黃酮類化合物的免疫調(diào)節(jié)作用及機制

楊 杰 沙金丹 高 翔 林思彤 孫婷婷 田春蓮 劉明春

(沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，沈陽 110000)

黃酮類化合物的免疫調(diào)節(jié)作用及機制

楊 杰 沙金丹 高 翔 林思彤 孫婷婷 田春蓮*劉明春

(沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，沈陽 110000)

黃酮類化合物廣泛分布于自然界中，具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗氧化等多種生物活性。近年來的臨床研究和試驗表明，黃酮類化合物對機體免疫系統(tǒng)也具有重要的調(diào)節(jié)作用，主要通過影響免疫器官、細胞免疫、體液免疫和非特異性免疫以及免疫相關(guān)信號傳導(dǎo)通路[核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)、Toll樣受體(TLR)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路]來發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。本文通過查閱國內(nèi)外文獻針對黃酮類化合物對動物機體的免疫調(diào)節(jié)作用及其分子作用機制相關(guān)研究進行了綜述，以期為揭示黃酮類化合物免疫調(diào)節(jié)作用機制以及為獸醫(yī)臨床免疫調(diào)節(jié)中藥的開發(fā)提供研究思路和方法。

黃酮類化合物；免疫調(diào)節(jié)；核轉(zhuǎn)錄因子-κB；Toll樣受體；絲裂原活化蛋白激酶

黃酮類化合物廣泛存在于水果、蔬菜、中藥或多種植物的根、葉、花和種子等不同部位中。根據(jù)母核基本結(jié)構(gòu)的不同，可將其分為黃酮醇、黃酮、黃烷酮、黃烷醇、花色素、異黃酮、二氫黃酮醇和查爾酮8類[1]。研究發(fā)現(xiàn)，黃酮類化合物在抗炎、抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗氧化等方面發(fā)揮著重要作用。近年來，隨著研究的不斷深入，黃酮類化合物的免疫調(diào)節(jié)作用引起了相關(guān)學(xué)者的關(guān)注，例如大豆黃酮、銀杏黃酮、沙棘黃酮、木犀草素、槲皮素、染料木黃酮等具有較好的免疫調(diào)節(jié)作用，是天然高效的免疫調(diào)節(jié)劑，可以增強自然殺傷(NK)細胞和細胞毒性T細胞的殺傷活性以及細胞因子的釋放[2]，提高抗體效價[3]和免疫器官指數(shù)，增強黏膜免疫[4]，改善機體免疫系統(tǒng)。黃酮類化合物對免疫細胞的調(diào)控與其對細胞信號通路的調(diào)節(jié)密切相關(guān)，主要通過介導(dǎo)細胞信號通路調(diào)控相關(guān)免疫分子、基因和蛋白質(zhì)表達。本文結(jié)合近年來黃酮類化合物的免疫調(diào)節(jié)作用及其機制的研究報道進行了綜述，以期為獸醫(yī)臨床免疫調(diào)節(jié)中藥的研究和開發(fā)提供研究思路和方法。

1 黃酮類化合物對免疫器官的影響

免疫器官狀態(tài)在一定程度上能夠反映機體免疫功能的變化。免疫功能調(diào)節(jié)研究中常采用脾臟、胸腺、骨髓和法氏囊等免疫器官作為研究對象。目前，免疫器官稱重法是研究機體免疫器官功能常用的方法之一。免疫增強則會增加免疫器官重量，而免疫抑制通常會引起免疫器官減重[5]。Kamboh等[4]的研究表明，在脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的免疫抑制肉雞的飼糧中添加染料木黃酮(5 mg/kg)和橙皮苷(20 mg/kg)能夠顯著增加脾臟指數(shù)、胸腺指數(shù)和法氏囊指數(shù)。另據(jù)報道，藤本豆豆莢總黃酮能夠顯著增加小鼠的胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù)，促進胸腺和脾臟發(fā)育[6]。張錦玥等[7]研究發(fā)現(xiàn)，8日齡愛拔益加(AA)肉仔雞注射環(huán)磷酰胺(80 mg/kg)產(chǎn)生免疫抑制后，飼喂竹葉黃酮(1.6 g/kg)至35日齡時，與免疫抑制模型組對比，竹葉黃酮組胸腺指數(shù)顯著升高，法氏囊指數(shù)極顯著升高。同樣，在AA肉仔雞飼糧中添加黃芩黃酮，21日齡時，所有劑量的試驗組脾臟指數(shù)均升高，其中添加劑量為5和10 mg/kg的試驗組法氏囊指數(shù)顯著提高；49日齡時，添加劑量為10 mg/kg的試驗組胸腺指數(shù)顯著增加。這表明黃芩黃酮可以促進免疫器官的發(fā)育，提高肉仔雞的免疫功能[8]。

2 黃酮類化合物對特異性免疫的影響

2.1 黃酮類化合物對體液免疫的影響

2.1.1 黃酮類化合物對抗體表達水平的影響

體液免疫主要由B細胞介導(dǎo)，通過產(chǎn)生抗體實現(xiàn)保護機體的目的。研究表明，竹葉黃酮可極顯著提高免疫抑制肉雞的禽流感和新城疫抗體水平[7]。梁英等[8]發(fā)現(xiàn)，AA肉仔雞飼糧中添加不同劑量(5、10、15、20 mg/kg)的黃芩黃酮，飼喂至49日齡時，各試驗組免疫球蛋白G(IgG)含量顯著高于對照組。也有研究發(fā)現(xiàn)，荷斯坦奶牛飼糧中長期添加大豆異黃酮，其乳樣和乳腺中的表面型免疫球蛋白A(IgA)含量顯著上升，乳腺中IgA的mRNA表達量顯著升高[9]，進而發(fā)揮對動物機體免疫功能的調(diào)節(jié)作用。

2.1.2 黃酮類化合物對抗體效價的影響

抗體效價反映了抗體對抗原的親和力和免疫效果。Rasouli等[3]的試驗表明，染料木黃酮能顯著提高肉雞對傳染性支氣管炎病毒的抗體效價。同時也有研究顯示，染料木黃酮和橙皮苷都能通過提高肉雞對新城疫病毒(NDV)和禽流感的抗體效價以改善體液免疫[4]。趙萌等[10]研究發(fā)現(xiàn)，藤茶總黃酮能夠提高仔豬IgG和免疫球蛋白M(IgM)的含量，一定程度上提高補體3(C3)、補體4(C4)的含量，增強仔豬的體液免疫功能，減少仔豬腹瀉的發(fā)生。

2.1.3 黃酮類化合物對血清溶血素的影響

血清中溶血素的含量，是反映動物體液免疫功能的重要指標[11]。劉哲慧等[12]研究表明，水芹總黃酮能提高雞紅細胞致敏小鼠的血清溶血素含量。中、高劑量(100、200 mg/kg)組的沙棘黃酮可顯著提高D-半乳糖致衰老大鼠的血清中溶血素的含量，進而增強體液免疫功能[13]。

2.2 細胞免疫

細胞免疫主要是由T細胞及NK細胞等免疫細胞介導(dǎo)的。占今舜等[14]研究發(fā)現(xiàn)，一定濃度的苜蓿黃酮能夠降低奶牛淋巴細胞中Fas基因的表達水平，調(diào)節(jié)Fas蛋白的合成，抑制淋巴細胞凋亡；此外，苜蓿黃酮還能通過顯著降低淋巴細胞總數(shù)以及比例，極顯著升高中性粒細胞比例來調(diào)節(jié)免疫功能[15]。據(jù)報道，黃芪桂枝五物湯總黃酮可以通過能夠提高小鼠淋巴細胞增殖活性、白細胞分化抗原(CD)3+T細胞水平來增強細胞免疫[16]。芫花素和柚皮素可以顯著提高T淋巴細胞的細胞毒活性及NK細胞殺傷活性[17]。木其爾等[18]發(fā)現(xiàn)，沙蔥黃酮(33 mg/kg)能夠顯著提高肉羊外周血淋巴細胞中的S期細胞比例，同時促進細胞周期向G2/M期轉(zhuǎn)變，增強細胞的分裂能力，此結(jié)果表明沙蔥黃酮增強機體淋巴細胞的DNA修復(fù)功能，增強肉羊的特異性免疫。曹柏營等[6]發(fā)現(xiàn)，藤本豆豆莢總黃酮能夠極顯著促進小鼠脾臟淋巴細胞的增殖，并呈劑量依賴關(guān)系，隨著劑量增加，增殖作用逐漸增強。另有研究表明，100 mg/kg的沙棘黃酮可以極顯著提高D-半乳糖致衰老大鼠外周血中的酸性非特異性酯酶淋巴細胞百分率，并且顯著提高白細胞數(shù)量[13]。

3 黃酮類化合物對非特異性免疫的影響

3.1 黃酮類化合物對相關(guān)免疫細胞的影響

3.1.1 黃酮類化合物對巨噬細胞的影響

巨噬細胞是機體固有免疫系統(tǒng)的重要成分之一，在炎癥、防御、修復(fù)、代謝等生理過程中發(fā)揮重要作用。趙春艷[19]發(fā)現(xiàn)，小鼠攝入沙蔥黃酮后血液中一氧化氮(NO)含量升高，進而活化巨噬細胞發(fā)揮非特異性殺菌和抑制腫瘤作用。古秋莉等[20]的研究表明，鐮形棘豆黃酮苷元能顯著提高環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的免疫抑制小鼠的巨噬細胞吞噬百分率、碳粒廓清指數(shù)K和吞噬系數(shù)α的值來增強小鼠的巨噬細胞吞噬功能。研究表明，藤本豆豆莢總黃酮能夠極顯著增加巨噬細胞吞噬活性，并具有一定的劑量依賴性，進而提高小鼠的非特異性免疫水平[6]。另有文獻報道，構(gòu)樹總黃酮也表現(xiàn)出相同的免疫活性[21]。

3.1.2 黃酮類化合物對樹突狀細胞(DCs)的影響

DCs是已知體內(nèi)功能最強、唯一能活化靜息T細胞的專職抗原提呈細胞。Williams等[22]研究表明，原花青素能夠誘導(dǎo)人類DCs抗炎表型分化，選擇性下調(diào)初始T細胞的輔助性T細胞(Th細胞)1反應(yīng)，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。槲皮素能通過阻礙LPS誘導(dǎo)的細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、蛋白激酶B(Akt)和核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)的活化，抑制DCs活化，減少促炎細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，降低主要組織相容性復(fù)合體(MHC)Ⅱ類分子和共刺激分子的表達水平，有效地抑制LPS誘導(dǎo)DCs的活化及DCs誘導(dǎo)的抗原特異性T細胞活化；同時槲皮素還能夠?qū)ｉT阻斷DCs內(nèi)吞作用，并減少LPS誘導(dǎo)的DCs遷移[23]。Zhang等[24]研究表明，白楊素能夠抑制DCs的功能、分化和成熟，改善試驗性自身免疫腦脊髓炎的炎癥反應(yīng)。Wei等[25]研究發(fā)現(xiàn)，大豆異黃酮能抑制體內(nèi)誘導(dǎo)激活DCs成熟標志物(CD83、CD80和CD86)和MHCⅠ類分子的表達。

3.1.3 黃酮類化合物對NK細胞的影響

NK細胞是一種與腫瘤、病毒感染和免疫調(diào)節(jié)作用等密切相關(guān)的一種免疫細胞。Valentová等[26]的研究表明，蘆丁能提高NK細胞的殺傷活性，促進T細胞增殖。Maatouk等[27]發(fā)現(xiàn)，熱處理后的柚皮素能夠增強小鼠NK細胞的殺傷活性，并抑制T細胞的細胞毒作用。

3.2 黃酮類化合物對細胞因子的影響

細胞因子是由免疫細胞經(jīng)刺激合成、分泌的一類具有廣泛生物學(xué)活性的小分子蛋白質(zhì)。Morimoto等[28]采用實時熒光定量PCR方法檢測口服蘆丁10 d的C3H/HeN雌性小鼠小腸和肺中的白細胞介素-13(IL-13)和白細胞介素-13受體α2(IL-13Rα2)基因的表達情況，結(jié)果顯示，兩者的表達顯著降低，這表明蘆丁能夠通過調(diào)控細胞因子發(fā)揮抗炎免疫活性。Haghmorad等[29]研究表明，橙皮苷會提高多發(fā)性硬化癥小鼠T細胞產(chǎn)生白細胞介素-10(IL-10)和轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)的含量，減輕中樞神經(jīng)炎癥狀。朱志寧等[9]研究發(fā)現(xiàn)，飼糧添加大豆異黃酮可以調(diào)節(jié)奶牛乳腺免疫功能，提升防御性免疫因子分泌量，同時下調(diào)炎癥因子的表達。當飼糧大豆異黃酮添加量為30 mg/kg時，血清、乳樣和乳腺組織中的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量明顯減少，細胞共育試驗表明，大豆異黃酮(0.5 mg/mL)還可以顯著降低乳腺肥大細胞TNF-α分泌量及TNF-αmRNA表達量。曹柏營等[6]發(fā)現(xiàn)，藤本豆豆莢總黃酮可顯著增加小鼠血清中干擾素-γ(IFN-γ)mRNA的表達量，并呈現(xiàn)一定的劑量效應(yīng)關(guān)系，誘導(dǎo)Th1/Th2平衡向Th1方向偏移，促進機體的細胞免疫而抑制體液免疫。

3.3 黃酮類化合物對免疫屏障的影響

免疫屏障是防御異物進入機體或機體某一部位的生理解剖學(xué)結(jié)構(gòu)，被稱為機體的“第一道防線”。Wei等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，膳食異黃酮能夠抑制小鼠對卵清蛋白鼻內(nèi)致敏的黏膜免疫應(yīng)答；而染料木黃酮和橙皮苷則能通過顯著增加腸上皮內(nèi)淋巴細胞數(shù)量改善黏膜免疫[4]。

4 黃酮類化合物對免疫相關(guān)信號傳導(dǎo)通路的影響

4.1 NF-κB信號通路

NF-κB是調(diào)節(jié)細胞基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵因子之一，正常狀態(tài)下與NF-κB抑制蛋白(inhibitor of NF-κB，IκB)結(jié)合無活性，受到刺激后IκB激酶(IKK)復(fù)合體被激活，催化IκB發(fā)生磷酸化并與NF-κB發(fā)生解離，從而使NF-κB活化并轉(zhuǎn)運到細胞核內(nèi)，直接啟動和調(diào)節(jié)參與免疫反應(yīng)的相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，調(diào)控細胞因子和黏附分子的表達[30]。黃芩苷能夠降低腎缺血再灌注損傷大鼠Toll樣受體(TLR)2、TLR4、髓樣分化因子(MyD88)、磷酸化NF-κB(p-NF-κB)和磷酸化IκB(p-IκB)蛋白的表達，調(diào)控免疫炎癥反應(yīng)[31]。Xie[32]研究發(fā)現(xiàn)，甘草素能夠通過抑制糖尿病合并心肌炎模型小鼠核因子κB抑制物激酶α(IKK-α)/IκB-α信號通路，顯著降低炎性細胞因子的分泌和NF-κB的磷酸化水平。槲皮素可以顯著抑制刀豆球蛋白A(ConA)誘導(dǎo)的肝炎小鼠IκB-α降解，并調(diào)控肝臟中的NF-κB p65的核遷移[33]。淫羊藿黃酮可通過抑制NF-κB活化，進而抑制核苷酸寡聚結(jié)合域(Nod)樣受體蛋白3(NLRP3)炎癥小體的激活以減輕IgA型腎病大鼠模型中的腎損傷[34]，還能夠通過抑制NF-κB p65蛋白水平和NLRP3炎癥小體的激活下調(diào)應(yīng)激水平皮質(zhì)酮啟動增強LPS誘導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)[35]。上述研究表明黃酮類化合物可以通過抑制IκB降解、NF-κB活化以及NF-κB核遷移來發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

4.2 TLR信號通路

TLR能夠通過識別病原體，立即啟動先天性免疫，并能通過信號傳導(dǎo)啟動獲得性免疫，在機體的免疫防御中起重要作用，其中TLR4在免疫反應(yīng)中具有重要作用。據(jù)研究表明，TLR4通過MyD88和β干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白(TRIF)途徑激活干擾素調(diào)節(jié)因子3轉(zhuǎn)錄因子并活化下游的NF-κB信號通路，從而促進細胞因子/趨化因子和Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生[36]。漢黃芩素能夠抑制LPS誘導(dǎo)的Caco-2細胞中TLR4、MyD88和轉(zhuǎn)化生長因子激酶1(TAK1)的表達和這些分子之間的相互作用，同時還能阻礙NF-κB遷移到細胞核[37]。黃芩苷能夠降低腎缺血再灌注損傷大鼠TLR2、TLR4、MyD88、p-NF-κB和p-IκB蛋白的表達[31]。槲皮素則能夠降低ConA誘導(dǎo)的肝炎小鼠肝組織中高遷移率族蛋白1(HMGB1)、TLR2和TLR4 mRNA和蛋白表達水平[33]。綜上所述，黃酮類化合物可以通過調(diào)控TLR信號通路，尤其是TLR2和TLR4的表達發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

4.3 絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路

MAPK是一組能被不同的胞外刺激(細胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細胞應(yīng)激及細胞黏附等)激活的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶。哺乳動物細胞中的MAPK家族成員主要有3個：ERK、JNK和p38MAPK。MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是由3級激酶構(gòu)成的信號級聯(lián)系統(tǒng)。正常狀態(tài)下MAPK無活性，在外界刺激條件下，MAPK激酶激酶(MAPKKK)被磷酸化激活，然后進一步激活MAPK激酶(MAPKK)，最后通過雙位點磷酸化激活MAPK進而促使磷酸化轉(zhuǎn)錄因子進入細胞核調(diào)控相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄[38]。Dong等[39]的研究表明，橙皮苷和山奈酚能夠通過選擇性地調(diào)節(jié)MAPK途徑影響細胞免疫應(yīng)答反應(yīng)。橙皮苷上調(diào)p38MAPK和JNK的表達和激活水平，從而增強細胞自主免疫；而山柰酚顯著下調(diào)p38MAPK和JNK的表達和激活水平，從而抑制細胞自主免疫。另有研究發(fā)現(xiàn)，山奈酚對H9N2亞型豬流感病毒引起的急性肺損傷具有保護作用。體內(nèi)外試驗表明，山奈酚能顯著抑制TLR4、MyD88、IκB-α和NF-κB p65磷酸化，同時阻礙MAPK磷酸化水平的上調(diào)，進而發(fā)揮抗炎免疫調(diào)節(jié)作用[40]。Zhang等[41]研究發(fā)現(xiàn)，p38MAPK、ERK1/2和JNK在糖尿病合并心肌炎小鼠體內(nèi)的表達升高，但甘草素可以抑制3種酶的活性，減輕免疫炎癥反應(yīng)。同時，沙棘黃酮也能抑制p38MAPK磷酸化和應(yīng)激活化蛋白激酶/JNK的MAPK途徑，減輕免疫炎癥效應(yīng)[42]。

5 小 結(jié)

近年來，國內(nèi)外研究學(xué)者從細胞水平、基因水平和蛋白水平對黃酮類化合物的免疫調(diào)節(jié)作用及其機制進行了深入研究，并取得了一定的研究成果，尤其是在信號通路方面做出了有益探索。但是由于黃酮類化合物結(jié)構(gòu)類型較多、作用機理復(fù)雜、作用位點分布廣泛、藥效相對緩慢以及對一些疾病缺乏針對性和選擇性，限制了黃酮類化合物作為免疫調(diào)節(jié)藥物的臨床應(yīng)用。但相信隨著科技水平和研究手段的不斷發(fā)展和提高，黃酮類化合物的免疫調(diào)節(jié)作用及其機制將會逐漸被揭示闡明，進而促進黃酮類化合物研究開發(fā)為免疫調(diào)節(jié)藥物，為臨床免疫調(diào)節(jié)中藥的應(yīng)用奠定前期研究基礎(chǔ)。

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ImmuneRegulationFunctionofFlavonoidsandItsMechanisms

YANG Jie SHA Jindan GAO Xiang LIN Sitong SUN Tingting TIAN Chunlian*LIU Mingchun

(CollegeofAnimalScienceandVeterinaryMedicine,ShenyangAgriculturalUniversity,Shenyang110000,China)

Flavonoids compounds are widespread in nature and have a variety of biological functions such as anti-inflammatory, antibacterial, antiviral, antitumor, antioxygenation and so on. In recent years, clinical studies and experiments have showed that flavonoids also play an important role in immune regulation. Flavonoids are able to express immune regulation by affecting immune organ, cellular immunity, humoral immunity and nonspecific immunity, and the immune related signal pathways [nuclear factor-kappa B (NF-κB), Toll like receptor and mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway]. In order to provide research methods and ideas for the research and development of traditional medicineand veterinary clinical immunology and the research of the immune regulation of flavonoids, we reviewed the immune regulation effect and mechanism of flavonoids on animals according to domestic and foreign literatures.[ChineseJournalofAnimalNutrition,2017,29(12)：4295-4300]

flavonoids; immune regulation; NF-κB; TLR; MAPK

10.3969/j.issn.1006-267x.2017.12.008

S811.3

A

1006-267X(2017)12-4295-06

2017-06-06

國家自然科學(xué)基金(31402252)；沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)青年基金(20131001)

楊 杰(1993—)，女，河北滄州人，碩士研究生，研究方向為獸醫(yī)藥理與毒理學(xué)。E-mail: 15802443206@163.com

*通信作者：田春蓮，講師，碩士生導(dǎo)師，E-mail: tianchunlian823@163.com

*Corresponding author, lecturer, E-mail: tianchunlian823@163.com

(責(zé)任編輯 武海龍)