布地奈德/福莫特羅干粉吸入劑聯(lián)合噻托溴銨治療中重度穩(wěn)定期COPD療效評(píng)價(jià)

劉勇 解玉東

慢性阻塞性肺疾病(C0PD)急性加重是指患者穩(wěn)定期的臨床癥狀加重，提示疾病進(jìn)展。C0PD急性加重能增加相關(guān)并發(fā)癥的產(chǎn)生，使患者健康狀態(tài)和體力活動(dòng)下降，肺功能降低，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。目前，預(yù)防急性加重成為COPD穩(wěn)定期治療的主要目標(biāo)。結(jié)合肺功能的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，有關(guān)的臨床指南分別推薦塞托溴胺、吸入糖皮質(zhì)激素/長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(ICS/LABA)用于中重度穩(wěn)定期慢COPD的維持治療［1］，以改善臨床癥狀，預(yù)防急性發(fā)作。本研究旨在探討布地奈德/福莫特羅干粉吸入劑(信必可都保)聯(lián)合噻托溴銨治療中重度穩(wěn)定期的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月至2012年12月本院呼吸內(nèi)科門診就診的COPD患者共93例，年齡45～70歲，其中女30例，男63例，診斷為中度及其以上COPD(即使用支氣管擴(kuò)張劑后FEV1/FVC＜70%，并且FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比為25% ～70%)，穩(wěn)定期診斷參考《慢性阻塞性肺疾病(COPD)診治指南》(2007年修訂版)［2］。入選病例符合以下標(biāo)準(zhǔn):患者入選前30 d內(nèi)未使用吸入或全身糖皮質(zhì)激素，或(和)長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑，或(和)長(zhǎng)效抗膽堿能制劑;患者入選前30 d內(nèi)未發(fā)生過中重度COPD急性加重;排除肺部其他疾病，如支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎、肺間質(zhì)性疾病和肺結(jié)核等;排除合并有心力衰竭，心肌梗死，以及COPD以外的其他嚴(yán)重疾病。3組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 研究藥物 布地奈德/福莫特羅干粉吸入劑(信必可都保，阿斯利康公司生產(chǎn))，其中含福莫特羅4.5 μg/噴、布地奈德 160 μg/噴;噻托溴銨 18 μg/噴(思力華，上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司生產(chǎn))。

1.3 研究方案 本研究為隨機(jī)對(duì)照研究，按隨機(jī)抽樣方法將入選者分為三組，布地奈德/福莫特羅組(A組)、噻托溴銨組(B組)和布地奈德/福莫特羅聯(lián)合噻托溴銨組(C組)，每組31人;治療藥物及劑量:A組 布地奈德/福莫特羅160/4.5 μg噴，1吸/次，2次/d;B 組 噻托溴銨 18 μg噴，1 吸/次，1次/d;C組 布地奈德/福莫特羅:160/4.5 μg噴，1吸/次，2次/d;噻托溴銨 18 μg/噴，1 吸/次，1 次/d;共用 12 周。

1.4 療效觀察指標(biāo) 觀察治療前后第一秒用力呼氣容積(FEV1)，6 min 步行距離(6 MWT)［3］、圣喬治呼吸問卷得分(SGRQ)［4］。

2 結(jié)果

治療后12周，C組FEV1、6 MWT及SGRQ與A組及B組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，A組FEV1、6 MWT及SGRQ與B組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 治療前后3組FEV1、6 MWT及SGRQ比較()

表1 治療前后3組FEV1、6 MWT及SGRQ比較()

注:與C組相比，*P＜0.05

指標(biāo) A組B 組C 組治療前 治療后3月 治療前 治療后3月 治療前 治療后3月FEV1 0.95±0.20 1.11±0.24* 0.93±0.24 1.14±0.26*178±19 261±250 .92±0.20 1.48±0.21 SGRQ 64.1±8.7 33.6±5.6* 62.3±7.9 44.6±6.1* 63.6±8.5 25.6±7.06 MWT 170±17 225±18* 173±20 230±22*

3 討論

COPD穩(wěn)定期的治療目標(biāo)在于改善患者的臨床癥狀和活動(dòng)耐力，預(yù)防急性發(fā)作，治療藥物以支氣管舒張劑為主。對(duì)于中重度C0PD患者，目前的臨床指南推薦使用長(zhǎng)效抗膽堿能藥物或長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑作為一線維持治療，噻托溴銨和福莫特羅均為目前臨床常用的支氣管擴(kuò)張劑，前者是一種長(zhǎng)效抗膽堿能藥物，而后者屬于長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑。

噻托溴銨是一種新型的抗膽堿能藥物，通過選擇性阻斷氣道平滑肌上M3受體而發(fā)揮長(zhǎng)效擴(kuò)張支氣管效應(yīng)。噻托溴銨還可以抑制中性粒細(xì)胞的趨化，發(fā)揮抑制COPD患者氣道炎癥反應(yīng)的作用;長(zhǎng)期使用噻托溴銨還可抑制成纖維細(xì)胞和纖維母細(xì)胞增殖，進(jìn)而減輕或減緩氣道重塑［6］。已有研究證實(shí)［7］，噻托溴銨具有長(zhǎng)達(dá)24 h的支氣管擴(kuò)張效應(yīng)，通過對(duì)膽堿能受體拮抗效應(yīng)的延長(zhǎng)，可改善夜間由于支氣管收縮所致的臨床癥狀。噻托溴銨能夠顯著改善各種程度COPD患者的FEV1，提高其生命質(zhì)量和減少AECOPD頻率，長(zhǎng)期應(yīng)用可降低AECOPD的發(fā)生和住院次數(shù)［8］。UPLIFT研究的4年觀察結(jié)果顯示，COPD患者使用噻托溴銨治療的安全性良好，心血管意外事件發(fā)生率低于對(duì)照組，這減少了患者對(duì)長(zhǎng)期使用抗膽堿能支氣管舒張劑安全性的擔(dān)憂［9］。

布地奈德/福莫特羅干粉吸入劑是ICS與LABA的長(zhǎng)效復(fù)合制劑。福莫特羅是長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑，與短效的β2受體激動(dòng)劑相比，其通過延長(zhǎng)側(cè)鏈，與受體結(jié)合時(shí)間更長(zhǎng)，作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12 h。與皮質(zhì)激素聯(lián)合使用時(shí)，由于能使皮質(zhì)激素受體激活，皮質(zhì)激素又能增強(qiáng)β2受體活性，因而在抗感染及解痙方面均有協(xié)同作用，從而達(dá)到抑制肺功能惡化的作用［10］。吸入LABA和ICS治療COPD，在改善肺功能、改善健康狀況方面均強(qiáng)于單獨(dú)吸入ICS及LABA，更好于只進(jìn)行常規(guī)治療的空白對(duì)照組［11］。

UPLIFT研究結(jié)果充分表明，即使總體FEV1年下降率在治療組和對(duì)照組間無明顯差別，長(zhǎng)期規(guī)律采用噻托演銨治療也使COPD患者的生命質(zhì)量明顯提高，急性加重次數(shù)、住院和呼吸衰竭發(fā)牛率顯著減少，并有減少病死率的趨勢(shì)。因此，如FEV1與患者的急性加重、生命質(zhì)量評(píng)分和活動(dòng)能力等的相關(guān)性并不理想，COPD的治療效果不應(yīng)以單一FEV1指標(biāo)衡量，結(jié)合觀察6 MWT及 SGRQ更能反映 COPD的生存狀況［12］。

本研究提示，經(jīng)吸入治療后3個(gè)月，布地奈德/福莫特羅聯(lián)合噻托溴銨組FEV1、6 MWT及SGRQ與單用噻托溴銨組及布地奈德/福莫特羅組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，顯著提高患者FEV1水平及6 MWT距離，改善生存質(zhì)量;單用噻托溴銨組FEV1、6 MWT及SGRQ相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果證實(shí)，布地奈德/福莫特羅聯(lián)合噻托溴銨對(duì)中重度穩(wěn)定期COPD患者的療效優(yōu)于單用噻托溴銨或布地奈德/福莫特羅組吸入劑單藥治療，聯(lián)合治療明顯改善穩(wěn)定期COPD患者的肺功能，提高生存質(zhì)量。

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