青蒿素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體制劑及其制備方法的探討

蔡明凡

（武漢職業(yè)技術(shù)學(xué)院）

【摘要】青蒿素被廣泛用于治療瘧疾，目前青蒿素以片劑，栓劑和注射劑為主的劑型在臨床應(yīng)用上存在一些不足，本文分析了青蒿素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體制劑的特點，探討了此種新劑型的幾種制備工藝。

【關(guān)鍵詞】青蒿素 納米 脂質(zhì)體

一.青蒿素的研究現(xiàn)狀

青蒿素是從植物黃花蒿葉中提取的有過氧基團的倍半萜內(nèi)酯藥物，是我國唯一獲得國際承認的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗瘧新藥。青蒿素對瘧原蟲紅內(nèi)期有直接的殺傷作用，主要是促使瘧原蟲膜系結(jié)構(gòu)的改變，該藥首先作用于食物泡膜、表膜、線粒體，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，此外對核內(nèi)染色質(zhì)也有一定的影響。青蒿素的作用方式主要是干擾表膜-線粒體的功能。阻斷了以宿主紅細胞漿為營養(yǎng)的供給。目前，青蒿素類藥物上市的劑型主要為普通的片劑，栓劑，注射劑，存在體內(nèi)代謝迅速，消除半衰期短，生物利用度低，瘧原蟲復(fù)燃率高等缺點。普通青蒿素在臨床應(yīng)用中也會有一些不良反應(yīng)，像輕度惡心、嘔吐及腹瀉等，不加治療不能很快恢復(fù)正常。注射部位淺時，易引起局部疼痛和硬塊，個別病人，可出現(xiàn)一過性轉(zhuǎn)氨酶升高及輕度皮疹。

二.青蒿素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體制劑

納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體是以一定比例的液態(tài)油或其他不同的脂質(zhì)（如卵磷脂，甘油等）為載體，將藥物包裹于類脂核中，經(jīng)不同方法制成的粒徑在50～1000nm之間的固態(tài)膠粒給藥體系。這種劑型有以下幾個作用特點：

1.具有靶向性。脂質(zhì)體具有類細胞結(jié)構(gòu)，可將藥物轉(zhuǎn)運到靶組織，提高藥物治療指數(shù)，降低不良反應(yīng)。納米脂質(zhì)體載體還可以提高siRNA等核酸分子在體內(nèi)的轉(zhuǎn)染效率，組織滲透能力，降低非特異性免疫刺激，增強靶向性。

2.增強細胞對藥物的攝取。脂質(zhì)體納米顆粒有雙分子層所形成的疏水腔和和親水性有類生物膜結(jié)構(gòu)，可將難溶于水的藥物以納米包埋于脂質(zhì)體的疏水腔內(nèi)，極大地提高了藥物的溶解度，增加細胞對藥物的攝取。

3.具有穩(wěn)定性。脂質(zhì)體納米顆粒是極具潛力的給藥載體，不僅能運載親油性藥物，還能運載親水性藥物，同時做為藥物的儲庫，可保護藥物免于被體液稀釋和各種酶系對藥物的快速降解，增加了藥物的穩(wěn)定性。

目前臨床應(yīng)用的青蒿素類化合物制劑類型有口服片劑，筋脈注射劑，肌肉注射劑及直腸栓劑等，普通的口服片劑在水中的溶解度小，使藥物在生物體內(nèi)的溶出較差，其次受肝臟代謝首過效應(yīng)的影響，導(dǎo)致生物利用度低。普通靜脈注射和肌肉注射可以避免受肝臟代謝首過效應(yīng)使藥物充分的發(fā)揮藥效，但受青蒿素類藥物的生物半衰期較短的影響，需要頻繁給藥，給臨床治療帶來麻煩。直腸栓劑也可以避免受肝臟代謝首過效應(yīng)影響，但由于藥物吸收緩慢，不利于臨床疾病的治療。而青蒿素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體制劑克服了這些缺點，避免了肝臟代謝首過效應(yīng)，提高了生物利用度，延緩了藥物釋放，提高了藥物的穩(wěn)定性，改變藥物在體內(nèi)的分布。且青蒿素納米脂質(zhì)體在體內(nèi)停留時間遠遠超過普通青蒿素原料的1小時體內(nèi)停留時間，也避免了頻繁給藥的弊端。由于納米脂質(zhì)體制劑粒徑在50-90nm，因此大大的提高了細胞對藥物的吸收率。青蒿素的新劑型具有靶向性，長效，可降低藥物毒性及增加穩(wěn)定性，而且包封率和載藥量相較于普通青蒿素也會大大提高。

三.青蒿素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體制劑的制備方法比較

目前青蒿素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體制備的方法比較多，最常用的有三種。

1.乙醇注入法

材料：大豆卵磷脂，膽固醇，青蒿素，無水乙醇，磷酸鹽緩沖液。

步驟：稱取適量大豆卵磷脂，膽固醇，青蒿素，加入無水乙醇使之溶解，混勻。然后將此混合溶液用注射器緩慢注入加熱至45攝氏度的磷酸鹽緩沖液20ml，用電子恒速攪拌以300r/min的轉(zhuǎn)速攪拌至無水乙醇除盡為止，常溫水合3小時，即得粒徑約為160nm左右的青蒿素脂質(zhì)體。

2.逆相蒸發(fā)法

材料：膽固醇，卵磷脂，青蒿素，磷酸鹽緩沖液，有機溶劑。

步驟：將卵磷脂，膽固醇和有機溶劑混合，在形成的有機溶劑中加入溶解了青蒿素的水溶劑，形成比較穩(wěn)定的水油（W/O）型乳劑，然后減壓蒸發(fā)除去有機溶劑，達到膠態(tài)后，加入磷酸鹽緩沖液，水化，繼續(xù)短時間減壓蒸發(fā)，即得粒徑越約為122.7nm左右的青蒿素脂質(zhì)體混懸液。

3.冷凍干燥法

材料：類脂質(zhì)，青蒿素。

步驟：將類脂質(zhì)高度分散在水溶液中，冷凍干燥，然后再分散到含青蒿素的水性介質(zhì)中，形成脂質(zhì)體。

以上三種制備方法中逆相蒸發(fā)法粒徑約為122.7nm，包封率達30%—50%。冷凍干燥法適用于遇熱不穩(wěn)定的藥物脂質(zhì)體的制備，但粒徑不均勻，不易達到納米級。乙醇注入法包封率達90%，載藥量高。綜合分析發(fā)現(xiàn)乙醇注入法的包封率最高，粒徑較小，為最佳的制備青蒿素納米制劑的方法。

四.青蒿素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體制劑的前景展望

青蒿素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體在藥學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景她的發(fā)展為現(xiàn)代給藥系統(tǒng)的研究提供了新途徑，對現(xiàn)代藥劑學(xué)的發(fā)展提出了更高，更新的要求。發(fā)展納米脂質(zhì)體藥物，用于治療各種細胞水平的疾病，對病變組織有親和力，對病變細胞有殺傷力，可特異性地殺滅腫瘤細胞，在藥學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮著越來越重要的作用。青蒿素脂質(zhì)體制劑作為一種新型的藥物載體傳遞系統(tǒng)，于傳統(tǒng)的劑型相比，不僅解決了脂溶性和水溶性藥物難被腸道吸收，而且提高了藥物療效，降低了藥物的不良反應(yīng)的發(fā)生率。

納米脂質(zhì)體作為一種新型的納米載體體系，具有巨大的市場前景，但納米脂質(zhì)體的研制才剛剛起步，制備技術(shù)還不成熟，目前大都停留在實驗室階段，不能實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。既然人們已經(jīng)開始了第一步，相信在不久的將來青蒿素納米脂質(zhì)體制劑會被廣泛的應(yīng)用于臨床，解決人們的痛苦，造福人類。

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