抗御阿爾茨海默病：多元思維和多種途徑

楊雄雄

國際阿爾茨海默病聯(lián)合會估計，目前全球有4680萬人飽受阿爾茨海默?。ˋD，也稱失智癥）折磨，每三秒鐘就有一例新發(fā)病例。到2030年，阿爾茨海默病患者將增加至7562萬，到2050年，將增加至13546萬。

《中國城市發(fā)展報告（2015）》預測，到2050年，中國老年人口將達到4.83億人，占總?cè)丝诘?4.1%，每3個人中就有1位老年人。中國65歲以上老年人的阿爾茨海默病發(fā)病率為5.6%，85歲以上的老人發(fā)病率高達20%。即便以5.6%計，到2050年，中國也有2700多萬阿爾茨海默病病人。美國目前有530萬阿爾茨海默病病人。

藥物研發(fā)失敗

阿爾茨海默病在65歲以前發(fā)病，稱為早老性癡呆;在65歲以后發(fā)病，稱為老年性癡呆。目前對阿爾茨海默病只能通過藥物緩解大腦功能，還沒有治愈的方法，該病確診后的平均生存期為10年?；剂税柎暮Ｄ〉娜瞬恢故敲鎸γ娌徽J識彼此，而且在生活中會徹底失能。

研發(fā)治療阿爾茨海默病的藥物或其他療法成為醫(yī)學的一項重要任務。2016年七八月份的時候，人們對美國禮來公司治療阿爾茨海默病的新藥solanezumab寄予了厚望。然而，僅僅三個月之后的11月23日，禮來公司宣布solanezumab三期臨床試驗失敗。

不過，以新藥在后期研發(fā)的失敗率超過50%

的規(guī)律來看，solanezumab的失敗也應該在情理之中。當然，這一失敗也讓人們看到研發(fā)新藥的不容易。世界四大會計師事務所之一的德勤會計師事務所最新發(fā)布的一份研究報告指出，對世界12家大型制藥企業(yè)的持續(xù)追蹤結(jié)果顯示，世界制藥巨頭的研發(fā)效率仍很低迷，投資回報率從2010年的10.1%下降至2016年的3.7%。研發(fā)一個新藥的平均成本已經(jīng)從低于12億美元增長至15.4億美元，而且需要耗時14年才能推出一個新藥。

顯然，治療阿爾茨海默病藥物的失敗可能會導致在短期內(nèi)都不會有這方面的新藥上市。

Solanezumab的藥理建立在阿爾茨海默病的一個普遍認同的假說上，即大腦內(nèi)β淀粉樣蛋白的堆積和毒性是造成阿爾茨海默病的重要原因，solanezumab可以清除β淀粉樣蛋白，或延緩β淀粉樣蛋白的形成，因此可以治療阿爾茨海默病，至少可以減輕阿爾茨海默病癥狀。

與此同時，建立在這個阿爾茨海默病假說基礎上的藥物還有其他一些，如LY450139，可以延緩β淀粉樣蛋白形成的速度，并且已經(jīng)開始臨床三期試驗，之前的臨床二期研究結(jié)果證實，LY450139能夠延緩疾病的進展。此外，禮來還投入5億美元與阿斯利康合作開發(fā)β-分泌酶裂解酶（BACE）抑制劑藥物LY-3314814（又稱AZD-3293），該藥也于2015年開始進行臨床二期和三期試驗，同時，還有兩個以β淀粉樣蛋白形成為靶點的藥物LY3002831和LY3202626也正在進行臨床一期試驗。

應當看到，新藥失敗之后，如果能總結(jié)經(jīng)驗，將會是藥物研發(fā)的一個新起點。

探尋新機理和新藥物

包括solanezumab在內(nèi)的針對β淀粉樣蛋白的藥物失敗意味著此路不通。但是，這還不是定論。研究人員首先需要考慮的是，β淀粉樣蛋白導致阿爾茨海默病的假說是否正確。盡管目前還不能據(jù)此就完全否定β淀粉樣蛋白致病假說，但需要對這一理論進行全面反思，以及如果堅持這一理論，需要找到新的研究證據(jù)的支持。

同時，針對β淀粉樣蛋白的藥物的失敗必然會促使研究人員重新探索阿爾茨海默病的其他病因。例如，美國肯塔基大學的威爾科克博士提出，抗御β淀粉樣蛋白的藥物無效，可能是患者還患有另一種被稱為血管性認知功能障礙及癡呆（vcid）的失智性疾病，該病通常會引發(fā)患者大腦供血不足，并導致記憶喪失加重。阿爾茨海默病與血管性認知功能障礙及癡呆這兩種疾病并不相互排斥，估計40%～60%的阿爾茨海默病患者同時患有血管性認知功能障礙及癡呆。

與此相關(guān)的是，此前的研究早就顯示，除了β淀粉樣蛋白毒性假說外，阿爾茨海默病的產(chǎn)生還有其他原因或假說，例如，膽堿能神經(jīng)元假說、Tau蛋白假說、炎癥假說、胰島素假說、氧化不平衡假說和基因突變假說等。現(xiàn)在，如果能對這些假說進行深入研究和試驗，

或許能找到有效抗御阿爾茨海默病的途徑。

例如，根據(jù)Tau蛋白假說，可以采用靶向Tau蛋白的方式抑制該蛋白，方式有多種，如抑制Tau蛋白磷酸化、調(diào)節(jié)微管蛋白穩(wěn)定性、阻斷Tau蛋白寡聚化、促進Tau蛋白降解、研發(fā)Tau蛋白疫苗等。至于其他假說，也可以進行深入研究。也就是說，當抑制β淀粉樣蛋白的藥物失敗后，所有可行的方法都不應當放棄。

顯然，研究人員并沒有放棄。一個好消息是，瑞典卡羅琳醫(yī)學院的研究人員采用了另一個途徑，即針對Tau蛋白致病假說，研究開發(fā)了一種新型疫苗。這種疫苗能夠刺激特殊抗體的產(chǎn)生，隨后產(chǎn)生的抗體能夠特異性地靶向作用于病理狀態(tài)的Tau蛋白，以預防阿爾茨海默病的發(fā)生?，F(xiàn)在，這項研究已經(jīng)進入臨床一期試驗。該項研究的初步結(jié)果已經(jīng)發(fā)表于最近的《柳葉刀·神經(jīng)學》雜志。

這種疫苗的原理在于，原本健康的Tau蛋白會因種種原因改變，成為病理狀態(tài)的Tau蛋白，而疫苗中的抗體能夠攔截不同形式的病理性Tau蛋白，以阻止疾病的發(fā)生。由于該項研究的結(jié)果還需要一段時間才能獲得，因此對該疫苗的評估也需要時間。不過，研究人員對這種疫苗充滿了信心，因為這是不同于針對β淀粉樣蛋白藥物solanezumab的作用途徑，而且此前的動物試驗結(jié)果表明，該疫苗安全性及其引發(fā)免疫反應的能力是非常明顯的。這也為抗御阿爾茨海默病提供了一條不同的途徑。

光療法治療阿爾茨海默病

一些研究人員基于β淀粉樣蛋白致病假說，提出了用光照來治療阿爾茨海默病。英國《自然》雜志近期發(fā)表了美國麻省理工學院神經(jīng)科學教授皮考爾研究團隊的文章，他們試驗用LED燈光照射可以有效減少β淀粉樣蛋白，因此可以治療阿爾茨海默病。

皮考爾等人認為，大腦電信號傳導中斷可能導致β淀粉樣蛋白積累，只要恢復神經(jīng)回路產(chǎn)生特定電震蕩，就可以激活免疫細胞清除大腦中的β淀粉樣蛋白。因為，大腦神經(jīng)元網(wǎng)絡同步激活時會產(chǎn)生振蕩放電，這種腦電波頻率為30～90赫茲，也稱為γ波。過去的研究顯示，γ波在阿爾茨海默病等多種神經(jīng)疾病中被打斷，但并不清楚γ波如何影響這些疾病。

現(xiàn)在，研究人員采用阿爾茨海默病小鼠來記錄大腦神經(jīng)元活動，發(fā)現(xiàn)γ波下降后，β淀粉樣蛋白累積形成斑塊，造成動物認知能力的衰退。于是，他們設計了一種非侵入式刺激腦神經(jīng)元的方法，把小鼠放在裝有LED燈的盒子內(nèi)，以40赫茲頻率閃燈照射，使小鼠視皮質(zhì)和海馬區(qū)產(chǎn)生γ波。結(jié)果表明，這種刺激不僅使早期阿爾茨海默病小鼠視覺皮質(zhì)和海馬區(qū)（這兩個區(qū)緊密相連）內(nèi)β淀粉樣蛋白水平降低了50%，也減少了晚期阿爾茨海默病小鼠視覺皮質(zhì)和海馬區(qū)內(nèi)淀粉樣蛋白斑塊數(shù)量，同時還激活了該腦區(qū)的小膠質(zhì)細胞，后者是腦內(nèi)免疫細胞，激活后能清除β淀粉樣蛋白。

更鼓舞人的是，這種光刺激提高大腦的γ波還可以降低大腦中Tau蛋白的濃度，顯然，這也是治療阿爾茨海默病的一個突破口。因為，另外一種針對Tau蛋白的藥物LMTX在早期的臨床研究已表現(xiàn)出較好效果，并且從2016年7月份公布的臨床三期結(jié)果來看，有一定效果。

不過，現(xiàn)在的問題是，減少小鼠大腦內(nèi)的β淀粉樣蛋白是否真的能治療阿爾茨海默病或緩解病情。2012年，美國加州格萊斯頓研究所的神經(jīng)學家帕洛普等人已發(fā)現(xiàn)，恢復阿爾茨海默病小鼠的γ波，可以改善小鼠的記憶力。這也意味著針對β淀粉樣蛋白仍然是一種可能有效抗御阿爾茨海默病的方法。

阿爾茨海默病的相關(guān)新發(fā)現(xiàn)

對于阿爾茨海默病，研究人員也有了一些相關(guān)的新發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)不同于過去的研究結(jié)果，為人們提供了新線索和新視野。

荷蘭馬斯特里赫特大學的德克思等人最近

在美國神經(jīng)病學學會的雜志《神經(jīng)病學》上發(fā)表一項研究，該研究指出，蛋白尿可能與認知障礙，甚至癡呆有關(guān)，也即與阿爾茨海默病有關(guān)。

德克思等人對22項研究論文進行薈萃分析，并評估了其中5項研究中27805名病人的尿液蛋白狀況。研究人員發(fā)現(xiàn)，與沒有蛋白尿的病人相比，有蛋白尿的病人發(fā)展成阿爾茨海默病的可能性高出35%。

得出這個相關(guān)結(jié)論是因為排除了其他相關(guān)因素。例如，腎小球濾過率與阿爾茨海默病沒有明顯關(guān)系。其他腎功能指標（如半胱氨酸蛋白酶抑制物C、血清肌酐和肌酐清除率）則無法進行分析，因為不同的研究采用不同的檢測方法，因此不具有可比性。

盡管如此，研究人員也承認，研究結(jié)果還需要進一步確認，因為目前還不清楚到底是蛋白尿直接導致阿爾茨海默病患者的認知障礙，還是其他誘因同時導致蛋白尿和認知障礙。

與阿爾茨海默病相關(guān)的還有另一個驚人的發(fā)現(xiàn)。美國南加州大學的茲舍莫波羅斯及其同事通過研究發(fā)現(xiàn)，大量使用降低膽固醇的他汀類藥物或許與阿爾茨海默病的風險降低有直接關(guān)系，因為使用這種藥物可以降低人們患阿爾茨海默病的發(fā)病率。但是，由于使用他汀類藥物和種族的不同會使這種患病風險的降低有所不同。

研究人員對來自將近400萬個醫(yī)療保險受益人的數(shù)據(jù)進行分析，這些人都使用他汀類藥物來檢測藥物和其患早期阿爾茨海默病之間的聯(lián)系。研究人員分析了高水平和低水平劑量攝入他汀類藥物以及四種常見不同類型他汀類藥物對患者的影響，這四種他汀類藥物包括辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀和羅舒伐他汀。

從2009年至2013年，1.72%的女性以及1.32%的男性都會每年進行阿爾茨海默病的檢查，白人男性患阿爾茨海默病的風險最低（1.23%）;同時，相比白人而言，黑人和西班牙裔攝入他汀類藥物的平均天數(shù)較少。另外，高水平攝入他汀類藥物能夠降低女性15%患阿爾茨海默病的風險，同時降低男性12%患阿爾茨海默病的風險，但這種風險降低會因種族和性別而改變。

具體表現(xiàn)為，在西班牙裔男性、白人以及黑人女性中阿爾茨海默病的風險會降低，但在黑人男性中，高水平攝入他汀類藥物和低水平攝入他汀類藥物降低個體患阿爾茨海默病的風險無明顯差異。大量攝入辛伐他汀能夠降低白人、西班牙裔、黑人女性以及白人患阿爾茨海默病的風險。奇怪的是，攝入任何他汀類藥物都不會降低黑人男性患阿爾茨海默病的風險。

另外，阿托伐他汀能夠降低白人、黑人、西班牙裔患阿爾茨海默病的風險;普伐他汀和羅舒伐他汀能夠降低白人女性患阿爾茨海默病的風險。

上述結(jié)果意味著，從預防阿爾茨海默病的角度出發(fā)，可以對特定病人起到一箭雙雕的作用。例如，特定病人服用不同的他汀類藥物來治療高血脂癥時，利用特殊的他汀類藥物或許能降低他們患阿爾茨海默病的風險。

【責任編輯】張?zhí)锟?