益氣活血法治療輕中度血管性癡呆臨床研究Meta分析

黎軍宏，翟 陽，劉禹舟，何 帆，胡躍強，鄭景輝，唐 農(nóng)*

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧 530023；3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，南寧 530011）

·臨床研究·

益氣活血法治療輕中度血管性癡呆臨床研究Meta分析

黎軍宏1,2，翟 陽1，劉禹舟1，何 帆1，胡躍強2，鄭景輝3，唐 農(nóng)2*

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧 530023；3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，南寧 530011）

目的 評價益氣活血法治療輕中度血管性癡呆有效性和安全性。方法 以主題詞“益氣活血”“益氣”“補氣”“活血”“通絡(luò)”“血管性癡呆”“血管性認知障礙”“中風(fēng)后癡呆”“癡證”“呆病”檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、Pubmed數(shù)據(jù)庫、Embase數(shù)據(jù)庫、Cochrance Library數(shù)據(jù)庫、Web of science數(shù)據(jù)庫從建庫至2014年1月公開發(fā)表相關(guān)文獻。隨機對照試驗（RCT）或半隨機對照試驗（CCT），無論是否采用盲法，病歷資料完整，文獻研究設(shè)計及方法相似，組間均衡性好。采用RveMan 5.3軟件進行Meta分析。計數(shù)資料用比值比(OR)，計量資料用加權(quán)均數(shù)差(WMD)，計算95%可信區(qū)間(CI)。當(dāng)納入文獻異質(zhì)性檢驗結(jié)果P＞0.05時，說明結(jié)果間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。反之，采用隨機效應(yīng)模型；采用敏感性分析檢測Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性。 結(jié)果 納入8篇文獻，Meta分析結(jié)果：益氣活血法可明顯改善輕中度血管性癡呆臨床療效[OR=1.68，95% CI（1.18，2.37），（P=0.004）] ；中醫(yī)證候療效[OR=2.58，95% CI（1.61，4.13），（P＜0.000 1）] ；MMSE積分[WMD=1.52，95% CI（0.28，2.77），（P=0.002）] ；BBS積分[WMD=-0.54，95% CI（-1.55，0.46），（P=0.29＞0.05）] ；HCY指標(biāo)[WMD= -2.67，95% CI（-5.52，0.18），（P=0.07＞0.05）] ；ADL[WMD=9.63，95% CI（-12.46，31.73），（P=0.39＞0.05）] 。不良反應(yīng)發(fā)生率較低，安全性較好。結(jié)論 益氣活血法治療輕中度血管性癡呆安全有效。

血管性癡呆；血管性認知障礙；中醫(yī)藥療法；Meta分析

Abstract:?Objective To evaluate the effectiveness and safety of replenishing qi and activating blood, a traditional Chinese medcine (TCM) therapy, in the treatment of mild or moderate vascular dementia(VaD).Methods search the keywords ‘replenishing qi and activating blood’ ‘replenishing qi ’ ‘ activating blood’ ‘dredging collaterals’ ‘dementia of wind stroke’ ‘dementia’ of the documents which was published since January 2014 on Pubmed, Cochrane library ,web of science, CNKI, Wanfang data and VIP Chinese Journal Database.The main outcome analyzed was mini mental state examination (MMSE) and secondary outcomes were clinical effect, effect of TCM Syndromes and activities ofdaily living (ADL).Pooled odds ratio(OR) and 95% confidence intervals (CI)were calculated to assess the association.Sensitivity analyses was also conducted.Results Eight eligible studies enrolling 655 patients were identified.TCM Supplementing Qi and activating blood circulation can significantly improve MMSE score(WMD=1.52; 95%confidence interval, 0.28-2.77) and the Effect of TCM Syndromes(OR=2.58; 95% confidence interval, 1.61-4.13).Further analyses showed that TCM Supplementing Qi and activating blood circulation can also ameliorate the clinical efficacy (OR=1.68; 95% confidence interval, 1.18-2.37) and better in ADL(WMD=9.63; 95% confidence interval,-12.46-31.73).The incidence of adverse reactions was low.Conclusion Our present meta-analysis indicates that TCM Supplementing Qi and activating blood circulation can serve as an effective adjuvant therapy for mild and moderate VaD.

Keywords:?vascular dementia; vascular cognitive impairment; Chinese medicine; meta analysis

血管性癡呆（VaD）是認知功能障礙為主，或伴有語言視覺空間技能及情感或人格障礙的獲得性智能的持續(xù)性損害。多見于中老年人，是繼阿爾茨海默?。ˋD）后引起老年性癡呆的第二大病因，嚴(yán)重影響了中老年人的健康和生活質(zhì)量[1-3]。中國癡呆的負擔(dān)日益加重，2010年中國癡呆患者已達919萬[4]，巨大的基數(shù)向健康和社會醫(yī)療提出了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，合適有效的治療手段和預(yù)防措施則是迎接挑戰(zhàn)的首選途徑。中醫(yī)藥預(yù)防和治療血管性癡呆取得較大進展，最近研究[5-6]提示，中醫(yī)藥從多方面對缺血再灌注大鼠具有保護作用。益氣活血法是運用補益和行氣或消散體內(nèi)瘀血的藥物治療虛證或瘀血病證，適用范圍廣，臨床上可用于血管性癡呆等疾病。前期研究[7-8]表明益氣活血法可提高血液的流變性，改善血液循環(huán)，增加腦血流灌注，改善臨床相關(guān)癥狀，但益氣活血法的療效尚無確切結(jié)論。為此，本研究采用Cochrane系統(tǒng)綜述方法，整理回顧益氣活血法治療輕中度血管性癡呆臨床研究并進行Meta分析，評價療效是否存在差異，以期得出客觀、真實的結(jié)論。

1 材料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 益氣活血法治療輕中度血管性癡呆隨機對照試驗（RCT）或半隨機對照試驗（CCT），無論是否采用盲法，病歷資料完整，文獻研究設(shè)計及方法相似，組間均衡性好。1）研究對象：VaD患者，不受年齡、性別及種族的限制。符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊4版（DSM- IV）和美國國立精神病與腦卒中研究所/瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國際協(xié)會（NINDSAIREN）癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)[9-10]；中醫(yī)診斷參照1995年國家衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥治療癡呆的臨床研究指導(dǎo)原則》進行診斷[11]；2）試驗組干預(yù)措施：益氣活血方藥為主（包括中藥單體成分、單味藥和復(fù)方，劑型包括湯劑、中成藥制劑和注射液）；3）對照組干預(yù)措施：西藥；4）預(yù)期獲得的結(jié)局評價指標(biāo)：臨床療效，包括認知功能、行為、定位功能等，參照《中藥新藥治療癡呆的臨床研究指導(dǎo)原則》評定療效；5）治療時間：最少8周，試驗組或?qū)φ战M受試對象最少為5例。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）原始文獻無對照的臨床試驗；2）原始文獻為非隨機對照試驗如歷史對照、病例對照、按患者特點進行分配的試驗等；3）文獻綜述或?qū)＜抑委熃?jīng)驗總結(jié)的文獻；4）臨床對照研究內(nèi)容不是采用益氣活血方藥干預(yù)與西藥常規(guī)治療輕中度血管性癡呆療效比較的；5）對照組使用安慰劑；6）動物實驗及細胞組織研究。

1.3 檢索策略 中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、Pubmed數(shù)據(jù)庫、Embase數(shù)據(jù)庫、Cochrance Library數(shù)據(jù)庫、Web of science數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表相關(guān)文獻，年限為建庫至2014年1月。檢索方法：中文主題詞“益氣活血”“益氣”“補氣”“活血”“通絡(luò)”“血管性癡呆”“血管性認知障礙”“中風(fēng)后癡呆”“癡證”“呆病”。英文主題詞“vascular dementia”“multi-infarct”“Chinese medicine”“supplementing qi”“activating blood circulation”。根據(jù)不同情況進行主題詞聯(lián)合關(guān)鍵詞、自由詞綜合檢索，確保檢索的系統(tǒng)性和完整性。

1.4 質(zhì)量評價 采用jadad評分[12]，分為1～5分（1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究）。半隨機試驗，未使用盲法，未報告失訪病例及失訪原因者記為0分，歸入非隨機對照研究。評價由2位研究者獨立進行試驗選擇和評價，不一致時通過討論解決。

1.5 資料提取 兩位研究者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，獨立嚴(yán)格篩選文獻，進行評價，不一致時討論解決。

1.6 療效判定 主要包括臨床療效、中醫(yī)證候療效、MMSE、BBS、ADL、HCY 6項指標(biāo)。

1.7 統(tǒng)計分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RveMan 5.3軟件進行Meta分析。異質(zhì)性檢驗：計數(shù)資料用比值比(OR)，計量資料用加權(quán)均數(shù)差(WMD)，計算95%可信區(qū)間(CI)。當(dāng)納入文獻異質(zhì)性檢驗結(jié)果P＞0.05時，說明結(jié)果間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。反之，采用隨機效應(yīng)模型。敏感性分析：采用敏感性分析檢測Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性；對≥5篇分析結(jié)果，采用漏斗圖分析潛在的發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初檢1 611篇中文文獻，其中包括28篇英文文獻，閱讀文獻題名和摘要，排除1 599篇文獻，閱讀全文，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)共排除4篇，其中2篇[13-14]文獻由于對照組為安慰劑而被排除，1篇[15]由于對照組為中成藥注射液被排除，1篇[16]因診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確也被排除。最后共納入8篇[17-24]文獻，其中包括1篇英文文獻，均對年齡狀況、基線狀況進行描述，組間均衡性較好，共655例患者，試驗組364例，對照組291例。所有納入病例療程均≥8周。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量 納入的8篇文獻均描述采用“隨機”，5篇文獻采用隨機數(shù)字表法，2篇采用計算機隨機方法，1篇僅提到“隨機”字樣；所有文獻均未提到隨機方案的隱藏。文獻[19,21,23]為雙盲法,文獻[22]為單盲法。有2篇文獻[21,23]提到退出或失訪，僅1篇文獻[21]報道治療后隨訪，Jadad評分≥3分，其余文獻均為2分，屬于低質(zhì)量文獻。

2.3 Meta分析

2.3.1 血管性癡呆臨床療效 共有8篇文獻報道血管性癡呆臨床療效，異質(zhì)性檢驗χ2=5.68, df=6（P= 0.46＞0.05），為同質(zhì)性研究，采用固定效應(yīng)模型，綜合結(jié)果相對危險度[OR=1.68，95% CI（1.18，2.37），（P=0.004）]，不包含1。試驗組血管性癡呆臨床療效優(yōu)于對照組。

2.3.2 血管性癡呆中醫(yī)證候療效 共有4篇文獻報道血管性癡呆中醫(yī)證候療效，異質(zhì)性檢驗χ2=0.35，df=3（P=0.95＞0.05），為同質(zhì)性研究，采用固定效應(yīng)模型，綜合結(jié)果[OR=2.58，95% CI（1.61，4.13），（P＜0.000 1）]，不包含1。試驗組血管性癡呆中醫(yī)證候療效優(yōu)于對照組。

2.3.3 MMSE積分比較 共有7篇文獻報道血管性癡呆治療后MMSE積分變化情況比較，經(jīng)異質(zhì)性檢驗c2=25.37，df=6（P=0.000 3 ＜ 0.05），為異質(zhì)性研究，表明可能存在混雜因素，采用隨機效應(yīng)模型，以加權(quán)均數(shù)差（WMD）為效應(yīng)尺度，提取各組MMSE積分的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差進行綜合，結(jié)果[WMD=1.52，95% CI（0.28，2.77），（P=0.002）]。說明與對照組相比，采用益氣活血法干預(yù)的試驗組在MMSE積分改善方面有優(yōu)勢。

2.3.4 BBS積分比較 共納入3個臨床試驗，330例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗c2=2.20，df=2（P=0.33＞0.05），為同質(zhì)性研究，采用固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng) [WMD=-0.54，95% CI（-1.55，0.46），（P=0.29 ＞ 0.05）]。說明益氣活血法干預(yù)的試驗組與對照組在BBS積分方面相似。

2.3.5 HCY指標(biāo)比較 僅2個試驗報道血液同型半胱氨酸（HCY）指標(biāo)變化情況，共130例患者。經(jīng)異質(zhì)性檢驗x2=0.15，df=1（P=0.70＞0.05），為同質(zhì)性研究，采用固定效應(yīng)模型，綜合結(jié)果[WMD= -2.67，95% CI（-5.52，0.18），（P=0.07＞0.05）]。說明益氣活血法干預(yù)的試驗組與對照組同型半胱氨酸變化無明顯差異。

2.3.6 ADL評分比較 共2個試驗，142例患者。經(jīng)異質(zhì)性檢驗x2=122.19，df=1（P＜0.05），為異質(zhì)性研究，可能存在混雜因素，故采用隨機效應(yīng)模型，綜合結(jié)果[WMD=9.63，95% CI（-12.46，31.73），（P=0.39＞0.05）]。說明益氣活血法干預(yù)的試驗組與對照組在ADL評分方面相似。

2.4 敏感性分析 在臨床療效、中醫(yī)證候療效、MMSE積分、BBS積分比較的Meta分析中，經(jīng)過逐一排除某項研究重新進行Meta分析，臨床療效的合并效應(yīng)范圍波動在1.52～1.82，I2范圍大小為0%～11%；中醫(yī)證候療效的合并效應(yīng)范圍波動在2.48～2.94，I2= 0%；BBS積分的合并效應(yīng)范圍波動在- 0.80～0.29，I2范圍大小為9%～33%。表明與未排除前比較，結(jié)果改變不明顯，益氣活血法治療輕中度血管性癡呆的Meta分析結(jié)果較為客觀可靠。但對MMSE積分進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)有一項試驗與其他的不同，I2范圍波動較大0%～80%，原因可能包括試驗的方法等因素有關(guān)。

2.5 發(fā)表偏倚 以臨床療效及MMSE結(jié)果繪制倒漏斗圖分析，倒漏斗圖顯示有對稱趨勢，存在一定的發(fā)表偏倚。

2.6 安全性評價 共納入8篇文獻，2篇文獻報道不良反應(yīng)發(fā)生情況，均沒有發(fā)生不良反應(yīng)，安全性比較可靠。

3 討論

本研究納入8項臨床隨機對照試驗進行Meta分析表明，益氣活血法治療輕中度血管性癡呆患者在臨床療效、中醫(yī)證候療效、MMSE積分方面均優(yōu)于對照組（P＜0.01），在BBS積分和ADL評分改善方面試驗組與對照組差異不明顯。筆者發(fā)現(xiàn)作為療效指標(biāo)之一的中醫(yī)證候療效在文獻中的出現(xiàn)率逐漸增加，具有中醫(yī)辨證論治思維的臨床研究逐漸受到關(guān)注，益氣活血法治療輕中度血管性癡呆的不良反應(yīng)可能更少見。

本研究仍存在一些不足之處。首先，前期血管性癡呆臨床研究質(zhì)量偏低，這與以往中醫(yī)藥的系統(tǒng)綜述研究結(jié)果相似；其次，納入的隨機對照試驗缺乏治療前后患者生存質(zhì)量、生活質(zhì)量及家庭陪護人員負擔(dān)情況的數(shù)據(jù)，僅1篇文獻報道治療后隨訪情況或病死率，故未能對患者的生存質(zhì)量，生活質(zhì)量或隨訪情況或病死率方面下結(jié)論；此外，所納人研究Jadad評分普遍較低，統(tǒng)計學(xué)方法不恰當(dāng)或不完善，觀察指標(biāo)選擇不盡理想，特別是缺乏毒副作用指標(biāo)和遠期預(yù)后指標(biāo)等；最后，所有試驗均未進行意向治療(ITT)分析。以上問題的存在，一定程度上影響陽性結(jié)果以及結(jié)論的可靠性，導(dǎo)致發(fā)表偏倚，影響Meta分析的結(jié)論。

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Systematic Meta-analysis of replenishing qi and activating blood in patients with mild or moderate vascular dementia

LI Junhong1,2, ZHAI Yang1, LIU Yuzhou1，HE Fan1, HU Yueqiang2, ZHENG Jinghui3, TANG Nong2*
(1.Graduate School of Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530001, China;2.The First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530023, China;3.Ruikang Clinical Faculty of Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530011, China)

R255.2

A

2095-6258(2017)05-0753-04

2016-04-14）

10.13463/j.cnki.cczyy.2017.05.022

國家自然科學(xué)基金項目（81460720）；廣西研究生教育創(chuàng)新計劃資助項目（YCSZ2015177）。

黎軍宏（1988 -）男，碩士研究生，住院醫(yī)師，主要從事中醫(yī)藥防治老年病研究。

* 通信作者：唐 農(nóng)，博士，教授，電話 -（0771）5623553，電子信箱- nongtang0125@yeah.net