母胎界面血管生成調(diào)控因子與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的研究

王媛中，李元琪，李偉莉

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，合肥 230038；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510000 3.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，合肥 230031）

·現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究·

母胎界面血管生成調(diào)控因子與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的研究

王媛中1，李元琪2，李偉莉3*

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，合肥 230038；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510000 3.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，合肥 230031）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)屬于臨床上難治疾病之一，嚴(yán)重影響女性的身心健康和家庭社會(huì)的穩(wěn)定。其病因多與免疫因素、血栓前狀態(tài)、感染、細(xì)胞凋亡、原癌基因及侵襲力等方面有關(guān)。隨著研究深入，母胎界面血管生成障礙受到越來越多重視。從血管生成調(diào)控方面，介紹血管生成的促進(jìn)因子及相關(guān)調(diào)控因子與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系，為中藥干預(yù)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)母胎界面血管生成障礙提供理論基礎(chǔ)及依據(jù)。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；母胎界面；VEGF；HIF；調(diào)控因子

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[1]（RSA）是指與同一性伴侶的女性發(fā)生3次或以上的自然流產(chǎn)，有研究表明RSA再次妊娠發(fā)生自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)率相似[2],屬于臨床上難治疾病之一，嚴(yán)重影響女性的身心健康和家庭社會(huì)的穩(wěn)定，已成為國內(nèi)外學(xué)者日益重視的重大問題[3]。隨著研究的不斷深入，母胎界面血管生成障礙在RSA中的作用越來越受到重視。母胎界面是妊娠早期胚胎生長發(fā)育的重要環(huán)境，良好的胎盤血管網(wǎng)和血流灌注可提供給胚胎穩(wěn)定健康的生長環(huán)境，血管發(fā)生和血管化是胎盤構(gòu)建蛻膜毛細(xì)胞血管網(wǎng)絡(luò)以及胚胎生長發(fā)育的基礎(chǔ)，胎盤血管形成障礙或異常，都可能造成流產(chǎn)。有研究[4]發(fā)現(xiàn)，失衡的血管生長相關(guān)因子與不良妊娠結(jié)局關(guān)系密切，胎盤組織中血管增生異常和胎兒血供不足是不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生的原因[5]，RSA小鼠存在蛻膜血管減少、血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞的病理變化[6]。目前,對血管生成調(diào)控機(jī)制的深入研究鮮有報(bào)道，本文就母胎界面血管生成的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及相關(guān)調(diào)控因子綜述如下。

1 VEGF與血管生成及與RSA的關(guān)系

子宮－胎盤血管網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建是胎兒、胎盤正常發(fā)育的關(guān)鍵，胎兒血管系統(tǒng)的發(fā)育有血管發(fā)生、血管新生兩種方式[7-8]。血管生成是受促血管生成因子VEGF、低氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）、轉(zhuǎn)化生長因子（TNF-β）等和抑血管生成因子內(nèi)皮抑素（ES）、血管生成抑素等相互間復(fù)雜的平衡調(diào)控實(shí)現(xiàn)的[9-10]。

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是一種內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原，不僅能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞及滋養(yǎng)細(xì)胞的分裂、遷移來誘導(dǎo)組織新生血管的生成；還能通過調(diào)節(jié)血管通透性來促進(jìn)新生血管的形成[11]。已有研究表明，VEGF作為最強(qiáng)促血管生成啟動(dòng)因子，它的水平與流產(chǎn)的發(fā)生關(guān)系密切[12]。早期Zammiti[13]、Rabban等[14]研究表明，VEGF對早期妊娠胎盤血管的生成作用突出。在缺氧環(huán)境中低表達(dá)的VEGF，能夠抑制胚胎組織血管生成，使滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤異常，致使流產(chǎn)的發(fā)生[15-16]。筆者前期研究[17-18]也表明，VEGF參與母胎界面的血管重鑄，主要通過其與VEGF2受體結(jié)合、在補(bǔ)腎健脾中藥的干預(yù)下提高VEGF、VEGFR2蛋白表達(dá)含量、上調(diào)VEGF介導(dǎo)的信號(hào)通路表達(dá)水平達(dá)到促進(jìn)母胎界面血管生成的作用，起到保胎目的。

2 相關(guān)調(diào)控因子（HIF-1、TGF-β、sFlt-1、E2）與血管生成及與RSA的關(guān)系

2.1 HIF-1與血管生成及與RSA的關(guān)系 HIF-1 是一種由氧依賴3種α亞基和恒定的β亞基構(gòu)成，在廣泛動(dòng)物體內(nèi)都有表達(dá)，HIF-1α功能是血管生成的啟動(dòng)，而HIF-2α是血管生成后得以持續(xù)維持的關(guān)鍵。HIF-1α的表達(dá)則受到氧敏感性蛋白水解酶的調(diào)節(jié)。在常氧濃度下，HIF-1α在細(xì)胞內(nèi)存在時(shí)間很短，通過泛素-蛋白酶體途徑迅速降解[19]；缺氧時(shí)，HIF-1α的穩(wěn)定性與活性提高明顯，與β亞基迅速結(jié)合生成HIF-1α進(jìn)入細(xì)胞核，與靶基因上的低氧反應(yīng)元件（HRE） 結(jié)合調(diào)控細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，使機(jī)體適應(yīng)缺氧環(huán)境[20]。HIF-1在血管形成中發(fā)揮著重要作用。血管形成靠低氧刺激，低氧通過穩(wěn)定 HIF-1的表達(dá)，調(diào)節(jié)其下游與血管生成相關(guān)因子表達(dá)，特別是其對下游靶基因VEGF的調(diào)控來促進(jìn)新生血管的萌芽。低氧是最具促血管生長作用的VEGF基因表達(dá)的誘導(dǎo)因素。在低氧條件下，VEGF表達(dá)是通過 HIF-1 和 HIF-2活化介導(dǎo)的，且低氧期間VEGF上調(diào)增加其mRNA的穩(wěn)定性，VEGF1和VEGF2受體的基因表達(dá)同時(shí)也被激活。正如研究[21]表明，通過VEGF介導(dǎo)的血管生成中敲除成骨細(xì)胞中的HIF-1α結(jié)果是引起牽張成骨后的新血管生障礙。在腫瘤肝癌細(xì)胞中，HIF-1α與PCG家族蛋白Cbx4結(jié)合形成可啟動(dòng)VEGF轉(zhuǎn)錄的復(fù)合體，誘導(dǎo)VEGF表達(dá)，促使肝癌組織血管生成，肝癌細(xì)胞分裂、增殖[22]。蘇會(huì)玲等[23]研究也表明，HIF-1α參與胃癌腫瘤微環(huán)境中血管的生成。金緯緯等[24]提出，HIF-1α是子宮內(nèi)膜血管生成的重要調(diào)控因子，VEGF表達(dá)有直接調(diào)控作用。

早期妊娠胚胎、胎盤的正常發(fā)育和發(fā)生是在相對缺氧環(huán)境中進(jìn)行的[25]，缺氧在滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲、分化過程起到的調(diào)節(jié)作用重大，早孕期低氧環(huán)境下HIF-1α發(fā)揮了重要作用[26]。研究[27]表明， HIF-1α可以通過誘導(dǎo)血管生成而發(fā)揮相關(guān)作用。HIF-1α上升抑制滋養(yǎng)細(xì)胞向侵入型分化，使滋養(yǎng)細(xì)胞侵入子宮螺旋動(dòng)脈變淺，減少了胎盤血管的灌注，導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生[28]。在稽留流產(chǎn)絨毛組織中HIF-1α與VEGF及相關(guān)受體呈負(fù)相關(guān)性，表明低氧使HIF-1α表達(dá)上升，而致VEGF表達(dá)不足，胚胎、胎盤絨毛的血管生成減少、血管網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建不良，胚胎處于缺血、缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致妊娠的失敗[23, 29]。

2.2 TGF-β與血管生成及與RSA的關(guān)系 轉(zhuǎn)化生長因子－ β1（TGF-β1）是 TGF-β 超家族成員之一，具有多種生物學(xué)功能的一類多肽細(xì)胞因子。TGF-β配體、受體與下游的信號(hào)元件共同構(gòu)成 TGF-β信號(hào)通路，不僅參與調(diào)控細(xì)胞生長、增殖、分化、遷徙、凋亡，還調(diào)控胚胎的發(fā)育、血管生成、免疫抑制等。TGF-β1是具有介導(dǎo)新血管生長的雙重活性細(xì)胞因子[30]，具體表現(xiàn)為在腫瘤早期階段的抑制作用，在腫瘤晚期階段發(fā)揮著促進(jìn)因子的作用，刺激血管生成。早期有研究表明，TGF-β1對血管的生成體現(xiàn)在直接和間接兩方面。TGF-β1通過誘導(dǎo)金屬蛋白酶表達(dá)，抑制其組織抑制劑的產(chǎn)生，從而形成利于內(nèi)皮細(xì)胞的遷移的微環(huán)境，產(chǎn)生直接促血管生成作用；TGF-β1通過誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)達(dá)到間接刺激血管形成。孫樂剛等[31]研究表明，口腔鱗癌組織與正?？谇火つそM織相比，結(jié)果TGF-β1m RNA 表達(dá)與口腔鱗癌的血管生成有關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)[32]，TGF-β1可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞表達(dá)VEGF，推想TGF-β1可能通過上調(diào)腫瘤細(xì)胞VEGF的表達(dá)而達(dá)到間接促進(jìn)腫瘤血管生成的目的。

TGF-β1 主要表達(dá)于胎盤絨毛合體滋養(yǎng)細(xì)胞，具有調(diào)節(jié)胎盤絨毛合體滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、分化、浸潤的過程。 有研究[33]證實(shí)，孕早期 TGF-β1 通過調(diào)節(jié)VEGF表達(dá)水平，以調(diào)節(jié)胎盤新生血管形成、血管通透性，促進(jìn)胎盤絨毛合體滋養(yǎng)細(xì)胞增殖；孕晚期則通過下調(diào)TGF-β1表達(dá)，以控制血管重塑與胎盤絨毛合體滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤。陳靜等[34]研究表明，TGF-β1在不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者外周血中的表達(dá)低于正常妊娠者，提示流產(chǎn)的發(fā)生，不僅是低濃度的TGF-β1，使免疫失衡，炎癥反應(yīng)加劇而致，且與破壞了胎盤血管的形成有關(guān)。

2.3 sFlt-1與血管生成及與RSA的關(guān)系 可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體1（sf l t-1）是由胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的，是VEGF受體的可溶性形式，是與VEGF有特定高親和力的負(fù)性調(diào)節(jié)血管生成因子，與VEGF結(jié)合后阻斷VEGF誘導(dǎo)血管生成的生物學(xué)活性，一方面可以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，降低血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，另一方面還能破壞血管壁的完整性、通透性。因此，起著抗血管生成作用。早期Maynard等人研究就發(fā)現(xiàn)[35]，血清中升高的sFlt-1能使血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)異常、功能紊亂,還有抑制新生血管形成的作用。史淑紅等[36]研究子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）VEGF、sf l t-1 表達(dá)情況發(fā)現(xiàn)，sf l t-1在在位內(nèi)膜與MVD呈負(fù)相關(guān)而VEGF呈正相關(guān)，但在異位內(nèi)膜中sf l t-1與MVD卻相關(guān)性不明顯，表明EMS的發(fā)病可能與sf l t-1調(diào)控在位內(nèi)膜中血管的形成有關(guān)。

李惠卿[3]指出，sf l t-1蛋白的過度表達(dá)可抑制VEGF促血管生成的生物學(xué)活性，胎盤絨毛血管生成障礙，導(dǎo)致流產(chǎn)發(fā)生。在早期妊娠缺氧條件下，升高的s Flt-1可降低VEGF的表達(dá)，誘導(dǎo)血管生成受阻，致血管生成障礙[37]。前期研究[38-39]也表明，RSA患者流產(chǎn)的發(fā)生是由于sFlt-1 水平高于正常妊娠者，阻斷VEGF誘導(dǎo)血管生成，胎盤血管生成障礙所致，與諸多研究者一致[40-41]。

2.4 E2與血管生成及其與RSA的關(guān)系 雌激素主要由卵巢和胎盤產(chǎn)生，可分為天然雌激素和合成雌激素，其中天然雌激素雌二醇是人體內(nèi)最主要的雌激素。雌二醇又分為雌二醇（17β-Estyadiol，βE2）和雌二醇（17α-Estyadiol，αE2）。已有研究示血管內(nèi)皮細(xì)胞為雌激素的重要調(diào)節(jié)點(diǎn)，雌激素是通過作用于內(nèi)皮細(xì)胞來調(diào)控血管生成過程的。研究發(fā)現(xiàn)雌激素可調(diào)控血管生成的病理、生理過程[42]。在生理情況下，子宮血管生成與循環(huán)中E2水平相關(guān)，在缺血環(huán)境下，雌激素通過促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)，改善血管功能，促進(jìn)新血管形成[43]。研究[44]表明，雌激素還可以通過使VEGF表達(dá)水平提高，促進(jìn)新血管形成。此外，雌激素－低氧間的交互對新血管生成也有作用。

HIF在雌激素上調(diào) VEGF 表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)新血管生成中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。研究[45]表明，外源性雌激素上調(diào)VEGF的表達(dá)是通過激活 PI3K / Akt 通路上調(diào)子宮等組織中細(xì)胞中HIF1α的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。低氧可以使ERα水平下調(diào)不明顯，而ERβ 水平上調(diào)顯著，但抑制HIF1α的表達(dá)能消除低氧所誘導(dǎo)的ERβ上調(diào)并能上調(diào)ERα水平[46]。研究[47]顯示，敲除成骨細(xì)胞中的腫瘤抑制蛋白（pVHL）使HIF-1亞基持續(xù)活化，可使卵巢切除所導(dǎo)致的新血管生成障礙、骨量減少得到明顯改善，同時(shí)因VHL敲除所引起的HIF-1α、HIF-2α、VEGF蛋白的上調(diào)也會(huì)因卵巢切除而大大降低，這正說明雌激素－低氧效應(yīng)在新血管生成之間存在明顯的交互效應(yīng)。低雌激素水平致滋養(yǎng)層細(xì)胞浸潤受限、螺旋小動(dòng)脈血管生成發(fā)生異常，最終致流產(chǎn)發(fā)生[48]。

3 結(jié)語

近年來，隨著研究的不斷深入，母胎界面血管生成障礙在RSA 中的作用越來越受到重視。因此，如何解決母胎界面血管生成障礙已成為防治復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的研究熱點(diǎn)。雖然目前國外對血管生成的促進(jìn)因子（VEGF）及相關(guān)調(diào)控因子（HIF-1、TGF-β、sFlt-1、E2）已有相關(guān)的研究及報(bào)道，更多的研究局限在腫瘤方面[22-23]；在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)方面僅僅證實(shí)這些因子對血管生成的正負(fù)調(diào)節(jié)，與血管生成有著密切關(guān)系，對于如何調(diào)控血管生成、通過什么途徑尚未進(jìn)一步研究。雖然已有大量從內(nèi)分泌-免疫角度研究中藥對RSA干預(yù)機(jī)制，加之前期研究[6]，證實(shí)了中藥（補(bǔ)腎健脾之藥）具有改善母胎界面血管生成障礙作用，其作用機(jī)制與促進(jìn)VEGF表達(dá)及下游信號(hào)通路相關(guān)[17,39]。但是，中藥作用于母胎界面血管的什么部位？通過什么環(huán)節(jié)影響了血管生成？中藥對于血管生成調(diào)控機(jī)制是什么？在前期的研究中未能解釋。因此，母胎界面血管生成的調(diào)控機(jī)制及中藥改善血管生成障礙的機(jī)制，應(yīng)是今后著重研究的方向。

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Research progress of maternal-fetal interface angiogenesis regulation factor and the recurrent abortion

WANG Yuanzhong1, LI Yuanqi2, LI Weili3*
(1. Anhui University of Chinese Medicine, Hefei 230038, China;2. Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510000, China;3. The First Aff i liated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine, Hefei 230031, China)

Recurrent abortion belongs to one of refractory diseases, which seriously affects women’ s physical and mental health and family social stability. Its etiology is connected with immune factors, former state thrombi,infection,apoptosis, proto-oncogene and aggressivity, etc. With the in-depth research, angiogenesis obstacle of maternal-fetal interface is taken more seriously. From the aspects of angiogenesis regulation, this paper introduced angiogenesisfactors and related regulatory factors in promoting relations with recurrent abortion, recurrent abortion of maternalfetal interface for traditional Chinese medicine intervention angiogenesis obstacles to provide theoretical foundation and basis.

recurrent abortion; maternal-fetal interface; VEGF; HIF; regulatory factors

R714.2.1

A

2095-6258(2017)06-0979-05

10.13463/j.cnki.cczyy.2017.06.040

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目“補(bǔ)腎安胎沖劑改善RSA小鼠母胎界面血管生成障礙的機(jī)制研究”（81574017）。

王媛中（1991- ），女，碩士研究生，主要從事中醫(yī)藥防治自然流產(chǎn)的研究。

*通信作者：李偉莉，女，碩士研究生導(dǎo)師，電話- 13075596906，電子信箱- liweiliah@163.com

2017-02-20）