粒細(xì)胞肉瘤57例臨床分析

龐雨晴，萬鼎銘，曹偉杰，張素平，陳曉娜，陳詩彧，孫琳琳，劉郁葉

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，河南 鄭州 450052)

粒細(xì)胞肉瘤57例臨床分析

龐雨晴，萬鼎銘，曹偉杰，張素平，陳曉娜，陳詩彧，孫琳琳，劉郁葉

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，河南 鄭州 450052)

目的 探討粒細(xì)胞肉瘤(GS)患者的臨床特點、治療方法和預(yù)后。方法 回顧性分析57例GS患者的臨床特點、治療方法，并進(jìn)行隨訪。結(jié)果 GS臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性，易發(fā)部位為軟組織、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、淋巴結(jié)、胃腸道、乳腺等，表現(xiàn)為腫塊占位癥狀及受累組織器官的功能障礙。單純化療組、單純放療組、放化療聯(lián)合組及未治療組中位生存期分別為16個月、8個月、12個月及5個月，3 a生存率分別為14.3%、0.0%、11.1%及0.0%，單純化療組與單純放療組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；單純化療組與放化療聯(lián)合組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.527)，4組均明顯低于文獻(xiàn)報道的行造血干細(xì)胞移植的治療效果。結(jié)論 GS應(yīng)接受標(biāo)準(zhǔn)急性髓系白血病化療方案化療，有條件者應(yīng)盡早行造血干細(xì)胞移植。

白血??；粒細(xì)胞肉瘤；治療；預(yù)后

粒細(xì)胞肉瘤(granulocytic sarcoma,GS),又稱髓系肉瘤(myeloidsarcoma，MS)，是一種罕見的惡性血液病，發(fā)生在骨髓以外解剖部位,由伴有或不伴有成熟跡象的髓系原始細(xì)胞構(gòu)成的腫塊。1811年Burns首先描述，1966年Rappaport將不成熟粒細(xì)胞浸潤破壞組織形成的腫塊稱為GS。2001年WHO關(guān)于造血與淋巴組織腫瘤分類中將GS歸入MS概念，2016年再次確認(rèn)。MS分為3種組織學(xué)亞型，即GS、單核細(xì)胞肉瘤和由三系造血細(xì)胞組成的腫瘤。GS包括非白血病性GS(孤立性或原發(fā)性)和白血病性GS(白血病髓外浸潤)。白血病性GS多見于急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)，也可見于骨髓增殖性腫瘤，特別是慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)及骨髓增生異常綜合征。孤立性GS[1]指患者無急性白血病(acute leukemia，AL)、骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)或骨髓增殖性腫瘤，且在確診后30 d內(nèi)未發(fā)展成AL的GS。GS發(fā)病率極低，在成人中約為2/100萬[2]。國內(nèi)外關(guān)于GS多為個案或小樣本報道，缺乏前瞻性研究，本研究旨在通過分析本院從2005年3月至2016年3月收治的57例GS患者的臨床資料，進(jìn)一步探討GS的臨床特點、治療方案，從而改善GS的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2005年3月至2016年3月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)病理活檢和免疫組化確診的57例GS患者作為研究對象，其中，男39例，女18例，男女比例為2.21.0；年齡1～78歲，中位年齡33歲。

1.2 方法

1.2.1 診斷方法 57例患GS者腫塊均行病理活體組織檢查及MPO、CD68、CD43、CD3、CD20等抗體免疫組化染色。所有患者均行骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查，部分患者行染色體及分子生物學(xué)檢查。

1.2.2 治療方法 57例GS患者分為4組，單純化療組21例、單純放療組19例、放化療聯(lián)合組9例及未治療組8例。化療是指按急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)標(biāo)準(zhǔn)方案治療。

1.3 隨訪 隨訪截止日期為2016年8月，生存時間指GS診斷到死亡或隨訪截止時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，采用Kaplan-Meier生存分析計算單純化療組、單純放療組、放化療聯(lián)合組及未治療組的3 a總生存率，采用log rank檢驗進(jìn)行差異性分析，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點 57例GS患者中59.6%(34/57)以無痛性腫塊為首發(fā)癥狀，多位于軟組織、淋巴結(jié)、乳腺等。40.4%(23/57)因GS病灶部位特殊，臨床表現(xiàn)各異：1)8例位于椎管內(nèi)，就診時表現(xiàn)壓迫平面以下感覺減退或感覺過敏，5例出現(xiàn)下肢肌力下降，4例出現(xiàn)神經(jīng)根性疼痛，3例伴有大小便失禁，6例在診療過程中進(jìn)展為截癱；2)4例位于小腦，表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐等；3)6例位于消化道，其中食管2例，表現(xiàn)為吞咽困難，小腸3例，乙狀結(jié)腸1例，表現(xiàn)為納差、腹痛、腹瀉、便秘等；4)2例位于卵巢，表現(xiàn)為陰道出血；5)1例位于鼻腔，表現(xiàn)為鼻塞；6)1例位于左側(cè)中耳，表現(xiàn)為左側(cè)聽力下降；7)1例位于眼眶，表現(xiàn)為患側(cè)眼球突出伴復(fù)視。GS腫塊侵犯部位分布為：中樞神經(jīng)系統(tǒng)12例(21.1%)，軟組織11例(19.3%)，淋巴結(jié)10例(17.5%)，胃腸道7例(12.3%)，乳腺5例(8.7%)，其他12例(21.1%)發(fā)生于全身多部位(2例)、卵巢(2例)、骨(2例)、精索(1例)、睪丸(1例)、鼻腔(1例)、眼眶(1例)、牙齦(1例)、中耳(1例)。見表1。

表1 57例GS患者臨床特點、治療及生存狀況

續(xù)表1

注： 1)表示GS在髓系腫瘤診斷之后出現(xiàn)

2.2 免疫組化染色結(jié)果 本研究57例GS患者中，免疫標(biāo)志物陽性占檢測病例的比例分別為：MPO 93.0% (53/57)，CD68 77.1% (27/35)，CD43 100.0% (51/51)，CD3及CD20均陰性。

2.3 骨髓檢查結(jié)果及診斷 本研究中47例GS患者累及骨髓，合并AML-M2 15例，AML-M5 8例，AML-M4 4例，AML-M3 4例,AML-M1 4例,MDS-RAEBⅡ 7例，CML-BC 5例，其中25例原發(fā)性GS從診斷到發(fā)現(xiàn)髓系腫瘤的中位時間為6(2～21)個月。10例原發(fā)性GS患者至隨訪結(jié)束未累及骨髓。

2.4 生存分析 57例GS患者中位生存期為10(2～49)個月，3 a生存率為7.0%，到隨訪結(jié)束有5例患者仍存活。單純化療組、單純放療組、放化療聯(lián)合組及未治療組的中位生存期分別為16個月、8個月、12個月及5個月，3 a生存率分別為14.3%、0.0%、11.1%及0.0%，單純化療組與單純放療組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；單純化療組與放化療聯(lián)合組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.527)，4組均明顯低于文獻(xiàn)報道的行造血干細(xì)胞移植的治療效果。見圖1～3。

圖1 57例GS患者的生存曲線

3 討論

GS是一種罕見的惡性血液病，發(fā)生在骨髓以外解剖部位由伴有或不伴有成熟跡象的髓系原始細(xì)胞構(gòu)成的腫塊。本研究中GS占同期AML的2.6%，與文獻(xiàn)[3]報道的占AML的2.5%～9.1%大致相符。本研究中患者年齡集中在20～50歲中位年齡33歲，男性多于女性，部位主要集中在軟組織、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、淋巴結(jié)、胃腸道、乳腺，有報道的發(fā)病年齡以兒童和青少年多見，性別差異不明顯，最常發(fā)生部位包括骨骼、皮膚等，這可能與GS發(fā)病率低，病例數(shù)較少及地區(qū)差異有關(guān)。本研究中47例GS患者累及骨髓，合并AML-M2 15例，AML-M5 8例，AML-M4 4例，AML-M3 4例,AML-M1 4例，MDS-RAEBⅡ 7例，CML-BC 5例，10例原發(fā)性GS患者至隨訪結(jié)束未累及骨髓，與文獻(xiàn)報道基本相符。原發(fā)性GS診斷到發(fā)現(xiàn)髓細(xì)胞白血病的中位時間為6(2～21)個月，與 Breccia等[4]觀察的中位間隔時間5(2～44)個月基本相符。Meis等[5]報道了1例GS患者，隨訪16 a仍未侵犯骨髓，本院1例GS患者，隨訪6 a尚未侵犯骨髓，未記入本研究組，因此對GS患者需進(jìn)行長期隨訪。

圖2 單純化療組和單純放療組GS患者的生存曲線比較

圖3 單純化療組和放化療聯(lián)合組GS患者生存曲線比較

GS形態(tài)學(xué)上分化差的很難與非霍奇金淋巴瘤、小圓細(xì)胞腫瘤及未分化癌等相鑒別，確診依靠骨髓細(xì)胞學(xué)、染色體、免疫組化染色等檢查，Traweek等[6]的研究表明對石蠟塊樣本檢測MPO、CD68、CD43、CD3、CD20等免疫標(biāo)記，可正確診斷出96%的GS。其中MPO對髓細(xì)胞具有高度敏感性和特異性，是識別GS最有幫助的標(biāo)志物，但MPO的陽性率依GS的細(xì)胞分化程度而異，在低分化細(xì)胞中缺乏表達(dá)。CD68除了表達(dá)于單核巨噬細(xì)胞，也可表達(dá)于粒細(xì)胞，但主要存在于粒細(xì)胞顆粒成熟的后期階段，其敏感性與特異性均低于MPO。李吉滿等[7]報道MPO、CD68的陽性率分別95.9%、95.2%，本研究MPO陽性率為93.0%，具有診斷GS的高度特異性及敏感性，CD68陽性率為77.1%。CD43是T淋巴細(xì)胞的標(biāo)志，但幾乎在所有的GS中都表達(dá)，當(dāng)CD43陽性、CD3陰性時，要注意GS的可能，本組CD43陽性率100.0%。本研究中CD3及CD20均為陰性，與文獻(xiàn)報道中CD3及CD20均通常呈陰性表達(dá)一致[8]。此外，MRI及PET-CT對早期發(fā)現(xiàn)GS和評估腫瘤負(fù)荷具有重要價值[9-10]。

GS的發(fā)病率極低，缺乏大規(guī)模前瞻性臨床研究以決定其最佳治療方案。對于GS的治療，目前通常采用手術(shù)切除明確診斷，局部放療、化療及造血干細(xì)胞移植治療等措施。有急性脊髓壓迫癥狀及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者通常需進(jìn)行手術(shù)減壓治療。GS細(xì)胞雖然對放療較敏感，但Slomowitz等[11]研究表明針對GS的治療，放化療聯(lián)合并未優(yōu)于單純化療，本研究放化療聯(lián)合組與單純化療組中位生存期分別12個月和16個月，為3 a生存率分別為11.1%和14.3%，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與文獻(xiàn)報道相符，因此，放療通常被認(rèn)為是一種姑息療法。美國MD Anderson癌癥研究中心[12]分析了1 720例AML患者與23例GS患者的2 a無事件生存率及總體生存率，結(jié)果表明針對AML的化療方案對GS患者更有效，本研究單純化療組與單純放療組中位生存期分別為16個月和8個月，3 a生存率分別為14.3%和0.0%，單純化療組生存率明顯高于單純放療組。Pileri等[13]指出造血干細(xì)胞移植可延長患者的無病生存期，而接受傳統(tǒng)化療的患者多在短期內(nèi)死亡,2組4 a生存率分別為76%和0%。Chevallier等[14]分析了99例行異基因造血干細(xì)胞移植的GS患者，5 a總生存率和無白血病生存率分別為48%和36%。Shimizu等[15]報道了44例行異基因造血干細(xì)胞移植的GS患者，5 a生存率44%。Avni等[16]等報道行造血干細(xì)胞移植的GS患者與未接受造血干細(xì)胞移植的患者相比，總生存期明顯延長。本組57例患者中單純化療組21例、單純放療組19例、放化療聯(lián)合組9例、未治療組8例，中位生存期分別為16個月、8個月、12個月及5個月，3 a生存率分別為14.3%、0.0%、11.1%及0.0%，4組均明顯低于文獻(xiàn)報道的行造血干細(xì)胞移植的治療效果，因此，對有條件的患者，造血干細(xì)胞移植是比較好的治療選擇。

總之，GS是一種罕見的惡性血液病，預(yù)后差，應(yīng)早期診斷，按標(biāo)準(zhǔn)AML化療方案化療，局部放療可作為姑息治療但不能提高生存率，有條件者應(yīng)盡早行造血干細(xì)胞移植。

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Clinical Analysis of 57 Cases of Granulocytic Sarcoma

PANG Yuqing,WAN Dingming,CAO Weijie,ZHANG Suping,CHEN Xiaona,CHEN Shiyu,SUN Linlin,LIU Yuye

(DepartmentofHematology,theFirstAffiliatedHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China)

Objective To investigate the clinical manifestations,treatment and prognosis of granulocytic sarcoma (GS).Methods A retrospective analysis was made of 57 cases of GS including the clinical characteristics and treatment.Results GS was highly heterogeneous,which was easy to occur in the soft tissue,central nervous system,lymph nodes,gastrointestinal tract,breast and so on,which showed the mass occupying symptoms and the dysfunction of the affected tissues and organs.The patients were divided into four groups: the chemotherapy group,the radiotherapy group,the chemotherapy combined with radiotherapy group and the non treatment group,their median survival times were 16 months,8 months,12 months and 5 months; their 3-year overall survival rates were 14.3%,0.0%,11.1% and 0.0%,there was statistic significant difference between the chemotherapy group and the radiotherapy group (P<0.001); there was no significant difference between the chemotherapy combined with radiotherapy group and the chemotherapy group (P=0.527).But the four groups were significantly lower than the literature reported in curative effect of hematopoietic stem cell transplantation.Conclusion GS should accept the standard acute myeloid leukemia chemotherapy and undergo hematopoietic stem cell transplantation as soon as possible.

leukemia; granulocytic sarcoma; treatment; prognosis

龐雨晴(1990-)，女，碩士在讀，主要從事血液病的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail:1406356636@qq.com

萬鼎銘(1963-),男，博士，教授，主任醫(yī)師，主要從事血液病及造血干細(xì)胞移植的研究。E-mail:wwddmm@vip.sina.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.01.009

R733.7

A

1673-5412(2017)01-0034-06

2014-00-00)