水飛薊賓治療惡性腫瘤的研究進(jìn)展

趙士菊

（高唐縣人民醫(yī)院藥劑科，山東 聊城 252800）

·綜述·

水飛薊賓治療惡性腫瘤的研究進(jìn)展

趙士菊

（高唐縣人民醫(yī)院藥劑科，山東 聊城 252800）

水飛薊賓是從水飛薊種子中提取出來的活性成分，屬于黃酮木脂類化合物。研究表明，水飛薊賓具有抗炎、抗氧化、抗纖維化等藥理學(xué)活性，在臨床上主要被應(yīng)用于治療肝纖維化等肝損傷性疾病。近年來，有報(bào)道指出，水飛薊賓可以分別靶向作用于惡性腫瘤細(xì)胞的增殖、能量代謝、血管生成和炎癥反應(yīng)等相關(guān)的信號通路，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用。本文對近年來國內(nèi)外學(xué)者所報(bào)道的關(guān)于用水飛薊賓治療惡性腫瘤的研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)和分析。

水飛薊賓；抗腫瘤藥物；藥理作用

惡性腫瘤是目前臨床上致死率最高的疾病之一。近年來，隨著抗腫瘤領(lǐng)域技術(shù)的不斷進(jìn)步和新藥研發(fā)速度的加快，惡性腫瘤患者的生存期逐漸延長。目前臨床上治療惡性腫瘤主要采用化療與手術(shù)切除相結(jié)合的方法。然而，化療藥物嚴(yán)重的毒副作用以及腫瘤的轉(zhuǎn)移仍嚴(yán)重影響著惡性腫瘤患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。因此，尋找到一種強(qiáng)效、低毒的抗腫瘤藥物已成為當(dāng)今抗腫瘤研究領(lǐng)域的一大熱門。水飛薊，又被稱為奶薊，屬于菊科草本植物，其全草含有黃酮類化合物及延胡索酸，是一種優(yōu)良的護(hù)肝植物。水飛薊賓是從水飛薊種子中提取出的活性成分。研究表明，水飛薊賓具有抗炎、抗氧化、抗纖維化等藥理學(xué)活性。有學(xué)者指出，水飛薊賓可以分別靶向作用于惡性腫瘤細(xì)胞增殖、能量代謝、血管生成和炎癥反應(yīng)等相關(guān)的信號通路，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用。在本文中，筆者對關(guān)于水飛薊賓的抗腫瘤作用機(jī)制和臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)和分析。

1 水飛薊賓的抗腫瘤作用機(jī)制

1.1 水飛薊賓對惡性腫瘤細(xì)胞增殖的影響

快速增殖是惡性腫瘤細(xì)胞的主要特征之一，在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用[1]。

水飛薊賓主要通過誘導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞的凋亡和自噬等方式發(fā)揮抑制惡性腫瘤細(xì)胞增殖的作用。Jahanafrooz[2]等的研究資料表明：1）水飛薊賓可通過抑制ERα信號通路的方式引起Caspase-6的表達(dá)上調(diào)，從而導(dǎo)致惡性腫瘤細(xì)胞的凋亡。2）水飛薊賓可通過抑制Akt/mTOR和Erk表達(dá)的方式誘導(dǎo)MCF-7（人乳腺癌細(xì)胞）的凋亡和自噬。3）水飛薊賓可通過下調(diào)CDK2和CDK4在肺癌細(xì)胞中的表達(dá)、調(diào)節(jié)Cyclins和CDKIs的表達(dá)水平等方式導(dǎo)致肺癌細(xì)胞發(fā)生G1期周期阻滯，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用。Raina[4]等指出，水飛薊賓可以在抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞中PIK3CA/AKT/mTOR信號通路的同時(shí)激活MAP2K1/2-MAPK1/3信號通路，從而引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激反應(yīng)并抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞攝取葡萄糖，進(jìn)而引發(fā)結(jié)直腸癌細(xì)胞的自噬。

1.2 水飛薊賓對惡性腫瘤細(xì)胞能量代謝的影響

為了滿足快速增殖的需要，惡性腫瘤細(xì)胞需要進(jìn)行一系列的代謝重編程。即使在氧氣充足的情況下，惡性腫瘤細(xì)胞仍會(huì)采取糖酵解的方式供能。有研究指出[5]，水飛薊賓可促使惡性腫瘤細(xì)胞將其能量代謝方式向氧化磷酸化轉(zhuǎn)換[5]。水飛薊賓具有顯著的抗氧化作用，可通過調(diào)節(jié)惡性腫瘤細(xì)胞能量代謝的方式發(fā)揮其抗腫瘤的作用。

1.3 水飛薊賓對惡性腫瘤血管生成的影響

惡性腫瘤細(xì)胞的快速增殖需要大量的氧氣及能量的供應(yīng)。因此，惡性腫瘤細(xì)胞需要通過高表達(dá)VEGF、MMP、IL-8、TGF-β及整合素等血管生成相關(guān)因子的方式來促進(jìn)惡性腫瘤病灶內(nèi)微血管的生成。而惡性腫瘤病灶中大量的血管生成也是導(dǎo)致惡性腫瘤患者預(yù)后不良的重要因素之一。Deep[6]、Gangar SC[7]、Agarwal R[8]等通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)：1）水飛薊賓可通過調(diào)控HIF-1α、 FASN和ACC的表達(dá)水平等方式減少惡性腫瘤病灶內(nèi)血管的生成，抑制惡性腫瘤細(xì)胞的增殖。2）水飛薊賓可通過下調(diào)小鼠體內(nèi)VEGF、 VEGFR1、VEGFR2、 p-Akt和 HIF-1 等血管生成促進(jìn)因子表達(dá)水平的方式抑制小鼠惡性腫瘤病灶內(nèi)血管的生成，且未見任何毒副反應(yīng)。3）水飛薊賓可通過下調(diào)HIF-1、VEGF及eNOS表達(dá)水平的方式降低APC自發(fā)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)基因小鼠小腸息肉部位微血管的密度，進(jìn)而預(yù)防惡性腫瘤的發(fā)生[8]。

1.4 水飛薊賓對惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的影響

惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的過程包含多個(gè)步驟。其中，惡性腫瘤細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的纖維化及慢性炎癥反應(yīng)在惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的過程中起到了關(guān)鍵的作用。有研究指出，水飛薊賓的抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用主要是通過抑制TGF-β2、EGFR、ZEB1等信號通路實(shí)現(xiàn)的。Bosch[9]等在臨床研究中對應(yīng)用水飛薊賓進(jìn)行治療的兩例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后情況進(jìn)行長期監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，這兩例患者應(yīng)用水飛薊賓進(jìn)行治療后，其肺癌腦轉(zhuǎn)移灶的體積均顯著縮小，其生存期均有所延長。Wu K等[10]在臨床研究發(fā)現(xiàn)，水飛薊賓可通過調(diào)控β-catenin/ZEB1信號通路的方式抑制膀胱癌荷瘤小鼠體內(nèi)腫瘤體積的增長及腫瘤轉(zhuǎn)移灶的形成，從而可有效地延長其生存期[10]。

1.5 水飛薊賓對惡性腫瘤細(xì)胞炎癥反應(yīng)的影響

惡性腫瘤細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境中的間質(zhì)細(xì)胞可分泌大量的炎癥因子，而由炎癥因子所介導(dǎo)的炎性微環(huán)境在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。有研究指出，水飛薊賓可通過靶向作用于惡性腫瘤細(xì)胞中ERK1/2、STAT1/3、NF-κB和EGFR等信號通路的方式調(diào)節(jié)TNFα、 IFNγ、COX2及iNOS等炎癥因子的分泌，從而發(fā)揮其抗炎的作用。Tyagi A等[11]在臨床研究中使用水飛薊賓對來源于高轉(zhuǎn)移性肺癌小鼠的肺上皮LM2細(xì)胞進(jìn)行預(yù)處理后，使用TNF-α和IFN-γ刺激LM2細(xì)胞。研究結(jié)果顯示，采用水飛薊賓進(jìn)行預(yù)處理的LM2細(xì)胞其炎癥信號通路及炎癥因子的表達(dá)水平均顯著低于未經(jīng)水飛薊賓處理的細(xì)胞。

2 水飛薊賓的臨床應(yīng)用

近年來，高效低毒的抗腫瘤藥物水飛薊賓引起了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。但有報(bào)道指出，由于水飛薊賓的水溶性和脂溶性均較差，水飛薊賓原料藥在人體內(nèi)的生物利用度不足5%。這嚴(yán)重限制了水飛薊賓在抗腫瘤方面的應(yīng)用。因此，各醫(yī)藥企業(yè)開始將對水飛薊賓原料藥結(jié)構(gòu)的修飾及劑型的改造作為研制水飛薊賓新藥的 重點(diǎn)。由德國馬博士大藥廠生產(chǎn)的水飛薊素膠囊就是通過復(fù)合水飛薊賓和卵磷脂的方式來增加其脂溶性和生物利用度。此外，還有不少學(xué)者致力于將水飛薊賓制備成為β-環(huán)糊精復(fù)合物或納米制劑，以提高水飛薊賓在人體內(nèi)的生物利用度。筆者認(rèn)為，隨著關(guān)于水飛薊賓的藥理學(xué)研究的不斷深入，高效低毒的抗腫瘤藥物水飛薊賓在臨床上的應(yīng)用前景將會(huì)越來越廣闊。

[1] Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next genera tion[J]. Cell, 2011(144): 646-674.

[2] Zheng N, Zhang P, Huang H, et al. ERα down-regulation plays a key role in silibinin-induced autophagy and apoptosis in hu man breast cancer MCF-7 cells[J]. J Pharmacol Sci, 2015, 128(3):97-107.

[3] Mateen S, Tyagi A, Agarwal C, et al. Silibinin inhibits human nonsmall cell lung cancer cell growth through cell-cycle arre st by modulating expression and function of key cell-cycle regulators[J]. Mol Carcinog. 2010, 49(3):247-258.

[4] Raina K, Agarwal C, Wadhwa R, et al. Energy deprivation by sili binin in colorectal cancer cells: a double-edged sword target ing both apoptotic and autophagic machineries[J]. Autophagy.2013, 9(5):697-713.

[5] Serviddio G, Bellanti F, Giudetti AM, et al. A silybin-phosphol ipid complex prevents mitochondrial dysfunction in a rodent model of nonalcoholic steatohepatitis[J]. J Pharmacol Exp Th er. 2010, 332(3):922-932.

[6] Deep G, Kumar R, Nambiar DK, et al. Silibinin inhibits hypoxia-induced HIF-1α-mediated signaling, angiogenesis and lipog enesis in prostate cancer cells: In vitro evidence and in vivo functional imaging and metabolomics[J]. Mol Carcinog. 2017,56(3):833-848.

[7] Deep G, Gangar SC, Rajamanickam S,et al. Angiopreventive effic acy of pure flavonolignans from milk thistle extract against prostate cancer: targeting VEGF-VEGFR signaling[J]. PLoS One.2012, 7(4):e34630.

[8] Deep G, Agarwal R. Targeting tumor microenvironment with sil ibinin: promise and potential for a translational cancer chemo preventive strategy[J]. Curr Cancer Drug Targets. 2013, 13(5):486-499.

[9] Bosch-Barrera J, Sais E, Ca?ete N, et al. Response of brain me tastasis from lung cancer patients to an oral nutraceutical pr oduct containing silibinin[J]. Oncotarget. 2016, 7(22):32006-320014.

[10] Wu K, Ning Z, Zeng J, et al. Silibinin inhibits β-catenin/ZEB1 signaling and suppresses bladder cancer metastasis via dualblocking epithelial-mesenchymal transition and stemness[J].Cell Signal. 2013, 25(12):2625-2633.

[11] Tyagi A, Agarwal C, Dwyer-Nield LD, et al. Silibinin modulates TNF-α and IFN-γ mediated signaling to regulate COX2 and iNOS expression in tumorigenic mouse lung epithelial LM2 ce lls[J]. Mol Carcinog. 2012, 51(10):832-842.

R979.1

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2095-7629-（2017）20-0035-02

趙士菊，女，1972年出生，主管藥師，主要從事腫瘤藥理學(xué)方向的研究工作，E-mail: gtchqj@126.com