簡述高分子藥用控制材料的分類及發(fā)展趨勢

霍 紅 孫凌月

(武警黑龍江總隊醫(yī)院藥劑科，黑龍江 哈爾濱 150070)

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簡述高分子藥用控制材料的分類及發(fā)展趨勢

霍 紅 孫凌月

(武警黑龍江總隊醫(yī)院藥劑科，黑龍江 哈爾濱 150070)

所謂藥物控釋和送達(dá)體系(DrugDelivery System)是將藥物活性分子與天然或合成高分子材料載體結(jié)合或復(fù)合后，投施到生物活性體內(nèi)，在不降低原來藥效及抑制副作用的情況下，通過擴(kuò)散、滲透等控制方式，藥物活性分子再以適當(dāng)?shù)臐舛群统掷m(xù)時間釋放出來，從而達(dá)到充分發(fā)揮藥物療效的目的。目前國內(nèi)外關(guān)于高分子藥用控釋材料的研究異常活躍，許多材料已投入臨床應(yīng)用。高分子藥用控釋材料能夠提供理想的血藥濃度,在提高藥物的安全性和有效性上有重大意義。

1 高分子藥用控釋材料分類

根據(jù)控釋材料的物理化學(xué)性質(zhì)及其釋放機(jī)質(zhì)不同，可大致分為水溶性聚合物、生物降解型聚合物和非生物降解型聚合物。

1.1 水溶性聚合物 水溶性聚合物主要用于口服藥物控釋材料，其主要包括聚乙烯醇、聚乙烯吡啶、甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸共聚物、羧甲基纖維素鈉等。用于藥物釋放的水溶性聚合物通常帶有羥基、 胺基等極性基團(tuán)，利用它們在胃、腸道溶解性的不同可使藥物在體內(nèi)的不同部位釋放。

如德國Roms. Hass公司的Eudragit-E就是一種胃溶性高分子材料，它在酸性條件下易溶解，在中性或堿性條件下不溶，用它作為包衣包覆藥劑并在表面涂覆糖液，在口腔中感覺不到藥味，進(jìn)入胃中十分鐘后即溶解;而Eudragit L/S則為腸溶性高分子材料，它進(jìn)入腸道后能迅速溶解，具有較好的控釋作用。

1.2 非生物降解型聚合物 這類聚合物除必須具有良好的生物相容性外，還應(yīng)具有一定的物化穩(wěn)定性和良好的加工性能。目前研究較多的主要有下面四類:(1)纖維素及其衍生物如用乙基纖維素釋放咖啡因;用羥丙基纖維素釋放毛果蕓香堿。(2)聚硅氧烷類具有生理情性，無毒副作用，可用于疏水性藥物的釋放。如孕甾酮用硅橡膠制成膠囊直接植入子宮，藥物能按需要均勻釋放，而且藥物不會流失到其它部位，對人體產(chǎn)生不良影響，其在子宮內(nèi)可緩釋一年。(3)聚合物水凝膠水凝膠是一類親水性聚合物，可分為pH響應(yīng)型凝膠、溫度響應(yīng)型凝膠、光響應(yīng)型凝膠、電場響應(yīng)型凝膠和生化響應(yīng)型凝膠。屬于這類的聚合物有聚乙烯醇-N-乙烯基吡咯烷酮水凝膠、丙烯酸醋類水凝膠以及殼聚糖與聚醚形成的互穿網(wǎng)絡(luò)型凝膠。水凝膠可用于親水性和疏水性藥物釋放體系。例如制備了含刀豆球蛋白(ConA)和具有生理活性的糖基化胰島素(G-胰島素)的疏水性尼龍膠囊，ConA具有與糖基結(jié)構(gòu)互補(bǔ)的結(jié)合位點(diǎn)，因此ConA可結(jié)合具糖基結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，在血糖濃度低時，微囊中G-胰素被束縛在ConA蛋白上，而當(dāng)血糖濃度偏高時，葡萄糖擴(kuò)散進(jìn)入膠囊與G-胰島素競爭結(jié)合在ConA同一位點(diǎn)，從而有一部分G-胰島素被置換下來進(jìn)入血液中發(fā)揮藥效。當(dāng)血糖濃度下降時又會抑制這一取代反應(yīng)。該體系可安全控制糖尿病患者的血糖水平。(4)乙烯一醋酸乙烯共聚物(EVA)具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性和生物相容性，其中醋酸乙烯含量一般為25～30%。如用EVA為載體釋放毛果蕓香堿治療青光眼，其釋放時間長達(dá)一周;另外其還可用于釋放孕激素，控制生育，其釋放周期長達(dá)一年。

非生物降解型聚合物作藥物載體的最大缺點(diǎn)是藥物活性分子釋放完畢后，必須將其從體內(nèi)取出，因此開發(fā)生物降解型聚合物越來越受到人們的重視。

1.3 生物降解型聚合物 使用生物降解型聚合物作藥物載體可降低藥物的毒副作用，增加藥物的穩(wěn)定性和利用率，并且當(dāng)藥物釋放完畢后載體不必從體內(nèi)取出，其可在體內(nèi)降解或參與體內(nèi)代謝，最后排出體外。目前生物降解型聚合物已成為藥物控釋材料研究和開發(fā)的重點(diǎn)。

生物降解型聚合物主要包括聚酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚碳酸酯等。 理想的生物降解型聚合物必須具有(1)疏水性;(2)力學(xué)和物理完善性;(3)不溶脹;(4)充分致密以阻止擴(kuò)散;(5)易斷的主鏈鍵;(6)降解的中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)物必須無毒，并且易被生命體消除和代謝;(7)沒有不良的機(jī)體反應(yīng);(8)具有易化學(xué)改變的結(jié)構(gòu)，以產(chǎn)生不同的壽命;(9)側(cè)鏈或主鏈與藥物無反應(yīng);(10)易于合成或保存，成本合理。

2 高分子藥用控釋材料發(fā)展趨勢

2.1 高分子藥物 高分子藥物即小分子藥物的高分子化，其主要是把小分子藥物或其衍生物以化學(xué)鍵連接到高分子載體的主鏈上，通過這些化學(xué)鍵在體內(nèi)水解或酶解，小分子藥物得以釋放，藥物的釋放受到這些化學(xué)鍵的降解影響。由于藥物分子側(cè)鏈掛在高分子載體上，高分子載體可以是生物降解型的，也可以是非生物降解型的。生物降解型聚合物常用于靶向體系;非生物降解型聚合物多用于長效控制釋放植入材料。如氨基水楊酸與聚乙稀醇反應(yīng)制得的藥物是一種效的抗結(jié)核藥物，而與聚乙烯醇結(jié)合的阿司匹林的抗炎癥鎮(zhèn)痛活性，比游離的阿西匹林更有效。 近年來高分子抗癌藥物的研究異常活躍。

2.2 智能材料 智能材料是對環(huán)境中的某些因素可感知且可響應(yīng)，并且具有發(fā)現(xiàn)能力的新型材料。將智能材料用于藥物釋放體系是藥物控釋技術(shù)的發(fā)展趨勢。在必要的時間，必要的地點(diǎn)以必要的劑量釋放，是智能藥物釋放體系的特點(diǎn)。

智能高分子材料大多為生物活性大分子物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、酶以及上述水凝膠。如從可降解的支鏈淀粉Pulukn出發(fā)，將其親水性多糖部分以疏水性膽固醇取代可提高它的癌細(xì)胞的相容性，而癌細(xì)胞則可作為該疏水化多糖的感受器，用此淀粉和抗癌藥物復(fù)合可得到能識別癌細(xì)胞，而不影響正常細(xì)胞的藥物控釋體系。

3 我國的研究現(xiàn)狀及建議

我國藥物控釋系統(tǒng)的研究與開發(fā)在近年取得了一定的進(jìn)步，但和一些發(fā)達(dá)國家相比仍存在很大的差距，絕大多數(shù)控釋制劑為進(jìn)口產(chǎn)品。我國目前上市的控釋制劑的技術(shù)含量不高，多為包衣片、緩釋膠囊、骨架片等，僅可達(dá)到初步的緩釋效果?？蒯屩苿┊a(chǎn)品上市品種較少，難以滿足國內(nèi)醫(yī)療用藥的需要。另外制劑工藝水平和藥物制劑質(zhì)量與發(fā)達(dá)國家相比也存在較大的差距。根據(jù)這些情況，我們建議(1)國家加大對藥物控釋材料和藥物控釋系統(tǒng)的資助力度;(2)加強(qiáng)多學(xué)科多部門的合作，組織包括科研院所、公司、醫(yī)院在內(nèi)的聯(lián)合攻關(guān)，加快科研成果的轉(zhuǎn)化;(3)集中力量開發(fā)出2-3種具有重要意義的控釋制劑，如長效降壓藥、長效可逆避孕疫苗等;(4)加強(qiáng)新工藝的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究，積極采用現(xiàn)代新技術(shù)和新方法。

10.3969/j.issn.2095-9559.2017.03.099

2095—9559(2017)03—3178—02

2016-05-23