靶向VEGF/VEGFR路徑治療肝細(xì)胞癌的臨床研究進(jìn)展

韓力，劉琳

(1.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 腫瘤科，江蘇 南京 210009； 2.徐州市第一人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，江蘇 徐州 221002)

·綜 述·

靶向VEGF/VEGFR路徑治療肝細(xì)胞癌的臨床研究進(jìn)展

韓力1，2，劉琳1

(1.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 腫瘤科，江蘇 南京 210009； 2.徐州市第一人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，江蘇 徐州 221002)

肝細(xì)胞癌(HCC)是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤，其起病隱匿，早期診斷困難，確診時(shí)大多已是局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常規(guī)化療作用有限。近年來(lái)，分子靶向治療HCC成為新的研究方向，基于VEGF自分泌和旁分泌通路與HCC生長(zhǎng)的關(guān)系，靶向VEGF/VEGFR路徑治療已成為HCC的治療研究熱點(diǎn)。經(jīng)查閱國(guó)內(nèi)外最新的研究報(bào)道，作者就靶向VEGF/VEGFR路徑治療HCC研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

肝細(xì)胞癌； VEGF/VEGFR路徑； 臨床研究； 綜述

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是原發(fā)性肝癌最主要的病理類(lèi)型，我國(guó)HCC發(fā)病率和死亡率均居全球之首。由于起病隱匿，早期診斷困難，極易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其預(yù)后不良，雖然治療方式多樣化，如手術(shù)切除、放射治療、動(dòng)脈栓塞化療、局部射頻消融、分子靶向及生物治療等，其中肝移植和手術(shù)切除是目前最有效的根治手段，但僅有不足20%的患者適合手術(shù)，即使行肝移植或根治術(shù)后3年復(fù)發(fā)率也達(dá)50%以上，雖然已有研究表明化療可以顯著延長(zhǎng)生存期，但其效果仍然有限。

近年來(lái)，分子靶向治療成為治療實(shí)體腫瘤的新手段，其作用于特定的靶點(diǎn)，不僅能發(fā)揮更強(qiáng)的抗癌作用，還減少了正常組織的不良反應(yīng)，隨著對(duì)HCC發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中分子生物學(xué)機(jī)制的深入研究，分子靶向治療已逐步被應(yīng)用于HCC的治療。HCC為典型的富血管惡性腫瘤，無(wú)論在腫瘤早期還是進(jìn)展的后期，血管生成都在其中起到重要的作用，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是特異性最高、作用最強(qiáng)的促血管生長(zhǎng)因子[1]，在腫瘤細(xì)胞中存在VEGF/VEGF受體(R)旁分泌及自分泌通路，通過(guò)與VEGFR結(jié)合激活下游通路，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲。目前已有多種針對(duì)VEGF/VEGFR路徑的藥物被批準(zhǔn)用于治療HCC的臨床研究，現(xiàn)就靶向VEGF/VEGFR路徑治療HCC的研究進(jìn)展綜述如下。

1 VEGF/VEGFR路徑與HCC

VEGF有6個(gè)成員：VEGF- A(通常稱(chēng)為VEGF)、VEGF- B、VEGF- C、VEGF- D、VEGF- E、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PLGF)。VEGF共有3種受體：Flt- 1(VRGFR- 1)、KDR(VRGFR- 2)、Flt- 4(VRGFR- 3)，其中VEGF- A/KDR通路是血管新生的主要通路。腫瘤細(xì)胞中存在VEGF/VEGFR經(jīng)典的旁分泌信號(hào)通路，即VEGF主要由腫瘤細(xì)胞分泌，以旁分泌方式與腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的VEGFR- 1、VEGFR- 2結(jié)合，激活下游P44/P42- MAPK和PI3K- AKT通路，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤新生血管的生長(zhǎng)[2- 3]。此外，VEGF還可以作為一種自分泌刺激因子，通過(guò)與腫瘤細(xì)胞自身表達(dá)的VEGFR結(jié)合，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲[4- 11]。Peng等[12]已證實(shí)VEGF/VEGFR自分泌信號(hào)通路可直接刺激HCC細(xì)胞增殖，因此可以通過(guò)有效地抑制VEGF/VEGFR通路以減少血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移，從而抑制HCC的生長(zhǎng)、侵襲。

2 靶向VEGF/VEGFR信號(hào)通路治療HCC的臨床研究

2.1 酪氨酸激酶抑制劑

2.1.1 索拉非尼(sorafenib,Sor，商品名為多吉美) 是一種口服的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，具有雙重抗腫瘤作用，一方面通過(guò)抑制RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng)，另一方面通過(guò)抑制上游受體VEGFR和PDGFR阻斷腫瘤血管的新生[13]。針對(duì)歐美人群的SHARP研究[14]是一項(xiàng)國(guó)際多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，該研究中Sor組與安慰劑組的中位總生存期(mOS)分別為10.7個(gè)月和7.9個(gè)月，疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)分別為5.5個(gè)月和2.8個(gè)月，兩組間毒副反應(yīng)無(wú)明顯差異，證實(shí)Sor可以延長(zhǎng)44%HCC患者的總生存期。一項(xiàng)針對(duì)亞太地區(qū)的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究(Oriental試驗(yàn))顯示Sor對(duì)亞洲HCC患者有較好的生存獲益和耐受性，其Sor組相對(duì)于安慰劑組mOS分別為6.5個(gè)月和4.2個(gè)月，TTP分別為2.8個(gè)月和1.4個(gè)月[15]。Ⅲ期臨床試驗(yàn)已證實(shí)其是首個(gè)可以延長(zhǎng)進(jìn)展期HCC患者生存期的藥物[16]，歐洲藥品評(píng)價(jià)局(EMEA)、美國(guó)食品及藥物管理局(FDA)和我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)先后批準(zhǔn)其作為治療晚期HCC的一線(xiàn)用藥。2014年Ji等[17]報(bào)道了一項(xiàng)三中心的開(kāi)放試驗(yàn)，共入組189例Child- Pugh分級(jí)為B或C的患者，Sor組95例接受Sor(400 mg，2次·d-1)，對(duì)照組94例接受最佳支持治療。Sor組與對(duì)照組相比，中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)分別是2.2個(gè)月和1.9個(gè)月，mOS分別為4.0個(gè)月和3.5個(gè)月，Sor組嚴(yán)重不良反應(yīng)主要為皮疹、腹瀉及皮膚干燥，發(fā)生率分別為5.6%、5.6%和2.2%，其中1例患者達(dá)到部分緩解(PR)。2015年Bruix等[18]報(bào)道了一項(xiàng)HCC術(shù)后輔助治療的大樣本多中心的隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床研究(STORM研究)，該研究共入組1 114例患者，分別接受過(guò)HCC切除術(shù)(n=900)或消融術(shù)(n=214)，556例患者加入Sor組，553例患者(>99%)接受了Sor治療，最終471例患者(85%)完成整個(gè)治療周期；另外558例患者加入安慰劑組，554例(>99%)接受了治療，最終447例患者(80%)完成整個(gè)治療周期。Sor組中位治療時(shí)間為12.5個(gè)月，平均每日口服Sor 557 mg。安慰劑組中位治療時(shí)間為22.2個(gè)月，平均每日口服安慰劑778.0 mg。Sor組與安慰劑組隨訪的中位無(wú)瘤生存期(RFS)分別為8.5個(gè)月和8.4個(gè)月。兩組最終中位RFS無(wú)顯著差異(Sor組33.3個(gè)月vs安慰劑組33.7個(gè)月；HR0.940，95%CI0.780～1.134)。最常見(jiàn)的3～4級(jí)不良反應(yīng)包括：手足綜合征發(fā)病情況(Sor組154例占28%的患者vs安慰劑組4例占不到1%的患者)；腹瀉情況(Sor組36例占6%的患者vs安慰劑組5例占不到1%的患者)。Sor相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括：2%患者出現(xiàn)手足綜合征、<1%患者出現(xiàn)肝功能異常、<1%患者出現(xiàn)疲勞感。Sor組發(fā)生4例藥物相關(guān)死亡事件(<1%)，安慰劑組發(fā)生2例藥物相關(guān)死亡事件(<1%)。此研究數(shù)據(jù)表明，Sor不是理想的HCC切除術(shù)或者消融術(shù)后輔助治療的策略。

2.1.2 瑞格非尼(regorafenib) 是一種多激酶抑制劑，作用靶點(diǎn)包括VEGFR1、VEGFR2、VEGF3、PDGFR- β、KIT、RET和RAF- 1等。美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)該藥治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和晚期胃腸間質(zhì)瘤。2016年歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ESMO)發(fā)布的Ⅲ期RESORCE[19]臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，相比于安慰劑，口服多激酶抑制劑瑞格非尼能顯著改善Sor耐藥HCC患者的生存獲益。該研究納入了573例之前接受過(guò)Sor治療的中晚期HCC患者，按照2∶1的比例將他們隨機(jī)分配為瑞格非尼組和安慰劑組，連續(xù)21d每天服用160mg瑞格非尼或者安慰劑，28d·周期-1。在接受平均3.6個(gè)月的治療后，相比于服用安慰劑的患者服用瑞格非尼的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了38%，病情惡化風(fēng)險(xiǎn)下降了54%，瑞格非尼組與安慰劑組相比，mPFS分別是3.1個(gè)月和1.5個(gè)月，mOS分別是10.6個(gè)月和7.8個(gè)月(HR=0.62；95%CI0.50～0.78；P<0.001)，臨床受益率分別為65.2%和36.1%。

2.1.3 舒尼替尼(sunitinib，Sun) 目前已被FDA批準(zhǔn)用于一線(xiàn)治療晚期腎癌和經(jīng)伊馬替尼治療失敗的胃腸間質(zhì)瘤的二線(xiàn)治療，也是一個(gè)多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，其靶點(diǎn)主要包括PDGF- α、PDGF- β、KIT、VEGFR1～3、RET等。2013年Cheng等[20]公布了一項(xiàng)對(duì)比Sun和Sor治療晚期HCC的國(guó)際多中心的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果,該研究將1 074例入組患者隨機(jī)分為Sun組(n=530)和Sor組(n=544)，給藥方案分別為Sun 37.5 mg,1次·d-1；Sor 400 mg,2次·d-1。結(jié)果顯示，Sun組和Sor組的mOS分別為7.9個(gè)月和10.2個(gè)月，mPFS分別為3.6個(gè)月和3.0個(gè)月，TTP分別為4.1個(gè)月和3.8個(gè)月。mOS在亞洲人群(7.7個(gè)月vs8.8個(gè)月)和乙肝人群(7.6個(gè)月vs8.0個(gè)月)中相近，在丙肝中明顯短于Sun組(9.2個(gè)月vs17.6個(gè)月)。3～4級(jí)不良反應(yīng)中，Sun主要為中性粒細(xì)胞減少(25.7%)和血小板減少(29.7%)，而Sor主要為手足綜合征(21.2%)。因不良反應(yīng)而終止的患者在兩組中比例接近(13.3%vs12.7%)。結(jié)果顯示Sun較Sor有更強(qiáng)的毒副作用且療效劣于Sor，該研究以失敗告終。我國(guó)學(xué)者李珊珊等[21]進(jìn)行的回顧性分析也得出了同樣的結(jié)果，Sun在治療HCC中并沒(méi)有顯示出更好的效果。

2.1.4 Linifanib(Lin,ABT- 869) 是由雅培公司開(kāi)發(fā)的一類(lèi)結(jié)構(gòu)新穎的多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，能抑制VEGFR和血小板生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)家族酪氨酸激酶(TK)活性。2010年Toh等[22]報(bào)道了Lin治療晚期HCC的Ⅱ期臨床研究，該研究納入44例既往接受不超過(guò)1次系統(tǒng)治療的晚期HCC患者，給藥方案為0.25 mg·kg-1qd，治療16周時(shí)DCR為31,8%，ORR為9.1%，mOS為9.7個(gè)月，mTTP為3.7個(gè)月，其常見(jiàn)不良反應(yīng)為腹瀉(55%)和乏力(52%)，常見(jiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)為高血壓(25%)和乏力(14%)，該研究提示Lin對(duì)晚期HCC有較好的有效性和安全性。2013年Cainap等[23]公布了一項(xiàng)對(duì)比Lin和Sor一線(xiàn)治療晚期HCC的國(guó)際多中心的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果,該研究共納入25個(gè)國(guó)家的1 035例晚期HCC患者，按1∶1隨機(jī)分為L(zhǎng)in組和Sor組，給藥方案分別為L(zhǎng)in17.5mgqd及Sor400mgbid，入組患者中68%來(lái)自亞洲，65%ECOG評(píng)分0分，70%伴有血管侵襲或肝外轉(zhuǎn)移。結(jié)果顯示Lin組和Sor組mOS分別為9.1個(gè)月和9.8個(gè)月，ORR分別為13%和6.9%，TTP分別為5.4個(gè)月和4.0個(gè)月，3～4級(jí)不良反應(yīng)和因不良反應(yīng)而停藥、減藥者多見(jiàn)于Lin組。該研究提示Lin對(duì)疾病控制比Sor更具優(yōu)勢(shì)，OS與Sor相近，但耐受性不如Sor。

2.2 單克隆抗體

2.2.1 貝伐單抗(bevacizumab) 是一種人源化小鼠單克隆抗體，可特異性結(jié)合VEGF，阻斷其與內(nèi)皮細(xì)胞受體Flt- 1、KDR結(jié)合。目前已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、宮頸癌、卵巢癌和轉(zhuǎn)移性腎癌。2012年Kaseb等[24]報(bào)道了一項(xiàng)貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼治療晚期HCC的Ⅱ期臨床研究結(jié)果,該研究共入組59例患者，給藥方案為貝伐單抗10mg·kg-1靜脈滴注14d1次，厄洛替尼150mg每日1次。接受治療后16周時(shí)統(tǒng)計(jì)38例(64%)患者無(wú)疾病進(jìn)展，14例(24%)患者療效評(píng)價(jià)為PR，33例(56%)SD，6例(10%)PD，6例(10%)不可評(píng)估。mOS為13.7個(gè)月，mPFS為7.2個(gè)月。3～4級(jí)不良反應(yīng)主要包括乏力(30%)、腹瀉(17%)、轉(zhuǎn)氨酶升高(12%)、高血壓病(14%)和胃腸道出血(10%)。該研究展示出貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼治療HCC具有較為可喜的苗頭。2015年Knox等[25]報(bào)道了貝伐單抗聯(lián)合坦西莫斯治療晚期HCC的Ⅱ期臨床研究結(jié)果，入組患者接受貝伐單抗10mg·kg-1D1,15和坦西莫斯25mgD1,8,15,22；28d·周期-1，最終入組的26例患者中有4例PR，第5例PR未最終確認(rèn)，隨訪6個(gè)月時(shí)有16例患者疾病未進(jìn)展，mPFS和mOS分別為7.4個(gè)月和14.3個(gè)月,ORR為19%。3級(jí)及以上藥物相關(guān)不良反應(yīng)主要包括乏力(n=4)、腹痛(n=2)和高血壓(n=2)，該研究提示貝伐單抗聯(lián)合坦西莫斯一線(xiàn)治療晚期HCC有較好的療效，但仍需要進(jìn)一步研究?jī)?yōu)化劑量及用藥方案等。

2.2.2 雷莫盧單抗(ramucirumab，商品名為Cyramza) 是一種人類(lèi)IgG1單克隆抗體，它能阻滯VEGFR- 2，進(jìn)而抑制血管生成。2014年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療晚期胃癌及非小細(xì)胞肺癌。2013年Zhu等[26]報(bào)道了雷莫盧單抗一線(xiàn)治療晚期HCC患者的Ⅱ期臨床研究，該研究納入42例未經(jīng)系統(tǒng)治療的晚期HCC患者，予雷莫盧單抗8 mg·kg-1兩周1次治療。結(jié)果mPFS為4.0個(gè)月，ORR為9.5%，其中4例PR，mOS為12.0個(gè)月。3級(jí)及以上不良反應(yīng)包括輸液反應(yīng)(7%)、胃腸道出血(7%)、乏力(5%)和高血壓病(14%)。其中有1例患者治療后因消化道出血死亡。該研究顯示雷莫盧單抗具有良好的安全性和有效性。2015年Zhu等[27]報(bào)道了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲多中心的Ⅲ期臨床研究(REACH研究)，該研究入組了晚期HCC患者一線(xiàn)Sor方案治療后的患者共565例，其中283例患者接受雷莫盧單抗治療，282例患者接受安慰劑治療。治療方案為雷莫盧單抗或安慰劑8 mg·kg-1，每?jī)芍?次。結(jié)果顯示，中位總生存期雷莫盧單抗組9.2個(gè)月(95%CI8.0～10.6)，安慰劑組7.6個(gè)月(95%CI6.9～9.3)(HR0.87,95%CI0.72～1.05)。3級(jí)及以上不良反應(yīng)中出現(xiàn)腹腔積液(雷莫盧單抗組13例占5%的患者vs安慰劑組11例占4%的患者)、高血壓病[34(12%)vs10(4%)]、乏力[14(5%)vs5(2%)]、轉(zhuǎn)氨酶升高[15(5%)vs23(8%)]、血小板減少[13(5%)vs1(<1%)]、高膽紅素血癥[3(1%)vs13(5%)]。該研究顯示雷莫盧單抗二線(xiàn)治療HCC安全性尚可，但未見(jiàn)明顯的生存獲益。

3 總結(jié)與展望

隨著Folkman腫瘤血管生成學(xué)說(shuō)和抗血管生成治療理論的提出，以及對(duì)VRGF/VEGFR自分泌、旁分泌信號(hào)通路越來(lái)越深入的研究，針對(duì)特異性分子靶點(diǎn)VRGF/VEGFR的靶向藥物已成為治療晚期HCC的新方向，一方面可以通過(guò)阻斷VEGF與腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞上VEGFR的結(jié)合，抑制腫瘤血管生成；另一方面可以阻斷VEGF與腫瘤細(xì)胞自身表達(dá)的VEGFR結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲。靶向血管生成在實(shí)體腫瘤治療中取得了飛速的進(jìn)展，Sor、Sun、貝伐單抗、雷莫盧單抗均是已獲FDA批準(zhǔn)上市的抗腫瘤血管生成藥物，但目前只有Sor被批準(zhǔn)用于晚期HCC的一線(xiàn)治療，而基于Ⅲ期臨床研究RESORCE的數(shù)據(jù)顯示，瑞格非尼作為治療晚期HCC的二線(xiàn)藥物表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。相對(duì)于Sor和瑞格非尼，其他藥物的研究結(jié)果未顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)，還不存在已經(jīng)獲批的二線(xiàn)治療。筆者認(rèn)為，HCC侵襲、轉(zhuǎn)移機(jī)制較為復(fù)雜，是一個(gè)多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多階段的過(guò)程，在今后的研究設(shè)計(jì)方向上可進(jìn)一步探索不同靶點(diǎn)藥物聯(lián)合治療HCC的生存獲益。隨著研究的深入與經(jīng)驗(yàn)的積累，相信抗血管分子靶向治療一定能夠顯著延長(zhǎng)和提高晚期HCC的生存期和生存質(zhì)量。

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(本文編輯：周蘭波)

2016- 11- 13

2016- 12- 14

江蘇省科技支撐計(jì)劃——社會(huì)發(fā)展(BE2012766)

韓力(1990-)，男，江蘇徐州人，住院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士。E- mail:231677845@qq.com

劉琳 E- mail:wenyu811@126.com

韓力,劉琳.靶向VEGF/VEGFR路徑治療肝細(xì)胞癌的臨床研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2017,36(2):266- 270.

R735.7

A

1671- 6264(2017)02- 0266- 05

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.02.027