定量動態(tài)增強磁共振成像技術在直腸癌的研究進展

聶丹，郭亮

定量動態(tài)增強磁共振成像技術在直腸癌的研究進展

聶丹，郭亮*

作者單位：蘇州大學附屬第一醫(yī)院放射科，蘇州215006

直腸癌的血管生成是腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉移的重要因素之一。定量動態(tài)增強MRI (dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)技術可通過小分子釓對比劑無創(chuàng)地對組織血管特征進行評價。利用快速T1WI對感興趣部位進行連續(xù)動態(tài)掃描，并獲得感興趣區(qū)像素點的時間-信號強度曲線，運用藥代動力學模型對時間-信號強度曲線進行分析，計算出感興趣區(qū)組織或病變部位的微循環(huán)滲透性或組織灌注的血流動力學參數，如對比劑容積轉運常數(volume transfer constant，Ktrans)、血管外細胞外間隙體積分數(extracellular volume fraction，Ve)、速率常數(exchange rate constant，Kep)值等。作者對定量DCE-MRI的基本原理及其在國內外直腸癌診斷、腫瘤分級分期及療效評價等方面的研究進展予以綜述。

直腸腫瘤；磁共振成像

直腸癌是胃腸道常見的惡性腫瘤，在全身惡性腫瘤排名中位居第三位，并有年輕化的趨勢[1-2]。直腸癌的治療方案取決于準確的術前評估。隨著磁共振成像技術的發(fā)展，MRI已成為直腸癌早期診斷和分期的最有效的影像方法[3-4]。由于常規(guī)MRI平掃缺少腫瘤病理分級和血管生成方面的相關信息，而這兩者對于治療方案的制訂及評估預后至關重要，DCE-MRI定量分析提供的血流動力學信息通過直接反映病變組織在血管生成方面的特征，從而從組織學角度幫助判斷病變的性質。

1 定量DCE-MRl的原理和技術

1.1 定量DCE-MRI分析的病理生理基礎

腫瘤血管通過腫瘤細胞釋放血管生成因子來誘導生成，并給腫瘤細胞提供所需營養(yǎng)。腫瘤血管網的血管通?；祀s，管壁不完整，毛細血管非常粗糙，管腔大小異常不規(guī)則，且走行極度扭曲蜿蜒。這些因素導致腫瘤血管通透性顯著增加[5]。腫瘤微血管通透性高的結構基礎是血管內皮上存在的血管囊泡小體(vesiculo-vacuolar organelles，VVO)。VVO可跨血管內皮，因此可作為連接血管腔和血管外間隙的潛在通路。VVO的數量和滲漏速率受到局部調節(jié)因子特別是多功能細胞因子——血管內皮生長因子的調節(jié)[6]。VVO也可能是含釓MR對比劑滲漏的最重要機制[7]。DCE-MRI成像上觀察到的強化模式是這一滲漏過程的宏觀反映，MR對比劑滲漏到腫瘤血管外細胞外間隙并積聚，對比劑縮短腫瘤組織T1時間，從而在T1WI上表現為高信號。

1.2 定量DCE-MRI分析的關鍵技術

1.2.1 T1值映射

通過每個像素的T1值改變來計算各個點的對比劑濃度變化，即T1 mapping技術，目前多使用多反轉角的技術來優(yōu)化求解每個像素的T1值[8]。

1.2.2 定量分析模型

定量分析可以量化組織內亞結構——血管與細胞間隙之間的對比劑交換，從而評價組織灌注和組織內血管內皮細胞的完整性，即藥物代謝動力學分析[9]。目前廣泛的分區(qū)模型為Tofts提出的Tofts雙室模型，此模型認為，血管內細胞外體積分數(即血漿)為中央室，而血管外細胞外體積分數為周邊室，他們標準化了DCE-MRI 的定量參數，提出3個主要參數：對比劑容積轉運常數(Ktrans)、血管外細胞外間隙體積分數(Ve)和速率常數 (Kep)。Ktrans代表單位時間內每單位體積組織中從血液進入血管外細胞外間隙的對比劑量，它的值取決于單位體積的流量、滲透性及毛細血管的表面積。Ve則提示感興趣區(qū)組織壞死及組織細胞化程度，值越大，血管外細胞外間隙容積越大，提示細胞化程度越低或壞死程度越大。Kep則是上述兩個參數的比值，Kep=Ktrans/Ve，Kep代表單位時間內由血管外細胞外間隙進入血管的對比劑量，Kep的大小很大程度受毛細血管滲透性的影響[10-11]。根據增強前感興趣區(qū)組織像素的T1值獲得相應的時間-信號強度曲線，測量出需要的動脈輸入函數(arterial input function，AIF)，而獲得感興趣區(qū)組織的Ktrans和Ve值[12]。

1.2.3 定量DCE-MRI成像參數的解讀

定量DCE-MRI成像參數的Ktrans解讀需考慮到兩種極端情況：(1)當對比劑量少血管滲透性好時，血流因素占主導，這時測得的Ktrans值等于對比劑所代表的血流，Ktrans值一般≥1；(2)注入對比劑充足，對比劑不能完全從具有滲透性的血管中滲漏出來，這種情況是滲透性占主導，所測得的Ktrans近似等于滲透性，Ktrans值一般＜1。因此，在某些部位血管Ktrans高并不意味著血管本身的滲透性好，它僅代表著血流；在壞死的區(qū)域，由于沒有對比劑進入，所測得的Ktrans近乎為0，這亦不代表腫瘤的滲透性很差。一般情況下，如果想要計算腫瘤的滲透性，勾畫的感興趣區(qū)(region of interest，ROI)就需要標記Ktrans值＜1的區(qū)域，且要避開壞死、液化區(qū)[7]。

2 定量DCE-MRl在直腸癌中的應用

近年來，有學者開始嘗試利用DCE-MRI定量分析進行直腸癌病理生理信息探索，但尚未取得一致結論。

2.1 直腸癌診斷

近來有學者報道定量DCE-MRI成像可鑒別正常腸管壁及病變腸管，有助于直腸癌灶的檢出和定位。肖曉娟等[5]和Yao等[13]研究表明直腸癌的各項DCE-MRI定量分析參數值明顯高于正常腸壁，且有統計學顯著意義。根據DCE-MRI定量分析所得的各參數值是否可以鑒別直腸癌、正常直腸壁、直腸壁炎癥及直腸其他腫瘤，目前尚無公論，尚需要進一步研究。

2.2 直腸癌的血管生成評估

Jeswani等[14]臨床病理研究均表明，實體瘤在無自身血供的狀態(tài)下僅可自行生長到1～2 mm3，繼續(xù)生長則需要新生血管。由于血管生成在腫瘤的形成與進展中起著重要作用，近年來微血管的定量測定越來越多地應用于腫瘤臨床病理研究中。傳統的腫瘤血管評價方法包括微血管密度計數、免疫染色、反轉錄聚合酶鏈反應等，這些方法均屬于有創(chuàng)性檢查，且耗時、不可重復、不能實現整體測量。因此，實現在活體上對血管生成進行無創(chuàng)性全面評估，臨床意義重大[5，15]。研究者們通過對動態(tài)增強藥物動力學模型分析，發(fā)現一些藥物動力學參數不僅與腫瘤微血管密度(microvessel density，MVD)在統計學上有明顯的一致性，而且也可在一定程度上反映毛細血管通透性的變化[16]。George等[17]利用DCE-MRI監(jiān)測了31例直腸癌患者對放、化療的反應。其結果顯示，治療前患者血清VEGF表達與Ktrans具有統計學相關。但也有不少學者研究數據顯示DCE-MRI各灌注參數與MVD和VEGF表達之間沒有顯著統計學差異，并提出MVD不能評估毛細管壁的功能狀態(tài)，高MVD不一定表示高組織灌注，因為對比劑的通過不僅取決于MVD，還取決于血管的滲透性及血管外細胞外間隙的大小[15，18-19]。

2.3 直腸癌分型、分級、分期及療效評估

2.3.1 直腸癌分型

按照顯微鏡下形態(tài)學特征，直腸癌分為腺癌、黏液癌、未分化癌等。其中較常見的為腺癌及黏液腺癌，研究發(fā)現黏液腺癌對新輔助放化療效果更不理想且預后較非黏液腺癌差。因此，術前發(fā)現直腸癌是否屬于黏液腺癌有助于患者合理選擇新輔助放化療并評估預后[20]。Oberholzer等[21]研究結果顯示直腸黏液腺癌的Ktrans值低于非黏液腺癌，黏液腺癌與非黏液腺癌在其他灌注指標方面與腫瘤分化程度的各個灌注值并無顯著差異，但是目前關于黏液腺癌與非黏液腺癌的灌注值評價研究很少。

2.3.2 直腸癌分級

直腸癌不同病理分級的生物學特征性差異較大，可以生長緩慢，也可表現為生長迅速、廣泛轉移，因此判斷腫瘤的病理分級對于制訂治療方案及評價預后至關重要。有研究提出是否可用DCE-MRI評價直腸癌的分化程度。國內外有數篇研究亦就此進行了比較，但結論不一[5，13，15，22]。因受局部腫瘤綜合狀況的影響，研究間差異較大，是否能根據各參數值來預估腫瘤的分化程度尚需進一步大樣本的研究得出更可靠的證據。

2.3.3 直腸癌分期

按照美國國立綜合癌癥網絡(n a t i o n a l comprehensive cancer network，NCCN)指南2011版的規(guī)定，Ⅰ期結腸癌(包括T1-2 ，淋巴結陰性，沒有遠處轉移)不需要進行輔助化療。對Ⅲ～Ⅳ期的結腸癌，必須進行術后的輔助放化療。對于T3期的直腸癌或任何T分期，淋巴結陽性的直腸癌患者應該進行術前的新輔助放化療[23]。因此，術前分期便成為決定直腸癌治療方案的關鍵因素。常規(guī)MRI對直腸癌的分期，對觀察者的依賴性大，容易受診斷經驗影響，缺乏客觀指標。Yao等[13]指出Ktrans與直腸癌Duke分期(P=0.03))和TNM分期(P=0.02)之間有顯著統計學差異，且分期越高，Ktrans值約高，楊曉棠等[24]有相似的研究結果。Yeo等[25]研究數據顯示腫瘤T1期較T2-4期有更高的Ktrans值及Kep值，并具有顯著統計學意義；可能原因是之前的研究T1期的患者量少，數據可靠性及再現性有待證實，且T1期腫瘤壞死區(qū)少，腫瘤更均質。Langman等[26]的最新研究發(fā)現約1/3左右的直腸癌轉移淋巴結直徑＜3 mm，超過50%的直腸癌轉移淋巴結直徑≤5 mm。因此，單純依靠淋巴結的形態(tài)來判斷轉移有一定局限性，有研究提出是否可以利用功能成像來評估淋巴結轉移。Yao等[13]的研究指出直腸癌是否伴有淋巴結轉移與Ktrans相關。也有不少學者提出DCE-MRI的各灌注參數與淋巴結轉移無統計學意義[5，13，25]。

2.3.4 直腸癌新輔助放化療后的療效預測評估

在過去幾十年的局部晚期直腸癌的治療方法已大大改變。從單純手術治療到多學科綜合治療、聯合化療、放療和手術[27-28]。近年來，部分直腸癌患者在放化療(preoperative chemoradiotherapy，CRT)后可以得到完全緩解，因而保留器官治療的概念得以提出，這樣完全緩解的患者可以避免常規(guī)的全直腸切除術，從而減輕患者的經濟負擔，提高患者的生存質量[29-30]。相對于CRT之后腫瘤無緩解組而言，大多數學者研究表明在CRT后有良好反應的患者中都有較高的Ktrans值。有學者指出DCE-MRI可以預測局部晚期直腸癌患者在CRT后是否可以達到病理完全緩解(pathological complete response，pCR)，其Ktrans閾值為0.66，靈敏度為100%[31-33]，原因是高Ktrans值代表腫瘤有豐富的血流灌注和腫瘤血管的高滲透性，一方面使化療藥物更容易到達靶區(qū)發(fā)揮療效，另一方面也增加了腫瘤對放療的敏感性[31]。但Kim等[34]的研究表明CRT之前的Ktrans值在有緩解和無緩解組之間無明顯統計學差異。Kim等[34]和Intven等[32]學者研究表明CRT之前和之后的Ktrans值變化(△Ktrans)在緩解組和無緩解組之間有明顯統計學差異，且陽性預測值為100%，Intven等[32]指出Ktrans下降32%為CRT后達到pCR的臨界點。

3 總結與展望

DCE-MRI定量分析能獲得組織血流動力學特征，提供較常規(guī) MRI 更多的組織微觀信息，在腫瘤分期及預測CRT療效方面有著重要的指導意義。但還存在幾點不足：(1)樣本總體例數偏少，特別是Ⅰ期、Ⅳ期患者。(2) ROI的勾畫存在人為誤差。(3)目前雖然許多學者研究表明各灌注參數與直腸癌臨床病理特征及新輔助放化療評估有一定統計學意義，但少有具體的數值，對臨床指導意義不大，有待進一步研究。(4)目前尚無公認的最優(yōu)化測量和處理軟件，各研究中心所得數據缺乏可比性，準確性也有待考證?；谏鲜鲈?，直腸癌DCE-MRI定量分析仍需要進一步的研究和探索，特別是系統研究及多中心研究。

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Advances of quantitative dynamic contrast -enhanced MRI in rectal cancer

NIE Dan, GUO Liang*

Department of Radiology, the First Af filiated Hospital of Soochow University, Suzhou 215006, China
*Guo L, E-mail: abcgliang@sina.com

Angiogenesis is an important factor of the genesis, progression and metastasis of rectal cancer. With low-molecular-weight gadolinium contrast agents,dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI) can be used to evaluate the vascular characteristics non-invasively. Using fast T1-weighted imaging to continuously scan the region of interest, the time-signal intensity curve of the pixel in the region of interest was obtained. And the time-signal intensity curve was analyzed by using the pharmacokinetic model to calculate the perfusion parameters of rectal cancer, such as Ktrans, Ve, Kep, which can re flect the microcirculation permeability of the tissue or lesion of the region of interest. The basic principles of DCE-MRI, the advance in the research of the diagnosis, the classi fication and staging of rectal cancer with DCE-MRI at home and abroad are reviewed in the present paper.

Rectal neoplasms; Magnetic resonance imaging

Received 10 Dec 2016, Accepted 20 Mar 2017

郭亮，E-mail：abcgliang@sina.com

2016-12-10

接受日期：2017-03-20

R445.2；R735.3+7

A

10.12015/issn.1674-8034.2017.05.014

聶丹, 郭亮. 定量動態(tài)增強磁共振成像技術在直腸癌的研究進展. 磁共振成像, 2017, 8(5): 389-393.