鼻咽癌放療后聽力損失特征分析

孫映鳳 楊海弟 鄭億慶

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)是東南亞地區(qū)常見的惡性腫瘤，在我國南方發(fā)病率占頭頸部惡性腫瘤之首。目前，放射治療是鼻咽癌的主要治療手段，然而，鼻咽癌放療后常合并全身及局部并發(fā)癥，受解剖位置影響，射線會累及耳部結(jié)構(gòu)，聽力損失是鼻咽癌放療后的一個常見及不可避免的并發(fā)癥，據(jù)研究放療可造成由于外耳和中耳損傷所引起的傳導性聽力損失和由于耳蝸以及聽神經(jīng)損傷導致的感音神經(jīng)性聽力損失[1]，對患者的生活質(zhì)量造成極大的影響。隨著鼻咽癌治療效果的提高，如何減少并發(fā)癥的發(fā)生逐漸引起臨床醫(yī)生的重視，鼻咽癌患者接受放射治療后導致中耳、耳蝸及部分聽覺傳導通路發(fā)生損傷，由于射線衰減等因素，中耳所受照射劑量常高于鼻咽部劑量，高強度電離輻射對中耳造成不同程度的放射性損傷，引起分泌性中耳炎等中耳障礙[2]。在動物實驗中楊新明[3]認為射線導致內(nèi)耳循環(huán)障礙是引起感音神經(jīng)性聽力損失的最主要的致病機理。在臨床中，由于病理組織檢查證據(jù)不足，放射治療是否會導致人的內(nèi)耳以及聽神經(jīng)的損傷仍存在較大爭議。本文對鼻咽癌患者放療后聽力損失的特征規(guī)律及特征進行研究，并探討其可能的損害部位。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集近5年（2011年～2015年）在中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院確診并均為一程放療鼻咽癌患者，放療后至隨訪期間無復發(fā)，所有患者均在耳鼻喉科接受純音測聽檢查，排除頭頸部其他腫瘤、放療史、腫瘤復發(fā)行二程放療的患者，共納入資料齊全患者54例，其中男性28例，女性26例。隨訪時放療后的生存時間為3～20年，中位時間為9年，根據(jù)放療后生存時間分組：＜10年（37例）和≥10年（17例）。

1.2 資料收集

收集患者放療后的純音測聽結(jié)果，純音測聽使用麥德森純音測聽儀（型號：Conera）進行檢測。對所有納入的患者采用電話隨訪的方式，確定患者鼻咽癌首程放療時間及排除頭頸部其他腫瘤放療史。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）（1997）標準，以500 Hz，1000 Hz，2000 Hz，4000 Hz4個頻率的氣導平均純音聽閾（PTA）將聽力損失分為以下幾級：26～40 dB HL為輕度聽力損失（mild hearing loss），41～60 dB HL為中度聽力損失（moderate hearing loss），61～80 dB HL為重度聽力損失（moderately severe hearing loss），≥81 dB HL為極重度聽力損失（severe hearing loss）。按聽力損失類型分為傳導性聽力損失、感音神經(jīng)性聽力損失和混合性聽力損失。分析其耳聾發(fā)生率、聽力損失類型、程度、各頻率聽力特點等。

1.3 統(tǒng)計方法

2 結(jié)果

2.1 鼻咽癌放療后聽力損失的發(fā)生率

108耳中97耳有不同程度的聽力損失，占90%（97/108）；其中，女性（26例，52耳）聽力損失的發(fā)生率為87%（45/52），男性（28例，56耳）聽力損失的發(fā)生率為93%（52/56），男性高于女性。鼻咽癌放射治療結(jié)束后生存時間＜10年者（37例）聽力損失發(fā)生率為86%（64/74），10年者（17例）聽力損失發(fā)生率為97%（33/34），隨著放療后年限的增加聽力損失的發(fā)生率越來越高。

2.2 鼻咽癌放療后聽力損失的類型

108耳中傳導性聽力損失4耳，占4%（4/108），感音神經(jīng)性聽力損失36耳，占33%（36/108），混合性聽力損失57耳，占53%（57/108）。聽力損失以混合性聽力損失發(fā)生率最高，感音神經(jīng)性聽力損失次之，傳導性聽力損失最低。有外耳和中耳損傷（混合性聽力損失+傳導性聽力損失）的占57%，有內(nèi)耳損傷（混合性聽力損失+感音神經(jīng)性聽力損失）的占86%。各頻率氣導及骨導聽力損失隨頻率升高其損失程度越大（P＜0.05），高頻聽力損失高于低頻（P＜0.05）。

2.3 鼻咽癌放療后聽力損失的程度

108耳中輕度聽力損失20耳，占19%（20/108），中度聽力損失27耳，占25%（27/108），重度聽力損失26耳，占24%(26/108)，極重度聽力損失24耳，占22%(24/108)。其中，首程放療結(jié)束后時間＞10年者，50%以上為極重度聾。各頻率氣骨導值的均數(shù)±標準差數(shù)據(jù)顯示（見表1），氣導各頻率的平均聽閾都明顯提高，平均閾值都在55 dB以上，中低頻閾值變化較為平坦，而從4000 Hz開始閾值變化趨勢上升，以4000 Hz、8000 Hz變化最為明顯（見表1），氣導各頻率的標準差均為35左右。骨導各頻率平均閾值明顯隨頻率增大而增大，250 Hz的骨導值最為穩(wěn)定，多數(shù)患者在該頻率骨導閾值仍在正常值范圍內(nèi)。2000 Hz的氣骨導差平均值為13.94±16.69 dB HL，氣骨導同步提高，顯示該頻率主要以感音性聽力損失為主，提示內(nèi)耳毛細胞的敏感性可能不同。

2.4 性別與鼻咽癌放療后聽力損失的關(guān)系

女性（26例，52耳）聽力損失的發(fā)生率為87%（45/52），男性（28例，56耳）聽力損失的發(fā)生率為93%（52/56），男性稍高于女性，比較兩組間聽力損失的發(fā)生率，進行兩組間獨立樣本t檢驗，結(jié)果顯示性別差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。表明性別不是放療后聽力損失發(fā)生的相關(guān)因素（見圖1）。

2.5 放療后時間長短與鼻咽癌放療后聽力損失的關(guān)系

鼻咽癌放療結(jié)束后生存時間＜10年者（37例）聽力損失發(fā)生率為86%（64/74），≥10年者（17例）聽力損失發(fā)生率為97%（33/34），比較兩組間聽力損失的發(fā)生率，進行兩組間獨立樣本t檢驗，結(jié)果顯示病程差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。表明放療結(jié)束后時間的長短是放療后聽力損失發(fā)生的相關(guān)因素（見圖2）。

圖1 性別與鼻咽癌放療后聽力損失的關(guān)系

圖2 放療后時間長短與鼻咽癌放療后聽力損失的關(guān)系

3 討論

由于鼻咽癌的原發(fā)灶及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶均與耳部毗鄰，行放射治療時，耳部區(qū)域通常在設(shè)計的照射野范圍中，因此極易發(fā)生耳部并發(fā)癥。本組54例病例中52例97耳有不同程度的聽力損失，說明鼻咽癌放射治療導致的聽力損傷很常見。其中有外耳和中耳損傷（混合性聽力損失+傳導性聽力損失）的占57%，同時有外、中、內(nèi)耳損傷（混合性聽力損失+感音神經(jīng)性聽力損失）的占86%。射線可對患者外耳、中耳、內(nèi)耳以及聽神經(jīng)、甚至部分聽覺中樞造成損傷，引起相對應的分泌性中耳炎、聽骨鏈壞死、內(nèi)耳柯蒂氏器破壞及聽神經(jīng)受損等[4]。

外耳放射性損傷主要為皮膚以及軟骨損害，中耳受損害的部位主要為鼓膜、咽鼓管、鼓室粘膜，臨床上主要表現(xiàn)為分泌性中耳炎。放射治療導致的局部組織纖維化、腺體萎縮、淋巴回流受阻、咽鼓管黏膜充血水腫等病理改變也可影響咽鼓管功能，導致分泌性中耳炎，最終引起傳導性聽力損失或混合性聽力損失。放療后最難克服的不良反應之一普遍認為是放療過程中引起的黏膜炎癥[5]，在鼓室內(nèi)的絕大部分結(jié)構(gòu)和咽鼓管主要都是被黏膜覆蓋，放療引起鼓室和咽鼓管的黏膜損害是嚴重的[6]。

本組數(shù)據(jù)表明鼻咽癌患者放療后其聽力下降以內(nèi)耳病變?yōu)橹?，并多?shù)伴有中耳損傷，對內(nèi)耳的損傷主要以高頻為主，內(nèi)耳損傷的機制主要包括兩方面：射線直接損傷耳蝸毛細胞以及放療后所引起中耳積液、毒素等經(jīng)圓窗膜吸收進入淋巴液造成內(nèi)耳毛細胞損傷、內(nèi)耳血管功能障礙、內(nèi)耳血管栓塞或血栓形成等。放射治療引起感音神經(jīng)性聽力損失，即內(nèi)耳及聽神經(jīng)損傷的相關(guān)文獻報道不多，對于其結(jié)果及機制眾說紛紜，尚未達成統(tǒng)一認識。在動物實驗中楊新明[3]認為射線導致內(nèi)耳循環(huán)障礙是引起感音神經(jīng)性聽力損失的最主要的致病機理。在臨床中，由于病理組織檢查證據(jù)不足，放射治療是否會導致人的內(nèi)耳以及聽神經(jīng)的損傷仍存在較大爭議。本研究顯示放療后各頻率氣導的平均聽閾均明顯提高，中低頻（250 Hz、500 Hz、1000 Hz、2000 Hz）的平均閾值提高超過30 dB，而高頻（4000 Hz及8000 Hz）閾值提高更為明顯，提高超過50 dB，這說明放射性損傷對內(nèi)耳的影響以耳蝸第二轉(zhuǎn)及底轉(zhuǎn)為主，影響中高頻感音神經(jīng)性耳聾。與陸雪官[7]等研究發(fā)現(xiàn)高頻段感音神經(jīng)性聾的發(fā)生率明顯高于低頻段一致。有研究表明耳蝸受到電離輻射后，位于基底膜附近的外毛細胞（主要是負責傳導高頻聲波）比位于耳蝸頂部的內(nèi)毛細胞（主要是負責傳導低頻聲波）損害嚴重，導致高頻段感音神經(jīng)性聽力損失的發(fā)生常見[3，8]。2000 Hz的氣骨導差平均值為13.94 dB HL，明顯低于其他幾個頻率，該頻率氣骨導同步提高，顯示該頻率主要以感音性聽力損失為主，提示內(nèi)耳毛細胞的敏感性可能不同。

數(shù)據(jù)顯示隨著放射治療后年限的增加，患者的平均聽閾明顯增大，各頻率差異有統(tǒng)計學意義，并由初期的可治愈的傳導性聽力損失為主變?yōu)椴豢赡娴母幸羯窠?jīng)性聽力損失為主。在以后的放射治療過程中如何使放療部位更精確，盡可能對聽力進行保護，以提高患者的生活質(zhì)量，仍需要研究人員努力。

本研究沒有設(shè)計和分析年齡、放射劑量以及患者放療前聽閾水平對放射治療導致聽力受損的影響，有研究顯示患者的年齡與放療后的感音神經(jīng)性聽力損傷無明顯相關(guān)性[9]，放療前的聽閾與放療后的聽力水平改變無關(guān)[8，10]，隨著放射劑量的增加，感音神經(jīng)性聾的發(fā)生率顯著增高[11]，Kwong[8]等認為在達到一定的放療劑量后，持續(xù)性的聽力受損與放療劑量無關(guān)。因此，放療前如何做好耳部射線預防以及隨著適型調(diào)強等放療新技術(shù)的應用將對降低放療后聽力損傷有極大作用。因鼻咽癌放射野是將整個鼻咽部涵蓋在照射野內(nèi)進行雙側(cè)放療，故本文未分析腫瘤側(cè)別對聽力的影響，且病例數(shù)相對比較少也無進行縱向追蹤可能影響研究結(jié)果，因此這些影響因素將在之后的研究中還需進一步探討。

表1 108耳聽力損失情況（±s）

表1 108耳聽力損失情況（±s）

頻率（Hz） 氣骨 骨導 氣骨導差125 55.56±35.25 250 55.83±35.06 20.65±14.52 35.19±26.06 500 57.27±35.54 30.65±20.95 26.62±21.65 1000 59.35±35.98 34.26±28.41 25.09±17.93 2000 60.51±35.55 46.57±24.63 13.94±16.69 4000 74.72±33.05 51.67±24.73 23.06±17.21 8000 83.33±32.05

4 結(jié)論

鼻咽癌患者放療后聽力下降與射線累及解剖位置有關(guān)，主要以內(nèi)耳病變?yōu)橹?，并伴有中耳損傷，對內(nèi)耳的損傷以高頻段為主。各頻率聽損程度不一致，提示內(nèi)耳毛細胞的敏感性可能不同。性別與鼻咽癌放療后聽力損失無關(guān)。隨著放射治療結(jié)束后年限的增加，患者的平均聽閾增大。

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