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    Tim-3介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的研究進(jìn)展

    2017-03-16 08:23:44劉國印綜述冷楠楠陳建民審校
    東南國防醫(yī)藥 2017年4期
    關(guān)鍵詞:免疫耐受免疫調(diào)節(jié)免疫性

    劉國印綜述,冷楠楠,陳建民 審校

    ·綜 述·

    Tim-3介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的研究進(jìn)展

    劉國印綜述,冷楠楠,陳建民 審校

    T細(xì)胞免疫球蛋白域黏蛋白域蛋白-3(Tim-3)是負(fù)性免疫調(diào)節(jié)信號,視機(jī)體免疫狀態(tài)的不同而被激活或被抑制,作為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的治療靶點(diǎn)具有獨(dú)特優(yōu)越性。綜合最新研究進(jìn)展,將Tim-3誘導(dǎo)RA的發(fā)病機(jī)制總結(jié)為:在RA活動期,Tim-3持續(xù)高表達(dá)發(fā)揮負(fù)向免疫調(diào)控作用,從而防止病情的進(jìn)一步加重。然而,Tim-3的持續(xù)高表達(dá)能夠促進(jìn)以T細(xì)胞為主的免疫細(xì)胞功能衰竭,引起免疫耐受紊亂,導(dǎo)致免疫應(yīng)答增強(qiáng),增強(qiáng)的免疫應(yīng)答反應(yīng)會進(jìn)一步促進(jìn)Tim3的高表達(dá),如此惡性循環(huán),最終促進(jìn)或加重RA的病情進(jìn)展。文章就Tim-3介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)及其靶向治療在RA發(fā)展過程中的作用進(jìn)行綜述。

    免疫哨卡,免疫調(diào)節(jié);靶向治療;類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;免疫治療;免疫耐受

    類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種以慢性、多發(fā)性、進(jìn)行性、侵襲性多關(guān)節(jié)炎癥為特征,可引起肢體嚴(yán)重畸形并造成人類喪失勞動力和致殘的典型自身免疫性疾病,其病程和病情因不同個(gè)體而有所差異。RA的發(fā)生是復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控系統(tǒng),是涉及輔助性T細(xì)胞1(Thl)/Th2細(xì)胞平衡、細(xì)胞凋亡、性激素、原癌基因以及多種細(xì)胞因子和免疫活性物質(zhì)的復(fù)雜過程,各因素間相互作用,相互交織在錯(cuò)綜復(fù)雜的信號通路中[1]。RA至今尚無特效的療法,治療方案仍停留在緩解癥狀和控制炎癥反應(yīng)、修復(fù)受損關(guān)節(jié)以減輕疼痛并恢復(fù)關(guān)節(jié)功能的水平。盡管針對免疫細(xì)胞、炎癥因子和細(xì)胞因子等的治療對緩解RA病情已取得一定成效,但國內(nèi)外有關(guān)RA發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性和治療的多向性問題仍未解決,其理論一直處于發(fā)展中階段,迄今尚未有定論[1-4]。RA患者的臨床表現(xiàn)還存在異同性,無論是病情進(jìn)展程度抑或治療和預(yù)后效果均有所不同。但是,學(xué)術(shù)界一致認(rèn)為免疫系統(tǒng)紊亂造成的T細(xì)胞功能失調(diào)在激活和促進(jìn)此類疾病的自身免疫反應(yīng)中的起著舉足輕重的作用,且在其預(yù)后、轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮著不容忽視、甚至是決定性的作用[2-5]。

    1 T淋巴細(xì)胞在RA發(fā)病中的作用

    在RA的病因?qū)W及發(fā)病機(jī)制中重視T細(xì)胞的作用被視為是認(rèn)識RA這種頑癥的里程碑。眾多研究表明,在RA發(fā)病過程中均出現(xiàn)T細(xì)胞的明顯滲透,T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)異常是RA的主要發(fā)病機(jī)制,RA實(shí)質(zhì)上是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎癥[5-8]。

    ThO 細(xì)胞在RA發(fā)病機(jī)制中起著非常重要的作用。初始ThO細(xì)胞接受不同抗原的刺激,主要分化為Thl和Th2這兩種功能不同的效應(yīng)細(xì)胞。Thl細(xì)胞分泌白介素-2(Interleukin 2, IL-2)、γ干擾素(Interferon γ, IFN-γ)、腫瘤壞死因子β(tumor necrosis factor β, TNF-β)等細(xì)胞因子,參與細(xì)胞免疫,介導(dǎo)胞內(nèi)免疫應(yīng)答。而Th2細(xì)胞分泌IL-13、IL-10、IL-5和IL-4等,刺激B細(xì)胞增殖并產(chǎn)生抗體,參與體液免疫,介導(dǎo)胞外免疫應(yīng)答。Thl和Th2細(xì)胞針對特異性刺激的病理學(xué)效應(yīng)也迥然不同。Thl細(xì)胞與遲發(fā)型超敏反應(yīng)和I型糖尿病、RA等器官特異性自身免疫性疾病有關(guān),而Th2細(xì)胞則與變應(yīng)性疾病及哮喘的發(fā)病相關(guān)。Thl和Th2亞群的分化方向與T細(xì)胞所處的環(huán)境和刺激方式有關(guān),如局部微環(huán)境、抗原類型和濃度、抗原提呈細(xì)胞種類等均可影響Th細(xì)胞的分化與相互轉(zhuǎn)換。Thl和Th2細(xì)胞還可通過相互交叉調(diào)節(jié)來互相抑制對方的分化,如來源于Thl細(xì)胞的IFN-γ可抑制Th2細(xì)胞的增殖,而Th2細(xì)胞產(chǎn)生的IL-4則與IL-13等抑制Thl細(xì)胞的功能和分化。正常情況下,在機(jī)體自身的免疫監(jiān)視和調(diào)控下,Th細(xì)胞亞群保持一種相對平衡的狀態(tài),限制Thl和Th2細(xì)胞亞群的過度表達(dá)和致炎活性從而避免對機(jī)體自身的損傷。當(dāng)這種動態(tài)平衡被打破,機(jī)體就會出現(xiàn)Thl細(xì)胞占優(yōu)勢或Th2占優(yōu)勢的Thl/Th2漂移現(xiàn)象,從而引發(fā)相應(yīng)疾病。

    RA發(fā)病過程中,自身免疫性T細(xì)胞被持續(xù)活化,長期處于一種高反應(yīng)狀態(tài)。RA滑膜組織中滑膜細(xì)胞大量增生,淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞浸潤。RA的T淋巴細(xì)胞中,CD4+T細(xì)胞遠(yuǎn)多于CD8+T細(xì)胞。而在CD4+T細(xì)胞中,Thl細(xì)胞所占比例遠(yuǎn)高于CD8+T細(xì)胞。因此,在RA滑膜組織的免疫反應(yīng)中主要是Thl細(xì)胞發(fā)揮作用。Thl細(xì)胞可選擇性地向病變滑膜組織遷移,促進(jìn)IFN-γ生成并降低IL-4的分泌,從而加劇關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng),導(dǎo)致滑膜下層內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、內(nèi)皮小靜脈形成等一系列早期病變。此外,針對RA關(guān)節(jié)液及外周血的相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)Thl型細(xì)胞及促炎性的Thl型細(xì)胞因子增加,而Th2型細(xì)胞及Th2型細(xì)胞因子相對減少,同樣存在Thl/Th2細(xì)胞失衡。由此可見,T細(xì)胞在RA的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

    2 T細(xì)胞免疫球蛋白域黏蛋白域蛋白-3(T cells immunoglobulin domain and mucin domain protein-3, Tim-3)的免疫調(diào)節(jié)作用

    Tim-3是近年才發(fā)現(xiàn)的T細(xì)胞表面的一類分子[9]。Tim基因家族是2001年由McIntire等[10]在小鼠11號染色體Tapr基因座位上發(fā)現(xiàn)的,而Tim家族所在的染色體區(qū)與自身免疫性疾病和變應(yīng)性疾病的發(fā)生相關(guān)。Tim-3不表達(dá)于初始T細(xì)胞,而是特異性地表達(dá)于Th1細(xì)胞而不表達(dá)于Th2細(xì)胞,可作為Thl細(xì)胞分化的表面標(biāo)志[10]。Tim-3并非即刻表達(dá)于IFN-γ誘導(dǎo)的Th1細(xì)胞表面,而是在體外極化條件下經(jīng)過兩到三次分化才可在Th1細(xì)胞表面檢測到,這也提示并非所有IFN-γ誘導(dǎo)的細(xì)胞均為Tim-3陽性細(xì)胞。眾多研究證實(shí),Tim-3是一種負(fù)性調(diào)節(jié)分子,參與調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答并在適應(yīng)性免疫與自然免疫中發(fā)揮重要作用[10-13]。Tim-3可通過激活Th1細(xì)胞,提高巨噬細(xì)胞的數(shù)量和活性,調(diào)節(jié)Th1細(xì)胞所介導(dǎo)的免疫應(yīng)答能力并介導(dǎo)細(xì)胞免疫耐受。Tim-3與其配體Galectin-9相互作用可削弱Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng),造成T細(xì)胞的衰竭并誘導(dǎo)細(xì)胞耐受,特異性誘導(dǎo)Th1細(xì)胞凋亡[12-13]。因此,Tim-3可能在Th1/Th2型疾病中扮演重要的角色。研究表明,Tim-3在天然免疫及獲得性免疫均具有重要作用,除Thl細(xì)胞外,Tim-3還可表達(dá)于自然殺傷細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞表面,并可調(diào)節(jié)這些細(xì)胞的免疫功效以影響疾病的發(fā)展[14-16]。

    目前已證實(shí)Tim-3可調(diào)節(jié)Th1免疫反應(yīng)。在Th1細(xì)胞介導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)中,阻斷Tim-3時(shí)可加速EAE疾病的發(fā)作,導(dǎo)致小鼠病情明顯惡化,嚴(yán)重增加死亡率,出現(xiàn)一種不典型的急性疾病模式,組織學(xué)檢查提示有大量活化的巨噬細(xì)胞浸潤吞噬,由此可見,Tim-3可能直接或間接參與巨噬細(xì)胞的過度活化[17]。有研究報(bào)道,在造成免疫耐受的動物體內(nèi),如果注射Tim-3的融合蛋白阻斷Tim-3,會造成促炎細(xì)胞因子(如IFN-γ、TNF-α)表達(dá)的上升并伴有脾淋巴細(xì)胞的顯著增生,同時(shí),抑制性炎癥因子IL-10的表達(dá)則較前明顯降低[18]。通過類似手段,在EAE實(shí)驗(yàn)小鼠模型中給予Tim-3融合蛋白干預(yù)情況下也觀察到相同現(xiàn)象,且阻斷Tim-3后,小鼠體內(nèi)的IFN-γ水平明顯上升并伴有CD4+T細(xì)胞的明顯增殖。Tim-3通路還與誘導(dǎo)外周免疫耐受有重要關(guān)系。研究表明,阻斷Tim-3或使用Tim-3基因敲除鼠均可阻止對MHC(主要組織相容性復(fù)合體)錯(cuò)配的同種異體移植物的免疫耐受。另有研究報(bào)道,Tim-3缺乏可加重肺部炎癥反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)性自身免疫性糖尿病的病程[18-19]。以上研究表明,Tim-3可抑制Th1型效應(yīng)細(xì)胞反應(yīng),而Tim-3缺乏則可加重這種類型的疾病進(jìn)程。

    Tim-3在變態(tài)反應(yīng)性哮喘、自身免疫性疾病、免疫耐受、抗腫瘤免疫中發(fā)揮著重要的作用[18, 20-23]。然而,目前關(guān)于Tim-3基因的研究主要集中在慢性感染性疾病中(人類免疫缺陷病毒HIV,乙型肝炎病毒HBV等)對于T細(xì)胞增殖分化的抑制作用。在慢性HIV感染和慢性HBV感染患者中,Tim-3的表達(dá)明顯增加,進(jìn)而抑制T細(xì)胞的激活、增殖及細(xì)胞因子分泌,引起T細(xì)胞在慢性疾病中的免疫功能降低,從而妨礙慢性疾病的治愈并導(dǎo)致疾病的進(jìn)一步發(fā)展。此外,HIV和HCV等病毒感染機(jī)體細(xì)胞后,Tim-3基因可選擇性地通過一系列免疫應(yīng)答反應(yīng)來升高Tim-3在HIV和HCV特異性T細(xì)胞中的表達(dá),而Tim-3表達(dá)上調(diào)后的T細(xì)胞則表現(xiàn)出細(xì)胞因子分泌能力減弱等功能衰竭的趨勢。Tim-3引起的T細(xì)胞免疫功能下降和衰竭被認(rèn)為是導(dǎo)致慢性HIV和HCV感染的原因之一。Ngiow等[24]在小鼠黑色素瘤,HIV,HBV感染等研究中發(fā)現(xiàn)阻斷TIM3信號通路會有效的恢復(fù)衰竭CD8+T細(xì)胞的功能、控制疾病進(jìn)程,提示調(diào)控TIM3可能會成為一種有效的免疫治療手段。

    現(xiàn)今,Tim-3、細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4(cytotoxic lymphocyte antigen 4,CTLA-4)和程序性死亡受體-1(programmed death 1, PD-1)/程序性死亡配體-1(programmed death-ligand 1, PD-L1)均被歸類于免疫系統(tǒng)抑制受體家族,被認(rèn)為是免疫調(diào)節(jié)的主要信號通路。正常狀態(tài)下,這些負(fù)性免疫調(diào)節(jié)蛋白分子一方面參與調(diào)控免疫平衡,維持對自身抗原的免疫耐受, 確保完成免疫應(yīng)答,避免自身免疫性疾病的發(fā)生;另一方面通過調(diào)控外周組織中免疫應(yīng)答的持續(xù)性和強(qiáng)度從而避免過度免疫造成的機(jī)體自我損傷。腫瘤的免疫治療是基于上述理論基礎(chǔ)上新興的治療手段,并獲得了極大進(jìn)展。CTLA-4抗體Ipilimumab是首個(gè)被美國 FDA批準(zhǔn)的免疫哨卡靶向治療藥物。多株抗PD-1和 PD-L1 的抗體在國外已進(jìn)入不同臨床前期和臨床試驗(yàn)階段,如抗PD-1抗體Nivolumab、Lambrolizumab、pembrolizumab、AMP-224;抗PD-L1抗體BMS-936559、MPDL320A、MEDI4736、MSB0010718C。其中 Nivolumab、Pembrolizumab、Lambrolizumab和MPDL320A已成功上市。上述藥物的相繼出現(xiàn),標(biāo)志著免疫治療時(shí)代的開始。如今,針對RA的治療措施仍十分有限,尚無真正基于病因的治療。因此,尋找針對RA病因和發(fā)病機(jī)制的干預(yù)措施和新的治療靶點(diǎn)具有重要的臨床意義,是目前RA研究的熱點(diǎn)和發(fā)展趨勢。近年來,針對Tim-3、CTLA-4和PD-1/PD-L1這些負(fù)性免疫調(diào)節(jié)蛋白分子的研究和治療取得飛速發(fā)展,引領(lǐng)了科研領(lǐng)域的重大突破,已成為免疫治療較成功的領(lǐng)域及研究的熱點(diǎn)[25-27]。因此,研究Tim-3與存在有Th1/Th2失衡的疾病(如腫瘤、慢性病毒感染、RA及變應(yīng)性哮喘等)的關(guān)系成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)[28-35]。

    3 Tim-3的靶向干預(yù)在RA免疫治療中的作用

    T細(xì)胞衰竭常見于惡性腫瘤、自身免疫性疾病和慢性病毒感染患者,這些疾病嚴(yán)重威脅人類的健康,其病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和治療方法相當(dāng)復(fù)雜。研究表明,Tim-3參與惡性腫瘤、自身免疫性疾病和慢性病毒感染發(fā)生發(fā)展過程中 CD4+/CD8+T細(xì)胞功能的耗竭,從而促進(jìn)疾病的發(fā)生和發(fā)展。隨著腫瘤、免疫及分子生物學(xué)等各學(xué)科發(fā)展的交叉滲透,針對Tim-3的免疫治療為這些疾病的治療帶來了新的希望。目前,在以動物實(shí)驗(yàn)?zāi)M炎癥性疾病的模型中,Tim-3已表現(xiàn)出其強(qiáng)大的潛在治療效果[28-32, 36-37]。

    RA作為一種存在有不同程度Thl偏離的多基因疾病,Tim-3在其發(fā)病過程中扮演重要的角色。Chen等[38]從遺傳學(xué)角度探討了Tim-3基因多態(tài)性與RA易感性的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)Tim-3基因第三外顯子4259 T>G多態(tài)性與RA的易感性有關(guān),表明Tim-3可能是RA眾多易感基因中的一個(gè)。但是作為一種多基因病,RA疾病的發(fā)生和進(jìn)展可能是眾多基因共同作用的結(jié)果,而單個(gè)基因尤其是單個(gè)位點(diǎn)對其影響微乎其微。因此有必要進(jìn)一步研究Tim-3其他區(qū)域的多態(tài)性與RA易感性的關(guān)系。

    Tim-3在RA患者外周血CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞中的表達(dá)水平均明顯高于健康對照組,提示Tim-3有可能是通過全身免疫來影響RA疾病的進(jìn)展[39-44];此外,Tim-3在RA患者關(guān)節(jié)液CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞中的表達(dá)也均明顯升高,表明Tim-3在RA患者的局部免疫中可能也發(fā)揮著一定作用;此外,在RA患者關(guān)節(jié)滑液CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞中Tim-3的總體表達(dá)水平均明顯高于其在血液中的總體表達(dá)水平,在同一個(gè)患者關(guān)節(jié)滑液CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞中Tim-3+細(xì)胞的百分比也明顯高于自身外周血中的含量,表明Tim-3對RA患者局部免疫的影響可能要大于全身的影響,Tim-3可能通過影響局部免疫(關(guān)節(jié)液)來影響RA的發(fā)展。有文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于Tim-3介導(dǎo)的免疫反應(yīng)與RA進(jìn)展的關(guān)系,結(jié)果顯示,外周血和關(guān)節(jié)滑液CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞上Tim-3表達(dá)水平皆與患者DAS28分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān),提示Tim-3介導(dǎo)的局部和全身免疫反應(yīng)與RA的進(jìn)展有明顯的負(fù)性關(guān)系[42]。此外,研究還發(fā)現(xiàn),阻斷Tim-3可促進(jìn)CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞增殖的明顯增長,并引起促炎細(xì)胞因子IFN-γ和TNF-α的顯著增長[42]。提示Tim-3在RA發(fā)病過程中可通過抑制CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的增殖以及細(xì)胞因子的分泌來起到減輕促炎反應(yīng)的作用。由于RA是由自身免疫細(xì)胞對自身抗原產(chǎn)生的非正常免疫反應(yīng),即自身免疫系統(tǒng)過度反應(yīng)導(dǎo)致的慢性免疫病,因此,通過減輕促炎T細(xì)胞和自身免疫細(xì)胞的過度反應(yīng),成為抑制RA病情進(jìn)展的關(guān)鍵。以上研究表明,Tim-3的上升對T細(xì)胞的抑制作用有利于保護(hù)RA患者的關(guān)節(jié)組織并緩解RA的病情。

    Tim-3參與調(diào)控機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)和自身免疫耐受,并在自身免疫性疾病中發(fā)揮了重要的保護(hù)作用,但同時(shí)病原微生物和腫瘤細(xì)胞利用該免疫調(diào)節(jié)蛋白分子向淋巴細(xì)胞傳遞抑制信號,引起T細(xì)胞功能受損、細(xì)胞因子分泌障礙,從而導(dǎo)致機(jī)體持續(xù)慢性感染和腫瘤逃逸。由此可見,Tim3免疫調(diào)節(jié)蛋白分子視機(jī)體遺傳背景、免疫狀態(tài)和炎癥程度的不同而被激活或被抑制,同時(shí)在自身免疫性疾病、持續(xù)慢性感染和腫瘤疾病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮不同的作用和機(jī)制。因此,在Tim-3與其他疾病如腫瘤、慢性病毒感染等疾病的研究中,研究人員期望通過抑制Tim-3,從而促進(jìn)T細(xì)胞增殖和功能,以達(dá)到預(yù)防和殺滅腫瘤和慢性感染細(xì)胞的功效。相反,在RA的治療中,需要加強(qiáng)Tim-3的信號傳導(dǎo)以期達(dá)到抑制T細(xì)胞的功能,進(jìn)而緩解RA的目的。在未來的研究中,能否利用加強(qiáng)Tim-3的信號傳導(dǎo)以達(dá)到抑制T細(xì)胞的促炎反應(yīng),進(jìn)而治療RA,將是一個(gè)很有意義的方向。

    4 結(jié)語與展望

    Tim-3是一種負(fù)向的免疫調(diào)節(jié)因子,腫瘤和慢性病原體感染主要是由于免疫逃逸和免疫抑制使得抗原難以引發(fā)有效的抗腫瘤和抗慢性感染免疫,而RA等自身免疫性疾病則是由于自身免疫耐受的破壞。研究發(fā)現(xiàn),Tim-3在RA患者外周血、關(guān)節(jié)液和病變組織的T細(xì)胞上高表達(dá),而Tim-3分子和功能缺失可導(dǎo)致自身免疫性疾病的進(jìn)展[39-41]。然而,在RA的不同進(jìn)展階段均存在表達(dá)Tim-3分子的活化T細(xì)胞,這些T細(xì)胞可能不受Tim-3信號的負(fù)性調(diào)控,因此,Tim-3+自身反應(yīng)性T細(xì)胞免疫逃逸和免疫耐受的確切機(jī)制一直是亟待解決的問題。Tim-3誘導(dǎo)性表達(dá)于活化免疫細(xì)胞中,當(dāng)抗原清除,免疫應(yīng)答結(jié)束后,T細(xì)胞的Tim-3表達(dá)減少。然而,Tim-3在T細(xì)胞上的持續(xù)性表達(dá)會誘導(dǎo)T細(xì)胞的衰竭。該現(xiàn)象提示,Tim-3與自身免疫性疾病的活動和進(jìn)展程度可能存在一定的關(guān)系。

    綜合最新研究進(jìn)展,將Tim-3誘導(dǎo)RA的發(fā)病機(jī)制總結(jié)如下:RA患者關(guān)節(jié)液、外周血和滑膜組織中的免疫細(xì)胞(主要是T細(xì)胞)上表達(dá)大量的Tim-3,同時(shí)在不同活動期和不同進(jìn)展階段均存在表達(dá)Tim-3分子的活化免疫細(xì)胞,發(fā)揮負(fù)向免疫調(diào)控作用,從而防止病情的進(jìn)一步加重。當(dāng)抗原清除,免疫應(yīng)答結(jié)束后,免疫細(xì)胞上Tim-3的表達(dá)會較之前相應(yīng)減少,但仍處于較高水平。高表達(dá)和(或)持續(xù)表達(dá)的Tim-3會誘導(dǎo)免疫細(xì)胞的功能衰竭,促使免疫細(xì)胞應(yīng)付抗原刺激的免疫耐受能力下降,從而打亂正常情況下的免疫耐受平衡(即機(jī)體對抗原刺激表現(xiàn)為“免疫不應(yīng)答”的現(xiàn)象,抗原不能激活特異性T細(xì)胞完成正特異性免疫應(yīng)答的過程)。因此,我們認(rèn)為,隨著RA病情的進(jìn)展以及活動期和緩解期的反復(fù)變換,機(jī)體Tim-3的表達(dá)一直維持在高表達(dá)和/或持續(xù)表達(dá)狀態(tài),高表達(dá)和/或持續(xù)表達(dá)的Tim-3→T細(xì)胞為主的免疫細(xì)胞功能衰竭→免疫耐受紊亂→免疫應(yīng)答增強(qiáng)→RA疾病的遷延、發(fā)展和惡化[37-42]。

    隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展,免疫治療是自身免疫性疾病防治發(fā)展中的一個(gè)重要方向。人源化抗體的發(fā)現(xiàn)為我們運(yùn)用Tim-3的免疫治療提供了基礎(chǔ),由于Tim-3所作用免疫細(xì)胞的不同,其發(fā)揮的作用也不盡相同,Tim-3與RA之間復(fù)雜的調(diào)控和作用關(guān)系決定了對該領(lǐng)域的的深入研究具有重要的發(fā)展和臨床應(yīng)用前景??梢灶A(yù)見,隨著Tim-3研究的日益深入,靶向Tim-3的藥物必將在自身免疫性疾病的治療中發(fā)揮越來越重要的作用。

    [1] Weyand CM, Goronzy JJ. Immunometabolism in early and late stages of rheumatoid arthritis[J]. Nat Rev Rheumatol, 2017, 13(5):291-301.

    [2] Misra DP, Agarwal V, Sharma A,etal. 2016 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis: a utopia beyond patients in low/middle income countries?[J] Ann Rheum Dis, 2017, pii: annrheumdis-2017-211446.

    [3] Humphreys JH, Warner A, Costello R,etal. Quantifying the hepatotoxic risk of alcohol consumption in patients with rheumatoid arthritis taking methotrexate[J]. Ann Rheum Dis, 2017, pii: annrheumdis-2016-210629.

    [4] Manivel VA, Mullazehi M, Padyukov L,etal. Anticollagen type II antibodies are associated with an acute onset rheumatoid arthritis phenotype and prognosticate lower degree of inflammation during 5 years follow-up[J]. Ann Rheum Dis, 2017, pii: annrheumdis-2016-210873.

    [5] Van den Bosch F, Ostor AJ, Wassenberg S,etal. Impact of Participation in the Adalimumab (Humira) Patient Support Program on Rheumatoid Arthritis Treatment Course: Results from the PASSION Study[J]. Rheumatol Ther, 2017, 4(1):85-96.

    [6] Wojcik S, Bernatsky S, Platt RW,etal. Risk of autism spectrum disorders in children born to mothers with rheumatoid arthritis: A systematic literature review[J]. Arthritis Care Res (Hoboken), 2017, doi: 10.1002/acr.23235.

    [7] Lin TC, Hashemi N, Kim SC,etal. The practice pattern of hepatitis b testing in rheumatoid arthritis patients: A cross-national comparison between US and Taiwan[J]. Arthritis Care Res (Hoboken), 2017, doi: 10.1002/acr.23241.

    [8] van den Brandt S, Zbinden A, Baeten D,etal. Risk factors for flare and treatment of disease flares during pregnancy in rheumatoid arthritis and axial spondyloarthritis patients[J]. Arthritis Res Ther, 2017,19(1):64.

    [9] Xu YY, Wang SC, Lin YK,etal. Tim-3 and PD-1 regulate CD8+ T cell function to maintain early pregnancy in mice[J]. Arthritis Res Ther, 2017, 19(1):64.

    [10] Mcintire JJ, Umetsu SE, Akbari O,etal. Identification of Tapr (an airway hyperreactivity regulatory locus) and the linked Tim gene family[J]. Nat Immunol, 2001, 2(12):1109-1116.

    [11] Granier C, Dariane C, Combe P,etal. Tim-3 Expression on Tumor-Infiltrating PD-1+CD8+ T Cells Correlates with Poor Clinical Outcome in Renal Cell Carcinoma[J]. Cancer Res, 2017,77(5):1075-1082.

    [12] Fooladinezhad H, Khanahmad H, Ganjalikhani-Hakemi M,etal. Negative regulation of TIM-3 expression in AML cell line (HL-60) using miR-330-5p[J]. Br J Biomed Sci, 2016, 73(3):129-133.

    [13] Wang Z, Liu X, Wang X,etal. Polymorphisms in TIM-3 and breast cancer susceptibility in Chinese women: A case-control study[J]. Oncotarget, 2016, 7(28):43703-43712.

    [15] Liu Y, Shu Q, Gao L,etal. Increased Tim-3 expression on peripheral lymphocytes from patients with rheumatoid arthritis negatively correlates with disease activity[J]. Clin Immunol, 2010, 137(2):288-295.

    [16] Jiao Z, Hua S, Wang W,etal. Increased circulating myeloid-derived suppressor cells correlated negatively with Th17 cells in patients with rheumatoid arthritis[J]. Scand J Rheumatol, 2013, 42(2):85-90.

    [17] Monney L, Sabatos CA, Gaglia JL,etal. Th1-specific cell surface protein Tim-3 regulates macrophage activation and severity of an autoimmune disease[J]. Nature, 2002, 415(6871):536-541.

    [18] Anderson DE. TIM-3 as a therapeutic target in human inflammatory diseases[J]. Expert Opin Ther Targets, 2007, 11(8):1005-1009.

    [19] Sabatos CA, Chakravarti S, Cha E,etal. Interaction of Tim-3 and Tim-3 ligand regulates T helper type 1 responses and induction of peripheral tolerance[J]. Nat Immunol, 2003, 4(11):1102-1110.

    [20] Fukushima A, Sumi T, Fukuda K,etal. Antibodies to T-cell Ig and mucin domain-containing proteins (Tim)-1 and -3 suppress the induction and progression of murine allergic conjunctivitis[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2007, 353(1):211-216.

    [21] Sanchez-Fueyo A, Tian J, Picarella D,etal. Tim-3 inhibits T helper type 1-mediated auto- and alloimmune responses and promotes immunological tolerance[J]. Nat Immunol,2003,4(11):1093-1101.

    [22] Boenisch O, D'Addio F, Watanabe T,etal. TIM-3: a novel regulatory molecule of alloimmune activation[J]. J Immunol,2010,185(10):5806-5819.

    [23] 葉 雯,王福財(cái),周南進(jìn),等. T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3與消化道腫瘤的研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào),2016,29(4):435-439.

    [24] Ngiow SF, von Scheidt B, Akiba H,etal. Anti-TIM3 antibody promotes T cell IFN-gamma-mediated antitumor immunity and suppresses established tumors[J]. Cancer Res,2011,71(10):3540-3551.

    [25] Minn AJ, Wherry EJ. Combination Cancer Therapies with Immune Checkpoint Blockade: Convergence on Interferon Signaling[J]. Cell,2016,165(2):272-275.

    [26] Benci JL, Xu B, Qiu Y,etal. Tumor Interferon Signaling Regulates a Multigenic Resistance Program to Immune Checkpoint Blockade[J]. Cell,2016,167(6):1540-1554.

    [27] Burstein HJ, Krilov L, Aragon-Ching JB,etal. Clinical Cancer Advances 2017: Annual Report on Progress Against Cancer From the American Society of Clinical Oncology[J]. J Clin Oncol,2017:O2016715292.

    [28] Xu Y, Zhang H, Huang Y,etal. Role of TIM-3 in ovarian cancer[J]. Clin Transl Oncol,2017. doi: 10.1007/s12094-017-1656-8. [Epub ahead of print]

    [29] Das M, Zhu C, Kuchroo VK. Tim-3 and its role in regulating anti-tumor immunity[J]. Immunol Rev,2017,276(1):97-111.

    [30] Schwartz JA, Clayton KL, Mujib S,etal. Tim-3 is a Marker of Plasmacytoid Dendritic Cell Dysfunction during HIV Infection and Is Associated with the Recruitment of IRF7 and p85 into Lysosomes and with the Submembrane Displacement of TLR9[J]. J Immunol, 2017, 198(8):3181-3194.

    [31] Wang F, Mao Z, Liu D,etal. Overexpression of Tim-3 reduces Helicobacter pylori-associated inflammation through TLR4/NFkappaB signaling in vitro[J]. Mol Med Rep, 2017, 15(5):3252-3258.

    [32] Wang Z, Sun D, Chen G,etal. Tim-3 inhibits macrophage control of Listeria monocytogenes by inhibiting Nrf2[J]. Sci Rep,2017,7:42095.

    [33] Liu Y, Cai P, Wang N,etal. Combined blockade of Tim-3 and MEK inhibitor enhances the efficacy against melanoma[J]. Biochem Biophys Res Commun,2017,484(2):378-384.

    [34] Yu M, Lu B, Liu Y,etal. Interference with Tim-3 protein expression attenuates the invasion of clear cell renal cell carcinoma and aggravates anoikis[J]. Mol Med Rep,2017,15(3):1103-1108.

    [35] Gravelle P, Do C, Franchet C,etal. Impaired functional responses in follicular lymphoma CD8+TIM-3+ T lymphocytes following TCR engagement[J]. Oncoimmunology,2016,5(10):e1224044.

    [36] 景 華. 造血干細(xì)胞移植在自身免疫性疾病中的應(yīng)用進(jìn)展[J]. 東南國防醫(yī)藥,2010,12(4):322-325.

    [37] 李 穎,劉英娜,覃仕化,等. 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大鼠模型的相關(guān)細(xì)胞因子研究[J]. 東南國防醫(yī)藥,2011,13(3):214-216.

    [38] Chen J, Sun G, Chen F,etal. T-cell immunoglobulin domain and mucin domain 3 polymorphism affects cytokine expression in different cells and is associated with increased susceptibility to knee osteoarthritis[J]. Gene,2015,566(1):32-36.

    [39] Li S, Ren Y, Peng D,etal. TIM-3 Genetic Variations Affect Susceptibility to Osteoarthritis by Interfering with Interferon Gamma in CD4+ T Cells[J]. Inflammation,2015,38(5):1857-1863.

    [40] 閆 峰,黃振平. 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與免疫耐受[J]. 醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào),2009,22(10):1093-1097.

    [41] 李 穎,劉英娜,覃仕化,等. 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者韌帶及關(guān)節(jié)囊組織炎性浸潤機(jī)制研究[J]. 東南國防醫(yī)藥,2011,13(4):314-316.

    [42] 邱一華,譚俊銘,馮金忠,等. 中重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的聯(lián)合藥物治療比較[J]. 東南國防醫(yī)藥,2007,9(1):14-16, 75.

    (本文編輯:劉玉巧)

    南京軍區(qū)科技創(chuàng)新項(xiàng)目(15ZD020);南京市科技計(jì)劃項(xiàng)目(201503007)

    210002南京,南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬八一醫(yī)院骨科

    陳建民,E-mail:cjmlly@163.com

    劉國印,冷楠楠,陳建民.Tim-3介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的研究進(jìn)展[J].東南國防醫(yī)藥,2017,19(4): 385-389.

    R593.22

    A

    1672-271X(2017)04-0385-05

    10.3969/j.issn.1672-271X.2017.04.013

    2017-04-02;

    2017-07-04)

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