜述,吳 婧,鄧華聰 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內分泌科 400016)

·綜 述

亞臨床庫欣綜合征的診治進展*

何 琴 綜述,吳 婧,鄧華聰△審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內分泌科 400016)

亞臨床庫欣綜合征；診斷；治療

隨著影像技術的發(fā)展，腎上腺意外瘤(adrenal incidentaloma,AI)的發(fā)現率越來越高。1973年Beierwaltes等[1]首次提出了亞臨床庫欣綜合征(subclinical cushing′s syndrome,SCS)的概念，指出它是一種存在長期輕度內源性皮質醇分泌增多，而無典型的庫欣綜合征(Cushing syndrome，CS)臨床表現的綜合征。多項研究表明，與AI相關的最常見的內分泌綜合征即SCS[2]，但目前該綜合征尚缺乏統(tǒng)一的診斷標準及明確的治療方案。本文主要就SCS的診斷及其與糖脂代謝、心血管事件的發(fā)生及骨質疏松的相互關系和治療進行綜述。

1 SCS的診斷

SCS的診斷目前尚無統(tǒng)一標準，主要根據臨床表現、生化改變、影像學及激素水平綜合評估。

1.1 臨床表現及生化改變 經腹部影像學發(fā)現的AI需進行臨床及生化評估，了解有無皮質醇增多癥。SCS無顯著的臨床特點，缺乏臨床診斷“金標準”，因此極易導致漏診及誤診。但研究表明，與無功能腺瘤(non-functioning adenomas，NA)相比，SCS的體質量指數(BMI)、空腹血糖、糖化血紅蛋白及總膽固醇均顯著增高，且其罹患2型糖尿病及高血壓的概率也明顯增高[2]，通過詳細的問診和仔細的體檢可以發(fā)現皮質醇增多癥的有關證據,如近年體質量增加、肥胖、臉部不斷增大、多飲、多食、多尿、高血壓等。

1.2 影像學評估 AI多是在患者因非腎上腺疾病行腹部彩超、電子計算機斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)等影像學檢查時發(fā)現的，而上述影像學檢查無法明確AI功能特征和性質。腎上腺皮質顯像是一項無創(chuàng)的、可有效判斷AI功能特征和性質的方法，是CT、MRI等影像學檢查的一種有效的補充。6-131碘甲膽固醇(NP-59)作為甾類激素的前體，供合成皮質激素用，其可與低密度脂蛋白特異性結合后作用于相應受體，從而儲存于腎上腺皮質細胞的脂滴中，臨床上可用作腎上腺皮質顯影劑。注射顯影劑3、5、7 d后進行γ照相，高分泌性腫瘤和非高分泌性腫瘤可攝取放射性膽固醇，呈“熱”結節(jié)或“溫”結節(jié)；而原發(fā)性及繼發(fā)性腎上腺惡性腫瘤則呈“冷”結節(jié)[3]。

1.3 激素評估 由于SCS無典型的CS臨床表現，所以其診斷除影像學檢查外，主要依賴于激素評估。

1.3.1 1 mg地塞米松抑制試驗(DST) 根據Shen等[4]報道，到目前為止已有多項臨床指南提出可使用1 mg DST后血漿皮質醇的濃度篩查皮質醇增多癥，然而，如何界定一個確切濃度切點，以診斷SCS仍存在爭議。有的研究者建議使用0.5 μg/L(138 nmol/L)作為切點，敏感性低(44%～58%)、特異性高(83%～100%)；有的研究者則建議使用0.18 μg/L(50 nmol/L)，敏感性高(75%～100%)、特異性低(67%～72%)[5]。就CS而言，可以結合臨床表現診斷，所以大大減少試驗結果假陽性導致誤診的可能；相反的，SCS患者臨床癥狀輕微，診斷假陽性率相對較高，故需要切點的特異性較高。此外，也有研究者建議使用0.3 μg/L(83 nmol/L)作為切點，這樣既保證了較低的假陽性結果又維持了較高的敏感性，且已初步應用于臨床[4,6-7]。同時，1 mg DST還需除外其他導致假陽性結果的因素，如地塞米松吸收降低、藥物導致的肝臟代謝地塞米松增強(巴比妥類、苯妥因、卡馬西平、利福平及抗驚厥藥物)、類固醇結合球蛋白濃度增加(妊娠)或是抑郁及酗酒所致假性皮質醇增多[8]。故有學者提出，診斷SCS需結合其他下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能試驗，主要有：皮質醇晝夜節(jié)律、24 h尿游離皮質醇(UFC)水平、硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)水平及促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)興奮試驗后促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)水平。

1.3.2 皮質醇晝夜節(jié)律紊亂 目前常見的用以反映皮質醇晝夜節(jié)律紊亂的指標主要有午夜血漿皮質醇(MSeC)及午夜唾液皮質醇(MSaC)。(1)MSeC：MSeC是發(fā)現皮質醇節(jié)律異常的可靠方法，后者是皮質醇自主分泌增多的最早標志[9]。雖午夜測定在游走性睡眠或夜間輪班工作者中并不可靠，但并不會因肥胖或抑郁癥而存在誤差[10]。研究顯示SCS患者的MSeC是升高的[4,11]。(2)MSaC：血漿中約90%的皮質醇與蛋白結合，唾液皮質醇可以準確地反映血漿游離皮質醇水平，故MSaC更加可行，但存在爭議。部分學者發(fā)現其鑒別SCS的敏感性低[7，9]，且將SCS患者的MSaC與非皮質醇增多癥患者的進行比較，兩組結果一致[7]。但有其他研究表明，此參數持續(xù)較高或是多次測定均升高的患者極有可能是SCS[12]。事實上，不同試驗中SCS診斷標準、樣本采集方法、測定方法及分析方法均不同，故無可比性。與UFC相似，升高的MSaC有助于SCS的診斷，但是正常的MSaC水平也并不能排除此疾病。

1.3.3 24 h UFC 與唾液皮質醇一樣，尿皮質醇也可以反映血漿UFC的水平。UFC可為皮質醇分泌狀況提供直接可靠的依據?？墒顷P于UFC診斷SCS的研究不多，且患者的飲入量、高血壓等并存疾病及肥胖、抑郁等因素對結果均存在影響[13]。有研究表明AI患者中UFC的增高存在廣泛差異，從低于5%至大于20%不等[4-5]，同時其敏感性較低[12-13]，故24 h UFC僅適用于SCS的篩查。

1.3.4 DHEA-S 大多數SCS中的DHEA-S水平均降低[14]。ACTH可促進DHEA-S向類固醇激素的轉化，研究表明，SCS患者DHEA-S水平的降低可能與輕度皮質醇增多抑制ACTH分泌有關[15]。可隨著年齡的增長，DHEA-S的水平也會有所減少，故血漿中低水平的DHEA-S并不是診斷SCS的主要依據[16]。

1.3.5 CRH興奮試驗 本試驗主要用于鑒別垂體性CS與異位ACTH綜合征。非ACTH依賴皮質醇增多癥患者中的ACTH通常較低，也可能正常，所以在疑似皮質醇分泌增多的AI患者中，即使考慮為亞臨床型，若基礎ACTH水平未被抑制，則需除外垂體或異位ACTH分泌增多癥?；AACTH水平大于20 pg/mL(4.4 pmol/L)或小于10 pg/mL(2.2 pmol/L)分別提示ACTH依賴與非ACTH依賴的SCS[9]。CRH興奮試驗用于基礎ACTH水平介于10～20 pg/mL(2.2～4.4 pmol/L)患者的協(xié)助診斷，若CRH興奮試驗后ACTH的峰值小于30 pg/mL(6.6 pmol/L)可除外ACTH依賴的SCS[17]。

2 SCS的鑒別診斷

SCS為與AI相關的最常見的內分泌綜合征，需與另外兩種較為少見的具有內分泌功能的AI疾病相鑒別；同時SCS缺乏典型的臨床表現，但因已出現血漿皮質醇升高，易與輕度CS相混淆。

2.1 嗜鉻細胞瘤(PHEO) 與兒茶酚胺不同，PHEO可持續(xù)產生及釋放甲氧基腎上腺素(MN)，故建議使用血漿MN水平作為診斷PHEO的首選生化試驗，同時結合血漿甲氧基去甲腎上腺素(NMN)水平篩查PHEO。NMN<112 pg/mL且MN<61 pg/mL可除外PHEO；NMN>400 pg/mL或MN>236 pg/mL時，需行進一步試驗以明確診斷。如尿中去甲腎上腺素大于170 μg/d、腎上腺素大于35 μg/d及香草基扁桃酸小于11 mg/24 h，診斷PHEO的可能性極高[18]。此外還需根據患者一般情況，行藥物激發(fā)試驗或抑制試驗，或利用放射性碘標記的胍乙腚類似物可被交感髓質系統(tǒng)特異性攝取濃集的特性,行髓質核素顯像協(xié)助鑒別診斷[3]。

2.2 醛固酮瘤(PA) 對于PA的篩查試驗，目前較公認的生化指標是晨起立位醛固酮(ALD)與血管腎素活性(PRA)的比值。若此比值大于或等于30，需行進一步試驗明確診斷。同時需注意測定上述比值前需停用β受體阻滯劑及二氫吡啶類鈣離子通道拮抗劑2周，螺內酯、依普利酮及利尿劑6周，以免影響測定結果的可靠性。目前有3項試驗可明確診斷PA：(1)高鈉試驗：高鈉飲食3 d(食鹽量約12.8 g/d)，測量第3天24 h尿中的ALD、鈉及肌酐水平，在尿鈉大于200 mmol/d的前提下，尿ALD>33 nmol/d 可明確診斷；(2)鹽水負荷試驗：4 h內靜滴生理鹽水2 L后測定血漿ALD>277 pmol/L可明確診斷；(3)氟氫可的松抑制試驗：連續(xù)4 d服用氟氫可的松，劑量為0.1 mg/6 h，同時服用食鹽2 g/8 h，若第4天晨起10：00在低PRA的前提下，血漿ALD>166 pmol/L，則可明確診斷[19]。

2.3 輕度CS SCS與之鑒別診斷如下所述：(1)CSC好發(fā)于50歲以上，多見于男性；輕度CS好發(fā)于50歲以下，多見于女性；(2)CSC無典型的CS癥狀，為經影像學檢查意外發(fā)現AI，進一步行激素評估后明確診斷；而輕度CS是基于輕度的CS癥狀，先行激素評估明確診斷，進一步行影響學檢查定位，以垂體腺瘤多見；(3)CSC很少進展CS，術后有出現腎上腺皮質功能減退的風險，但概率相對較低；輕度CS多進展至CS，術后出現腎上腺皮質功減退的概率較高[20]。

3 SCS的并發(fā)癥

SCS存在許多并發(fā)癥，目前最常見的并發(fā)癥為：糖脂代謝異常、骨質疏松及心血管疾病。

3.1 糖脂代謝異常 SCS中普遍存在糖代謝受損。與NA相比，SCS具有更高罹患2型糖尿病的概率[1]。糖皮質激素影響糖代謝的可能機制包括：糖皮質激素的糖異生作用、對組織糖代謝及胰島素敏感性的影響、對胰島β細胞分泌活性的影響[21]。同時有研究發(fā)現，SCS可通過影響脂代謝導致早期胰島素分泌缺陷、增加胰島素抵抗，從而影響糖代謝。Debono等[22]對125名AI行CT掃描顯示，與NA比較，SCS患者具有明顯的內臟脂肪堆積現象。事實上，SCS患者中普遍存在非酒精性脂肪肝病及脂代謝異常[23]。腎上腺切除術后糖脂代謝紊亂的改善可以間接證明，SCS可以促進糖脂代謝異常的進展[21]。

3.2 骨質疏松 Chiodini等[5]進行了一項AI患者中SCS(SH+)及非SCS(SH-)骨礦物質密度(BMD)、椎骨骨折及骨質情況的多中心回顧性研究。287名AI患者中有85名SH+，202名SH-，與194名非AI患者進行年齡、BMI及性別的匹配。研究結果表明，與SH-及非AI對照組相比，SH+腰椎及股骨頸的BMD更低、脊柱畸形評分(spinal deformity index,SDI)更高。校正年齡、BMD、絕經狀態(tài)及性別后，SH+患者發(fā)生椎骨骨折的概率為7.27(P=0.000 1；95%CI為3.94～13.41)[8]。隨后在2011年，Morelli等[11]進行了一項多中心前瞻性研究，評估SH+和SH-患者在其患病最初、12個月后及24個月后的SDI與椎骨骨折情況。結果表明，在校正年齡、BMD、絕經狀態(tài)、性別及BMI后，SH+組SDI及椎骨骨折率隨時間增高。已有基礎研究發(fā)現，CS的骨再吸收率增加、成骨細胞活性降低，同時成熟成骨細胞復制、分化及成熟均受到抑制，且凋亡增加。CCAAT增強子結合蛋白β可影響間質祖細胞向成骨細胞分化，且成骨細胞分泌的骨保護素(OPG)可通過作用于其細胞膜上的NF-κB受體激活劑配體(RANK-L)，抑制NF-κB受體激活劑信號途徑，從而減少破骨，大量皮質醇可促進RANK-L的表達，減弱OPG的作用，同時增加集落刺激因子-1的表達，此因子可刺激上述途徑，誘導骨裂解發(fā)生。此外，研究表明，成骨細胞可表達11β羥類固醇脫氫酶1，此酶可將皮質醇活化，導致皮質醇局部作用增強[24]。最終致使BMD逐漸惡化，推測SCS對骨質疏松的影響亦可能是通過以上機制。

3.3 心血管疾病 Tauchmanova 等[25]對28名SCS進行隨訪發(fā)現，其中21%有心血管癥狀，64%有臨床證據提示的心血管損害(心臟病癥狀、血管閉塞性疾病、頸動脈粥樣硬化斑塊或是心電圖異常提示心臟功能受損)。2012年一項橫斷面研究第一次證明了SCS與心血管病變的相關性[26]。研究者根據1 mg DST的結果將348名AI分為無功能(<50 nmol/L)、中間表型(50～138 nmol/L)及SCS(>138 nmol/L)，3組心肌梗死的發(fā)生率呈遞增性(2.9%、11.9%、26.3%)。2014年一項縱向回顧性研究[27]依據同樣的標準，將198名AI分為上述3組，并進行了平均長達7.5年的隨訪(26個月至15年)，隨訪過程中有23名患者的病情惡化，由無功能型進展至中間表型，或是由中間表型進展至SCS。研究指出，與穩(wěn)定的NA相比，穩(wěn)定的中間表型或SCS的心血管事件發(fā)生率更高(6.7%vs.16.7%，P=0.04)。同時，與NA相比，中間表型或SCS的總體生存率更低(91.2%vs.57.0%，P=0.05)，且伴心血管疾病的生存率也較低(97.5%vs.78.4%，P=0.02)。SCS行腎上腺切除術后，心血管功能方面的改善也間接證明了兩者的關系[28]。皮質醇對心血管系統(tǒng)的直接作用可能是影響血管平滑肌形態(tài)及功能[28]、改變血管內皮細胞及心肌細胞[29]。但以上機制尚需更多的基礎研究證實。此外，皮質醇尚可通過損害糖脂代謝及增加腰圍間接作用于心血管系統(tǒng)。

4 SCS的治療

目前針對SCS的治療有兩種方案：手術治療及藥物治療。

4.1 手術治療 Libe等[30]對12名非手術SCS進行了平均長達25.5個月的隨訪，雖最終無患者進展至CS，但仍有部分生化指標有所惡化。另外一項研究表明，經1年隨訪有12.5%的非手術SCS患者進展至CS[31]。Toniato等[32]通過15年的隨訪研究評估了23名經手術的SCS，其中有67%的患者高血壓得到了改善，63%的患者糖尿病得到了改善，50%的患者肥胖得到了改善及38%的患者血脂異常得到了改善。還有類似的研究表明，患者的糖代謝及體質量均在術后得到了改善[21]，重要的是，現在已經證明腎上腺切除術可以減少SCS患者的心血管風險[28]。大量研究表明，早期腎上腺切除術可以逆轉這些潛在的并發(fā)癥[32]，但有發(fā)生腎上腺皮質功能減退的風險，Di Dalmazi等[33]依據不同的診斷標準將248名SCS分為3組(DEX組：DST未被抑制，DEX+1組：DST未被抑制+HPA軸功能試驗中1項異常，DEX+2組：DST未被抑制+HPA軸功能試驗中2項異常)，并指出診斷標準越多間接反映SCS的HPA軸被抑制程度越嚴重，其皮質醇分泌增多的水平較高、病程較長，而術后發(fā)生腎上腺功能減退的概率越大，其發(fā)生率由DEX組的51.4%增長至DEX+1組的60.6%，最終至DEX+2組的91.3%，與CS組99.7%的發(fā)生率無顯著差異，同時術后腎上腺功能恢復正常的時間長短也有賴于皮質醇分泌增多的水平。對于哪些患者需行手術治療，國內外學者看法大致相同，國內有學者提出[34]，對于確診SCS尤其是血漿ACTH水平較低和UFC水平升高者均應考慮手術治療；對于具有正常血漿ACTH水平，且UFC正常的SCS若符合下列條件之一者也應考慮手術：(1)年齡小于60歲；(2)患有可能與CS有關的代謝疾病(如高血壓、肥胖、糖尿病)；(3)具有骨質疏松的表現。國外研究也建議，年輕的SCS，或存在糖脂代謝紊亂、骨質疏松和/或心血管風險的SCS及近期發(fā)現的、難以控制的或逐漸惡化的SCS行手術治療，并進行更高質量的前瞻性研究，了解手術治療的利弊。

4.2 藥物治療 抑制下丘腦-垂體的ACTH合成和分泌、阻斷腎上腺的受體、抑制腎上腺的糖皮質激素的合成和分泌，以及阻斷外周糖皮質激素的效應等都可作為控制高皮質醇血癥的有效選擇。根據治療靶點不同主要分為3大類：作用于下丘腦-垂體藥物、作用于腎上腺藥物及糖皮質激素受體抑制劑。

4.2.1 作用于下丘腦-垂體藥物 帕瑞肽是一種選擇性生長抑素類似物，與生長抑素受體SSTR2及SSTR5結合并激活，作用于垂體，減少CS患者ACTH分泌[35]。然而，對非ACTH依賴的皮質醇增多癥無效。

4.2.2 作用于腎上腺藥物 美替拉酮及LCI699均是11β羥化酶抑制劑，通過抑制11-脫氧皮質醇向皮質醇的轉化，從而降低血漿皮質醇水平。然而，抑制皮質醇的合成后，將促進此途徑甾體類化合物前體向其他甾體類化合物的合成轉化，繼而導致相關不良反應。比如11-脫氧皮質酮水平將升高，激活鹽皮質激素受體導致血鉀降低，加之LCI699潛在的醛固酮合酶抑制作用，血漿醛固酮水平將顯著降低，從而加重低鉀血癥[36]。

4.2.3 糖皮質激素受體抑制劑 米非司酮作為有效的糖皮質激素受體拮抗劑，可以通過測定皮質醇活性的替代標志物(比如胰島素敏感性)以明確其功效。一項研究表明，SCS經過4周米非司酮治療后，胰島素敏感性(使用HOMA-IR評估)、Matsuda指數和曲線下胰島素面積及空腹胰島素水平均有所改善，空腹血糖水平尚無改善，但也并未在基線上有增加[37]。此藥物不良反應包括惡心、乏力及肌肉疼痛，較為罕見的是因糖皮質激素受體過度拮抗導致的腎上腺功能減退癥。故若皮質醇被抑制到較低水平則必須同時補充一定量糖皮質激素以防皮質功能減退。因此經常性測定血尿皮質醇水平，并據此調節(jié)劑量是必要的。

5 展 望

綜上所述，SCS并不少見。其無典型的CS臨床表現，卻存在輕度內源性皮質醇增多，其診斷主要依靠臨床醫(yī)師詳細的問診和仔細的體檢，并結合影像學及激素水平評估，同時需與AI中其他病理類型及輕度CS相鑒別，但目前診斷標準仍不統(tǒng)一。近年來研究發(fā)現SCS與糖脂代謝異常、骨質疏松癥及心血管疾病的發(fā)生有關。SCS主要治療方法是手術治療及藥物治療，但兩種治療方法的利弊及此疾病的長期預后尚有待進一步深入探討。因其癥狀不典型，臨床上也易忽視，大規(guī)模的臨床及基礎研究的實施迫在眉睫，統(tǒng)一的診斷金標準及個性化治療方案的制定刻不容緩。

[1]Beierwaltes WH,Sturman MF,Ryo U,et al.Imaging functional nodules of the adrenal glands with 131-I-19-iodocholesterol[J].J Nucl Med,1974,15(4):246-251.

[2]Kim BY,Chun AR,Kim KJ,et al.Clinical characteristics and metabolic features of patients with adrenal incidentalomas with or without subclinical cushing′s syndrome[J].Endocrinol Metab(Seoul),2014,29(4):457-463.

[3]王軍，程浩.腎上腺意外瘤的影像學診斷進展[J].國外醫(yī)學(臨床放射學分冊)，2002，25(3)：174-176.

[4]Shen J,Sun M,Zhou B,et al.Nonconformity in the clinical practice guidelines for subclinical Cushing′s syndrome:which guidelines are trustworthy?[J].Eur J Endocrinol,2014,171(4):421-431.

[5]Chiodini I.Clinical review:Diagnosis and treatment of subclinical hypercortisolism[J].J Clin Endocrinol Metab,2011,96(5):1223-1236.

[6]Chiodini I,Morelli V,Masserini B,et al.Bone mineral density,prevalence of vertebral fractures,and bone quality in patients with adrenal incidentalomas with and without subclinical hypercortisolism:an Italian multicenter study[J].J Clin Endocrinol Metab,2009,94(9):3207-3214.

[7]Masserini B,Morelli V,Bergamaschi S,et al.The limited role of midnight salivary cortisol levels in the diagnosis of subclinical hypercortisolism in patients with adrenal incidentaloma[J].Eur J Endocrinol,2009,160(1):87-92.

[8]Newell-Price J,Trainer P,Besser M,et al.The diagnosis and differential diagnosis of Cushing′s syndrome and pseudo-Cushing′s states[J].Endocr Rev,1998,19(5):647-672.

[9]Arnaldi G,Angeli A,Atkinson AB,et al.Diagnosis and complications of Cushing′s syndrome:a consensus statement[J].J Clin Endocrinol Metab,2003,88(12):5593-5602.

[10]Beko G,Varga I,Glaz E,et al.Cutoff values of midnight salivary cortisol for the diagnosis of overt hypercortisolism are highly influenced by methods[J].Clin Chim Acta,2010,411(5/6):364-367.

[11]Morelli V,Eller-Vainicher C,Salcuni AS,et al.Risk of new vertebral fractures in patients with adrenal incidentaloma with and without subclinical hypercortisolism:a multicenter longitudinal study[J].J Bone Miner Res,2011,26(8):1816-1821.

[12]Kidambi S,Raff H,Findling JW.Limitations of nocturnal salivary cortisol and urine free cortisol in the diagnosis of mild Cushing′s syndrome[J].Eur J Endocrinol,2007,157(6):725-731.

[13]Duclos M,Corcuff JB,Etcheverry N,et al.Abdominal obesity increases overnight cortisol excretion[J].J Endocrinol Invest,1999,22(6):465-471.

[14]Yener S,Yilmaz H,Demir T,et al.DHEAS for the prediction of subclinical Cushing′s syndrome:perplexing or advantageous?[J].Endocrine,2015,48(2):669-676.

[15]Fischli S,Jenni S,Allemann S,et al.Dehydroepiandrosterone sulfate in the assessment of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis[J].J Clin Endocrinol Metab,2008,93(2):539-542.

[16]Osella G,Terzolo M,Borretta G,et al.Endocrine evaluation of incidentally discovered adrenal masses (incidentalomas)[J].J Clin Endocrinol Metab,1994,79(6):1532-1539.

[17]Raff H,Findling JW.A physiologic approach to diagnosis of the Cushing syndrome[J].Ann Intern Med,2003,138(12):980-991.

[18]Kasperlik-Zaluska AA,Roslonowska E,Slowinska-Srzednicka J,et al.1 111 patients with adrenal incidentalomas observed at a single endocrinological center:incidence of chromaffin tumors[J].Ann N Y Acad Sci,2006,1073:38-46.

[19]Young WF.Primary aldosteronism:renaissance of a syndrome[J].Clin Endocrinol (Oxf),2007,66(5):607-618.

[20]Terzolo M,Pia A,Reimondo G.Subclinical Cushing′s syndrome:definition and management[J].Clin Endocrinol (Oxf),2012,76(1):12-18.

[21]Giordano R,Guaraldi F,Berardelli R,et al.Glucose metabolism in patients with subclinical Cushing′s syndrome[J].Endocrine,2012,41(3):415-423.

[22]Debono M,Prema A,Hughes TJ,et al.Visceral fat accumulation and postdexamethasone serum cortisol levels in patients with adrenal incidentaloma[J].J Clin Endocrinol Metab,2013,98(6):2383-2391.

[23]Masserini B,Morelli V,Palmieri S,et al.Lipid abnormalities in patients with adrenal incidentalomas:role of subclinical hypercortisolism and impaired glucose metabolism[J].J Endocrinol Invest,2015,38(6):623-628.

[24]Pierotti S,Gandini L,Lenzi A,et al.Pre-receptorial regulation of steroid hormones in bone cells:insights on glucocorticoid-induced osteoporosis[J].J Steroid Biochem Mol Biol,2008,108(3-5):292-299.

[25]Tauchmanova L,Pivonello R,De Martino MC,et al.Effects of sex steroids on bone in women with subclinical or overt endogenous hypercortisolism[J].Eur J Endocrinol,2007,157(3):359-366.

[26]Di Dalmazi G,Vicennati V,Rinaldi E,et al.Progressively increased patterns of subclinical cortisol hypersecretion in adrenal incidentalomas differently predict major metabolic and cardiovascular outcomes:a large cross-sectional study[J].Eur J Endocrinol,2012,166(4):669-677.

[27]Di Dalmazi G,Vicennati V,Garelli S,et al.Cardiovascular events and mortality in patients with adrenal incidentalomas that are either non-secreting or associated with intermediate phenotype or subclinical Cushing′s syndrome:a 15-year retrospective study[J].Lancet Diabetes Endocrinol,2014,2(5):396-405.

[28]Tauchmanova L,Rossi R,Biondi B,et al.Patients with subclinical Cushing′s syndrome due to adrenal adenoma have increased cardiovascular risk[J].J Clin Endocrinol Metab,2002,87(11):4872-4878.

[29]Walker BR.Glucocorticoids and cardiovascular disease[J].Eur J Endocrinol,2007,157(5):545-559.

[30]Libe R,Dall′Asta C,Barbetta L,et al.Long-term follow-up study of patients with adrenal incidentalomas[J].Eur J Endocrinol,2002,147(4):489-494.

[31]Barzon L,Fallo F,Sonino N,et al.Development of overt Cushing′s syndrome in patients with adrenal incidentaloma[J].Eur J Endocrinol,2002,146(1):61-66.

[32]Toniato A,Merante-Boschin I,Opocher G,et al.Surgical versus conservative management for subclinical Cushing syndrome in adrenal incidentalomas:a prospective randomized study[J].Ann Surg,2009,249(3):388-391.

[33]Di Dalmazi G,Berr CM,Fassnacht M,et al.Adrenal function after adrenalectomy for subclinical hypercortisolism and Cushing′s syndrome:a systematic review of the literature[J].J Clin Endocrinol Metab.2014,99(8):2637-2645.

[34]張銳強.亞臨床庫欣綜合征臨床分析[J].中華泌尿外科雜志,2010,31(1):42-44.

[35]Colao A,Petersenn S,Newell-Price J,et al.A 12-month phase 3 study of pasireotide in Cushing′s disease[J].N Engl J Med,2012,366(10):914-924.

[36]Bertagna X,Pivonello R,Fleseriu M,et al.LCI699,a potent 11beta-hydroxylase inhibitor,normalizes urinary cortisol in patients with Cushing′s disease:results from a multicenter,proof-of-concept study[J].J Clin Endocrinol Metab,2014,99(4):1375-1383.

[37]Debono M,Chadarevian R,Eastell R,et al.Mifepristone reduces insulin resistance in patient volunteers with adrenal incidentalomas that secrete low levels of cortisol:a pilot study[J].PLoS One,2013,8(4):e60984.

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.10.040

國家自然科學基金資助項目(81270911,81070639,30771038)；國家臨床重點?？平ㄔO項目資助[財社(2011)170號]。 作者簡介：何琴(1989-)，醫(yī)師，碩士，主要從事腎上腺意外瘤的研究?！?/p>

,E-mail： huacong_deng@163.com。

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1671-8348(2017)10-1412-05

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2017-02-23)