多藥耐藥基因1與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

彭荷玲 綜述，李 衛(wèi)，劉宏涌 審校

（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，南寧530021）

多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）基因是一個(gè)相對(duì)保守的基因家族，人的 MDR基因主要由 MDR1、MDR2和MDR3組成。其中MDR2為動(dòng)物基因型，MDR3主要在物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)方面發(fā)揮作用，目前在藥物耐藥方面的研究非常有限。多個(gè)不同類型腫瘤的體外實(shí)驗(yàn)表明，細(xì)胞耐藥性主要由MDR1決定，并且MDR1超表達(dá)是限制化療藥物療效的主要因素。人MDR1位于染色體7q21－1，編碼相對(duì)分子質(zhì)量為170kb的膜糖蛋白（P－gp）。P－gp在抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)毒素和代謝產(chǎn)物排出等方面起著重要作用，而且在細(xì)胞的藥物分布和排泄、對(duì)多種結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制不同抗癌藥的耐受中扮演重要的角色［1］。

MDR1基因作為一種生物學(xué)標(biāo)記，其潛在價(jià)值正引起人們的注意。大量研究表明，MDR1基因與腫瘤的多種生物學(xué)行為密切相關(guān)。

1 MDR1在腫瘤組織中的表達(dá)

MDR1不僅在腫瘤耐藥時(shí)呈高水平表達(dá)，還廣泛存在于人體正常組織和未耐藥的腫瘤組織中。He等［2］指出 MDR1基因可在肝臟、腎臟、腸道、大腦等多種組織中表達(dá)。Fojo等［3］研究表明，MDR1基因在腎上腺極高表達(dá)，在腎臟呈高表達(dá)。除腎上腺、腎臟外的大多數(shù)正常組織，MDR1表達(dá)的上調(diào)提示這些正常組織有向腫瘤組織轉(zhuǎn)化的傾向。例如，Lu等［4］發(fā)現(xiàn)P－gp在卵巢癌中的表達(dá)高于良性卵巢癌和正常卵巢組織。Shi等［5］研究顯示，P－gp在惡性組織中的表達(dá)率高于正常組織。另外，P－gp在發(fā)生明顯轉(zhuǎn)移的腫瘤組織中的表達(dá)明顯升高，且P－gp的表達(dá)與臨床病理分期密切相關(guān)。Mizoguchi等［6］研究表明，在癌變的結(jié)直腸組織中，分化程度高的部分較分化中等部分的MDR1表達(dá)高，在癌變的胃組織中，分化中等的部分較分化低的部分 MDR1表達(dá)高。Tokunaga等［7］通過(guò)對(duì)病例的分析和歸納得出，P－gp的表達(dá)與結(jié)直腸癌的組織分化程度相關(guān)。以上研究提示，腫瘤組織MDR1／P－gp的表達(dá)水平與組織分化程度及臨床病理分期密切相關(guān)。此外，Zajchowski等［8］對(duì)復(fù)發(fā)性晚期卵巢漿液性癌的研究顯示，復(fù)發(fā)病灶的P－gp表達(dá)顯著上調(diào)。Kurata等［9］發(fā)現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤（MDS）轉(zhuǎn)化為急性髓細(xì)胞性白血病（AML）過(guò)程中，MDR1基因的mRNA表達(dá)水平較初診患者明顯增高，而在MDS轉(zhuǎn)化為AML后表達(dá)減少，表明MDR1基因表達(dá)水平的變化與病情的進(jìn)展密切相關(guān)。

2 MDR1與腫瘤細(xì)胞增殖凋亡的相關(guān)性

細(xì)胞增殖與凋亡由多基因嚴(yán)格調(diào)控，如Bcl－2家族、caspase家族、癌基因C－myc及抑癌基因P53等。正常情況下，細(xì)胞的增殖與凋亡處于動(dòng)態(tài)平衡，該平衡狀態(tài)對(duì)維持細(xì)胞的數(shù)目及個(gè)體的生存非常重要。但當(dāng)該平衡狀態(tài)出現(xiàn)失調(diào)時(shí)，易引發(fā)疾病，其中腫瘤的發(fā)生與其密切相關(guān)。MDR1基因能與細(xì)胞增殖凋亡相關(guān)的多基因相互作用，引起細(xì)胞增殖與凋亡之間的平衡失調(diào)。Han等［10］對(duì)胃腸道癌變組織化療敏感性的研究發(fā)現(xiàn)，P－gp與Bcl－2的表達(dá)明顯相關(guān)。Chauhan等［11］的研究結(jié)果顯示，MDR1、MDR相關(guān)蛋白1和Bcl－2的表達(dá)與成人急性白血病患者對(duì)誘導(dǎo)化學(xué)治療的反應(yīng)有關(guān)。Rocco等［12］揭示，在幽門(mén)螺旋桿菌相關(guān)胃癌中，P－gp和胚胎蛋白一樣，通過(guò)與Bcl－x（L）相互作用，起著抗凋亡的作用。Chen等［13］研究表明，CacyBP／SIP可通過(guò)提高P－gp和Bcl－2水平，增加胰腺癌細(xì)胞MDR1表達(dá)，從而抑制胰腺癌細(xì)胞的凋亡。Wang等［14］證實(shí)，對(duì)尼洛替尼耐藥的人白血病細(xì)胞株K562－RN的 MDR1表達(dá)與caspase－3的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)。Thévenod等［15］對(duì)腎癌致病因素的研究顯示，c－myc、細(xì)胞周期蛋白D1及 MDR1／ABCB1表達(dá)的增高可導(dǎo)致細(xì)胞增殖增加，凋亡減少，從而引發(fā)腎癌。Wang等［16］通過(guò)對(duì)硼替佐米逆轉(zhuǎn)白血病耐藥的研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)阻止核轉(zhuǎn)錄因子（NF－κB）進(jìn)入細(xì)胞核可下調(diào)MDR1和P－gp的表達(dá)，細(xì)胞內(nèi)藥物蓄積誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

正常條件下，原癌基因和抑癌基因處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，共同控制著細(xì)胞的增殖活動(dòng)。p53作為最常見(jiàn)的抑癌基因，在腫瘤的進(jìn)展、侵襲、轉(zhuǎn)移和腫瘤耐藥中起著非常重要的作用。Chuang等［17］的研究闡明，人肺癌細(xì)胞p53基因可被低劑量多西紫杉醇誘導(dǎo)激活，抑制 MDR1基因表達(dá)。Cheng等［18］的研究表明，在野生型PTEN基因轉(zhuǎn)染的K562／ADM白血病細(xì)胞中，NF－κB、MDR1及Bcl－2的表達(dá)下調(diào)，而p53及Bax的表達(dá)增強(qiáng)，細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性增加甚至耐藥性得到逆轉(zhuǎn)。Yan等［19］研究表明p53突變后獲得的功能與C－myc、MDR1及NF－κB基因的表達(dá)增加有關(guān)，印證了Cheng等［18］的觀點(diǎn)。Qi等［20］的研究表明，腺病毒聯(lián)合p53能逆轉(zhuǎn)阿霉素耐藥的人乳腺癌細(xì)胞MCF－7／MDR，其逆轉(zhuǎn)機(jī)制為抑制P－gp的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

3 MDR1與腫瘤的診斷及預(yù)后評(píng)估

MDR1基因獲取簡(jiǎn)便，可動(dòng)態(tài)觀測(cè)，及逆轉(zhuǎn)錄PCR（RTPCR）、免疫組織化學(xué)等各種具有高靈敏度檢測(cè)方法的應(yīng)用，結(jié)合對(duì)不同組織MDR1基因表達(dá)水平的認(rèn)識(shí)，MDR1基因檢測(cè)在腫瘤早期診斷治療以及評(píng)估患者預(yù)后中發(fā)揮重要作用。如Lü等［21］的研究結(jié)果表明，MDR1基因多態(tài)性是急性淋巴細(xì)胞性白血?。ˋLL）患者的遺傳易感性因素，其中單體型 MDR1可以為臨床診斷提供重要參考。Kourti等［22］通過(guò)對(duì)49例ALL患兒分析得出，ALL患兒MDR1基因表達(dá)水平顯著高于健康者，且表達(dá)水平越高患者預(yù)后越差。Amiri－Kordestani等［23］回顧性分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤中 MDR1高表達(dá)提示腫瘤具有更高侵襲性，且患者預(yù)后不良。

此外，凋亡抑制蛋白Survivin的過(guò)表達(dá)和NF－κB活性的失控與人類腫瘤的發(fā)生、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移、耐藥和預(yù)后密切相關(guān)。因而Survivin與NF－κB可作為腫瘤耐藥的間接診斷指標(biāo)，為腫瘤的診斷提供新思路。Liu等［24］表示P－gp與Survivin等的過(guò)表達(dá)與腫瘤的進(jìn)程密切相關(guān)。Survivin的轉(zhuǎn)錄與P－gp／MDR1的過(guò)表達(dá)相關(guān)，在人乳腺癌耐藥細(xì)胞系mcf－7中，PI3K／Akt／NF－κB通路參與了 P－gp／MDR1相關(guān)的 Survivin轉(zhuǎn)錄活動(dòng)。Souza等［25］發(fā)現(xiàn)高劑量長(zhǎng)春新堿可誘導(dǎo)P－gp和Survivin超表達(dá)。P－gp和Survivin在細(xì)胞質(zhì)的共定位表明，這兩個(gè)蛋白通過(guò)一個(gè)共性機(jī)理控制凋亡。P－gp和Survivin對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病MDR有重大影響。Tran等［26］的研究結(jié)果表明，在阿霉素耐藥的人乳腺癌細(xì)胞 MCF－7／adr的治療中，大葉茜草素可通過(guò)抑制cox－2表達(dá)和阻斷NF－κB信號(hào)傳導(dǎo)途徑以抑制P－gp的表達(dá)。Xia等［27］研究證實(shí)，在人白血病細(xì)胞中，NF－κB／p6表達(dá)下調(diào)與二烯丙基三硫化物誘導(dǎo)的耐藥機(jī)制顯著相關(guān)。

另外，研究人員陸續(xù)發(fā)現(xiàn)一些新的能快速、準(zhǔn)確、靈敏檢測(cè)MDR1基因的方法。如Barnadas等［28］發(fā)現(xiàn)新的高通量方法多路嵌套PCR聯(lián)合連接酶檢測(cè)反應(yīng)－熒光微球測(cè)定，可同時(shí)檢測(cè)MDR1耐藥相關(guān)基因及其突變。Starkey等［29］應(yīng)用飛秒雙波長(zhǎng)近紅外線雙光子成像技術(shù)，可高靈敏度及高特異度地區(qū)別出被正常細(xì)胞包圍的癌細(xì)胞，結(jié)果與細(xì)胞MDR1基因表達(dá)的蛋白水平相關(guān)，當(dāng)癌細(xì)胞中MDR1基因表達(dá)增高時(shí)，正常細(xì)胞中僅存少量的癌細(xì)胞也可以被檢測(cè)到。

4 MDR1在腫瘤治療中的應(yīng)用

腫瘤MDR是導(dǎo)致腫瘤低緩解率、高復(fù)發(fā)率、化療療效差、生存期短的主要原因。對(duì)MDR1基因與腫瘤治療關(guān)系的研究成為了當(dāng)前的熱點(diǎn)。大量研究證實(shí)，對(duì)腫瘤MDR1基因進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢測(cè)，可指導(dǎo)更好地選擇及調(diào)整治療方案。Lu等［4］研究表明，P－gp的表達(dá)可影響腫瘤患者術(shù)后生存時(shí)間，對(duì)P－gp表達(dá)的檢測(cè)可為卵巢癌患者提供更準(zhǔn)確的診斷和更好的化療方案。Mignogna等［30］研究發(fā)現(xiàn)，在腎細(xì)胞癌患者中，MDR1基因過(guò)表達(dá)者，腫瘤侵襲性更強(qiáng)，提示預(yù)后不良。Li等［31］研究表明，MDR1基因多態(tài)性與胃癌患者接受術(shù)后輔助化療療效有關(guān)。Litviakov等［32］對(duì)84例接受新輔助化療的（術(shù)前2～4周期的多柔比星＋CAX／紫杉醇治療）ⅡA～ⅢC期乳腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，MDR1基因的表達(dá)與患者對(duì)化療的反應(yīng)相關(guān)，MDR1基因表達(dá)上調(diào)的患者對(duì)化療反應(yīng)減弱。

受到MDR1基因耐藥機(jī)制的啟示，目前更多研究集中在P－gp逆轉(zhuǎn)劑的研發(fā)和細(xì)胞增殖凋亡與耐藥關(guān)系等方面的探索。Chen等［33］研究證實(shí)K562／A02細(xì)胞的 MDR可以部分被伊馬替尼或5－溴粉防己堿逆轉(zhuǎn)，逆轉(zhuǎn)機(jī)制與MDR1mRNA和P－gp表達(dá)下調(diào)有關(guān)。Lv等［34］發(fā)現(xiàn)，作用于肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549／DDP的酪氨酸激酶活性抑制劑能有效逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的MDR，并增加細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性，其機(jī)制與MDR1和人肺耐藥蛋白（LRP）表達(dá)下調(diào)有關(guān)。Ascione等［35］發(fā)現(xiàn)，具有細(xì)胞毒性的強(qiáng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GST）抑制劑參與殺死 MDR1／Pg－p過(guò)表達(dá)的AML細(xì)胞。Tang等［36］通過(guò)對(duì)氟尿嘧啶耐藥肝癌細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，RNA干擾參與誘導(dǎo)損耗基因增強(qiáng)子人類同源物2，通過(guò)下調(diào)MDR1的表達(dá)，使細(xì)胞凋亡增加，同時(shí)使細(xì)胞停滯在G1／S期。Zhang等［37］證實(shí)，腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體通過(guò)下調(diào)耐藥相關(guān)基因 MDR1、LRP和GST－Tt的表達(dá)，促進(jìn)化療后的腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，發(fā)揮逆轉(zhuǎn)胃癌細(xì)胞MDR的作用。Sun等［38］發(fā)現(xiàn)，克力托辛通過(guò)下調(diào)凋亡抑制基因NF－κB來(lái)逆轉(zhuǎn)P－gp相關(guān)的 MDR。Cai等［39］研究發(fā)現(xiàn)，粉防己堿聯(lián)合柔紅霉素可有效逆轉(zhuǎn)K562／A02耐藥，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，機(jī)制與下調(diào)Survivin表達(dá)有關(guān)，Survivin是逆轉(zhuǎn)造血系統(tǒng)惡性腫瘤 MDR的治療靶標(biāo)。Ling等［40］研究指出，抗腫瘤藥物聯(lián)合耐藥蛋白Survivin負(fù)調(diào)節(jié)劑可增強(qiáng)藥物對(duì)MDR腫瘤的療效，調(diào)節(jié)Survivin表達(dá)是增強(qiáng)藥物靈敏度及控制腫瘤耐藥的重要機(jī)制，這種抗腫瘤藥聯(lián)合藥物靈敏度調(diào)節(jié)劑的方法有望為未來(lái)臨床聯(lián)合用藥提供新的思路。

5 展 望

隨著對(duì)MDR1和腫瘤相關(guān)關(guān)系研究的深入，人們認(rèn)識(shí)到腫瘤MDR機(jī)制由多種因素共同參與構(gòu)成。MDR1與細(xì)胞增殖凋亡相關(guān)關(guān)系及各種MDR相關(guān)蛋白間的相互作用使MDR1在腫瘤診斷治療的應(yīng)用范圍得到延伸。但是，研究出更多具有選擇性抑制MDR1基因表達(dá)、毒性更小、能克服腫瘤化療后耐藥的MDR1逆轉(zhuǎn)劑仍是未來(lái)的巨大挑戰(zhàn)。

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