癌癥患者靶向鎮(zhèn)痛的研究進(jìn)展

寧明聳

解放軍第四零六醫(yī)院麻醉科 遼寧省大連市 116041

癌癥患者靶向鎮(zhèn)痛的研究進(jìn)展

寧明聳

解放軍第四零六醫(yī)院麻醉科 遼寧省大連市 116041

癌癥患者在疾病過程中會經(jīng)歷嚴(yán)重并難以控制的疼痛，對疼痛的管理是對癌癥患者及其腫瘤醫(yī)師主要的挑戰(zhàn)。盡管癌痛是一個復(fù)雜的神經(jīng)病理性過程，但對于導(dǎo)致癌痛的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制的研究已經(jīng)有了重大的進(jìn)步。本文將綜述腫瘤微環(huán)境的改變和微環(huán)境中影響鎮(zhèn)痛的因子。整理和闡述了腫瘤微環(huán)境的改變和微環(huán)境中影響鎮(zhèn)痛的因子，以及不同藥物對癌痛的影響。腫瘤對于外周神經(jīng)的這些作用能導(dǎo)致中樞敏化并進(jìn)一步加強(qiáng)脊髓背角傷害性感受的傳導(dǎo)以及自發(fā)和爆發(fā)的疼痛感覺。對癌痛患者的靶向鎮(zhèn)痛藥也將通過此原理去研究。

癌癥；鎮(zhèn)痛；腫瘤微環(huán)境

半數(shù)癌癥患者在疾病過程中經(jīng)歷難以控制的疼痛，癌痛是一個復(fù)雜的神經(jīng)病理性過程，但對于導(dǎo)致癌痛的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制的研究已經(jīng)有了重大的進(jìn)步。在腫瘤增殖入侵和轉(zhuǎn)移的背景下，癌痛患者的癥狀是細(xì)胞、組織及系統(tǒng)性改變的結(jié)果。腫瘤和初級傳入傷害感受器間不斷的交互作用是主要的傷害性刺激。

1 癌痛的微環(huán)境改變

癌痛的臨床表現(xiàn)基于三點：（1）腫瘤的組織學(xué)類型；（2）原發(fā)腫瘤的位置；（3）轉(zhuǎn)移灶的位置。乳腺癌病人伴脊髓轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)與舌癌患者不同。乳腺癌患者幾乎不表現(xiàn)胸痛；如果患者或醫(yī)師沒發(fā)現(xiàn)乳腺腫物，那么初始癥狀可能是轉(zhuǎn)移到骨骼后發(fā)生的疼痛。而口腔腫瘤患者在腫瘤早期就會有口腔活動引起的疼痛。肺鱗癌患者很少表現(xiàn)出疼痛，而口腔鱗癌患者幾乎完全以疼痛為初始癥狀。

1.1 內(nèi)皮縮血管肽-1（ET-1）：腫瘤所致傷害中的雙重作用

ET-1在癌痛中的作用比預(yù)料的要復(fù)雜的多。影響癌組織釋放阿片樣物質(zhì)的是兩種血管肽受體亞型的活性。ET-1是一種強(qiáng)力的血管作用肽，能在動物和人體內(nèi)產(chǎn)生傷害性行為[1]并導(dǎo)致癌痛。ETAR主要是介導(dǎo)血管和支氣管收縮，促進(jìn)有絲分裂，抗吞噬作用及急性疼痛。ETBR主要介導(dǎo)炎性疼痛和血管收縮[2]。

1.2 骨腫瘤疼痛模型中ET-1和ETAR拮抗作用

Wacnik等人[3]，使用鼠的骨纖維肉瘤癌痛模型（將纖維肉瘤種植到跟骨或臨近骨的皮下）。ET-1水平增高是小鼠體內(nèi)生長腫瘤細(xì)胞的特征。當(dāng)直接往腫瘤內(nèi)注入ET-1時，能觀察到一個局部的傷害性反應(yīng)。Cain等人[4]，使用相似的肉瘤模型通過行為學(xué)和電生理學(xué)分析證明了敏化作用。

2 質(zhì)子和酸敏感受器

伴隨癌癥發(fā)展的高代謝和缺氧環(huán)境，低PH是腫瘤微環(huán)境的特點。腫瘤細(xì)胞通過分泌生長因子激活破骨細(xì)胞，破骨細(xì)胞形成一個酸性的環(huán)境而最終導(dǎo)致溶骨。酸中毒是疼痛的一個確定原因，神經(jīng)支配豐富的骨膜旁酸性環(huán)境的形成可能是骨轉(zhuǎn)移疼痛的一種機(jī)制。

3 蛋白酶和蛋白酶激活型受體

蛋白水解作用是致癌和癌痛的關(guān)鍵，腫瘤微環(huán)境中充滿了蛋白酶和蛋白酶水解產(chǎn)物。蛋白酶激活型受體（PARs）屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族（PAR1-PAR4），這些受體能被蛋白酶水解產(chǎn)物所激活，PARs也能被五肽或六肽激活。酶產(chǎn)物SLIGRL激活傷害感受器上的PAR2并產(chǎn)生傷害性感受[10]，這導(dǎo)致外周組織P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)蛋白的釋放。

4 緩激肽

緩激肽B1受體拮抗劑能在早期（肉瘤注射后10天）和晚期（肉瘤注射后14天）減輕持續(xù)及運動刺激的癌痛。研究者證明長期使用B1拮抗劑不能影響腫瘤的生長和溶骨作用，并且證明B1拮抗劑可能具有單純的鎮(zhèn)痛作用。

5 神經(jīng)生長因子

NGF調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞的活性，包括淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞;肥大細(xì)胞的衰竭能消除NGF對皮膚神經(jīng)前小神經(jīng)元的傷害性感受刺激。

6 腫瘤壞死因子

細(xì)胞因子仍然是誘發(fā)傷害性感受的可能因素，因為它們在腫瘤中表達(dá)水平升高；細(xì)胞因子的傷害性感受作用可以直接作用于神經(jīng)元或免疫系統(tǒng)。

7 癌痛減輕的內(nèi)源性機(jī)制

大麻酚類被認(rèn)為對神經(jīng)病理性疼痛患者具有鎮(zhèn)痛作用，并且對多種動物模型具有鎮(zhèn)痛和抗痛覺過敏作用 。大麻酚類同樣具有嗎啡的鎮(zhèn)痛效應(yīng)以及抑制耐受的形成。大麻酚類受體1和2（CBr-1和CBr-2），這兩種受體都參與了鎮(zhèn)痛作用。

8 結(jié)論

局部的腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞釋放多種神經(jīng)免疫介質(zhì)，作用于一系列外周傷害性感受神經(jīng)末端受體，促進(jìn)非正常的釋放和過度興奮。此外，外周神經(jīng)附近的腫瘤生長能損害神經(jīng)的完整性，包括伴隨持續(xù)疼痛的神經(jīng)病性狀況，痛覺過敏或異常疼痛。腫瘤對于外周神經(jīng)的這些作用能導(dǎo)致中樞敏化并進(jìn)一步加強(qiáng)脊髓背角傷害性感受的傳導(dǎo)以及自發(fā)的和爆發(fā)的疼痛感覺。需要更多的研究來進(jìn)一步理解腫瘤導(dǎo)致敏化和疼痛的獨特的分子機(jī)制，這樣才能開發(fā)新的靶向藥物減輕或阻滯腫瘤激發(fā)的敏化作用。

[1]Guy H,Kristof D,Dominique R,et al.Neurosensory changes in a human model of endothelin-1 induced pain:a behavioral study[J]. Neuroscience Letters,2007, 418(02):117–121.

[2]A Rauh,W Windischhofer,Kovacevic A,et al.Endothelin ET-1 and ET-3 promote expression of c-fos and c-jun in human choriocarcinoma via ET B receptor-mediated G iand G q-pathways and MAP kinase activation[J].British Journal of Pharmacology, 2008,154(01):13-24.