DS-1226對(duì)慢性睡眠干擾所致小鼠抑郁行為的改善作用

張北月，石晉麗*，鄭志全，范琳犀，呂靜薇，劉新民*

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所，北京 100193；3. 西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000)

DS-1226對(duì)慢性睡眠干擾所致小鼠抑郁行為的改善作用

張北月1，石晉麗1*，鄭志全1，范琳犀2，3，呂靜薇2，劉新民2*

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所，北京 100193；3. 西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000)

目的 研究人參皂苷水解產(chǎn)物DS-1226對(duì)慢性睡眠干擾小鼠的抗抑郁作用，為抗抑郁藥物的研發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。方法 將72 只雄性 ICR小鼠分為空白對(duì)照組、模型組、陽性對(duì)照組(鹽酸帕羅西汀，10 mg/kg)、DS-1226低劑量組(20 mg/kg)、中劑量組(40 mg/kg)、高劑量組(80 mg/kg)。除空白組外，其他組小鼠先進(jìn)行3 d的滾筒適應(yīng)，然后連續(xù)進(jìn)行14 d睡眠干擾。采用體重監(jiān)測(cè)、自主活動(dòng)實(shí)驗(yàn)、懸尾實(shí)驗(yàn)、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)等實(shí)驗(yàn)方法，評(píng)價(jià)DS-1226的抗抑郁作用。結(jié)果 連續(xù)進(jìn)行14 d睡眠干擾后，與空白對(duì)照組相比，模型組體重顯著下降，懸尾和強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間顯著增長。與模型組相比，DS-1226中劑量組顯著逆轉(zhuǎn)睡眠干擾所致的體重下降，其他各給藥組均未能顯著逆轉(zhuǎn)睡眠干擾所致的體重下降；陽性藥組的懸尾不動(dòng)時(shí)間極顯著減少，強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間有減少趨勢(shì)；DS-1226中劑量懸尾不動(dòng)時(shí)間顯著減少，強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間有明顯減少趨勢(shì)；DS-1226高劑量組懸尾和強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間均顯著減少。結(jié)論 DS-1226具有改善慢性睡眠干擾小鼠抑郁樣行為的作用。

人參皂苷水解產(chǎn)物；DS- 1226；慢性睡眠干擾；抑郁；小鼠

抑郁癥是一種常見的精神疾病，具有的高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘/死亡率等特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅著人類的健康[1]。目前抑郁癥主要通過藥物治療和心理治療，而臨床上治療抑郁癥的藥物主要是西藥，其存在依賴性、藥物間相互作用和不良反應(yīng)等缺陷，這使得抗抑郁中藥的新藥研發(fā)相當(dāng)活躍。人參是我國傳統(tǒng)名貴中藥，被譽(yù)為“百草之王”，現(xiàn)代藥理研究證明人參的多個(gè)成分和組方能明顯改善抑郁樣癥狀[2]。DS-1226是人參達(dá)瑪烷型皂苷水解產(chǎn)物的有效組分，其組成是：原人參三醇[20 ( S )-aglycone protopanaxatriol，PPT] 23.85%，原人參二醇[20(S)-aglycone protopanaxadiol，PPD] 16.96%，人參皂苷Rh2(ginsenoside Rh2) 1.40%，人參皂苷Rh1(ginsenoside Rh1) 1.00%，研究表明其具有抗腫瘤和改善學(xué)習(xí)記憶的作用[3-4]。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)DS- 1226在慢性束縛抑郁模型上具有很顯著的抗抑郁作用[5]，但未見DS- 1226對(duì)其他抑郁模型的抗抑郁作用的研究報(bào)道，有必要采用其他抑郁模型全面的評(píng)價(jià)DS- 1226的抗抑郁作用。長期的睡眠剝奪可引起焦慮和抑郁等情緒問題[6-7]，近年來，慢性睡眠干擾抑郁模型被用于抗抑郁藥物的藥效學(xué)評(píng)價(jià)和機(jī)制研究[8-9]。本研究旨在通過采用睡眠干擾抑郁模型，綜合評(píng)價(jià)DS- 1226的抗抑郁作用，以期為抗抑郁新藥的研發(fā)提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

72 只SPF級(jí)ICR小鼠，體重(20±2)g，雄性，購自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物公司【SCXK(京)2012-0001】。動(dòng)物飼養(yǎng)于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所的屏障環(huán)境【SYXK(京)2013-0023】，12 h照明/12 h黑暗(照明：8:00～20:00)，飼養(yǎng)期間給予動(dòng)物標(biāo)準(zhǔn)飼料和潔凈飲水。本動(dòng)物實(shí)驗(yàn)遵守國際實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理學(xué)要求。實(shí)驗(yàn)前動(dòng)物適應(yīng)環(huán)境5 d。

1.1.2 試劑與儀器

DS-1226(加拿大博新藥業(yè)股份有限公司，加拿大)；鹽酸帕羅西汀(中國食品藥品檢定研究院，中國，產(chǎn)品批號(hào)：100357-201303)。

小鼠睡眠干擾儀、小鼠自主活動(dòng)計(jì)算機(jī)圖像實(shí)時(shí)檢測(cè)分析處理系統(tǒng)、懸尾計(jì)算機(jī)實(shí)時(shí)檢測(cè)分析處理系統(tǒng)、強(qiáng)迫游泳計(jì)算機(jī)圖像實(shí)時(shí)分析處理系統(tǒng)，均由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所、中國航天員科研訓(xùn)練中心聯(lián)合研制開發(fā)。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組

于造模前1 d，根據(jù)小鼠體重、活躍度隨機(jī)分6 組，每組12 只，確保每組間無明顯差異。分組情況如下：空白對(duì)照組、模型組、陽性對(duì)照組(鹽酸帕羅西汀，10 mg/kg)、DS-1226低劑量組(20 mg/kg)、DS-1226中劑量組(40 mg/kg)、DS-1226低劑量組(80 mg/kg)?？瞻讓?duì)照組、模型組以灌胃給予蒸餾水，DS-1226劑量組均按劑量灌胃給藥，灌胃體積均為0.2 mL/10g體重，每天1次。

1.2.2 睡眠干擾致抑郁模型的建立[10-11]

使用小鼠睡眠干擾儀進(jìn)行建模，小鼠睡眠干擾儀由滾筒和計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)兩部分組成。自行設(shè)定控制參數(shù)，使干擾儀對(duì)滾筒內(nèi)飼養(yǎng)動(dòng)物進(jìn)行睡眠干擾。模型建立分為兩個(gè)階段：①滾筒適應(yīng)期：將除去空白對(duì)照組之外的動(dòng)物放入滾筒中適應(yīng)，連續(xù)3 d，每天3 h(滾筒參數(shù)：1 r/min，轉(zhuǎn)1 min，間隔2 min)。先進(jìn)行適應(yīng)以避免動(dòng)物突然接受高強(qiáng)度刺激產(chǎn)生過度反應(yīng)；②建模：滾筒適應(yīng)結(jié)束后開始正式造摸，將除去空白對(duì)照組之外的所有動(dòng)物組放入滾筒內(nèi)，進(jìn)行連續(xù)14 d的睡眠干擾(滾筒參數(shù)：1 r/min，轉(zhuǎn)1 min，間隔2 min)。滾筒內(nèi)動(dòng)物每天取出給予相應(yīng)的受試藥物，給藥完畢后繼續(xù)放入滾筒進(jìn)行睡眠干擾?？瞻讓?duì)照組飼養(yǎng)于動(dòng)物房內(nèi)，每天給予相應(yīng)體積的蒸餾水。連續(xù)睡眠干擾14 d后進(jìn)行行為學(xué)檢測(cè)。每天檢測(cè)結(jié)束后，將模型組動(dòng)物放回滾筒繼續(xù)干擾。

1.2.3 記錄動(dòng)物體重的變化

每間隔3 d稱一次體重，記錄各組小鼠體重的變化。

1.2.4 小鼠自主活動(dòng)檢測(cè)[12-13]

于檢測(cè)當(dāng)天灌胃給藥1 h后，檢測(cè)小鼠的自主活動(dòng)。將小鼠面壁放入小鼠自主活動(dòng)計(jì)算機(jī)圖像實(shí)時(shí)檢測(cè)分析處理系統(tǒng)的測(cè)試箱內(nèi)適應(yīng)3 min后開始進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)時(shí)長為10 min，檢測(cè)時(shí)保持環(huán)境安靜。計(jì)算機(jī)自動(dòng)監(jiān)測(cè)動(dòng)物在測(cè)試箱內(nèi)的運(yùn)動(dòng)路程、運(yùn)動(dòng)時(shí)間、運(yùn)動(dòng)速度等指標(biāo)，以分析動(dòng)物的自主活動(dòng)情況。

1.2.5 小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)(tail suspension test，TST)[14-15]

于檢測(cè)當(dāng)天灌胃給藥1 h后，進(jìn)行小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)。距小鼠尾尖部約1 cm處用膠布固定于懸尾計(jì)算機(jī)實(shí)時(shí)檢測(cè)分析處理系統(tǒng)的懸尾箱支架掛鉤上，使小鼠成倒掛狀態(tài)，其頭部離箱底約5 cm。懸掛時(shí)間為6 min，統(tǒng)計(jì)小鼠后4 min內(nèi)懸尾累積不動(dòng)時(shí)間(不動(dòng)狀態(tài)即小鼠無任何活動(dòng)或停止掙扎不動(dòng))。

1.2.6 小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)(forced swim test，F(xiàn)ST)[16-17]

于檢測(cè)當(dāng)天灌胃給藥1 h后，進(jìn)行小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)。將小鼠放入強(qiáng)迫游泳計(jì)算機(jī)圖像實(shí)時(shí)分析處理系統(tǒng)內(nèi)，觀察6 min內(nèi)小鼠游泳情況，統(tǒng)計(jì)小鼠后4 min內(nèi)游泳累積不動(dòng)時(shí)間(不動(dòng)狀態(tài)即小鼠停止掙扎或呈漂浮狀態(tài)，小鼠四肢有輕微擺動(dòng)以保持頭部在水面)。

1.2.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.1 DS-1226對(duì)睡眠干擾小鼠體重的影響

如表1所示，造模5 d后，模型組與空白對(duì)照組比較，小鼠體重顯著下降(P<0.05)，且模型組體重顯著下降的情況一直維持到實(shí)驗(yàn)結(jié)束；造模第5天，DS-1226中劑量組顯著逆轉(zhuǎn)睡眠干擾所致的體重下降(P<0.05)；其他各給藥組均未能顯著逆轉(zhuǎn)睡眠干擾所致的體重下降。

2.2 DS-1226對(duì)睡眠干擾小鼠自主活動(dòng)實(shí)驗(yàn)的影響

由表2可知，模型組與空白組比較，自主活動(dòng)各指標(biāo)差異均無顯著性；DS-1226劑量組與模型組相比，自主活動(dòng)各指標(biāo)差異均無顯著性。

2.3 DS-1226對(duì)睡眠干擾小鼠TST和FST實(shí)驗(yàn)不動(dòng)時(shí)間的影響

與空白對(duì)照組懸尾不動(dòng)時(shí)間相比，模型組的懸尾不動(dòng)時(shí)間極顯著增加(P<0.01)。與模型組懸尾不動(dòng)時(shí)間相比，陽性組懸尾不動(dòng)時(shí)間極顯著減少(P<0.001)；DS-1226低劑量組懸尾不動(dòng)時(shí)間有減少的趨勢(shì)，而中劑量懸尾不動(dòng)時(shí)間差異有極顯著性 (P<0.01)，高劑量組差異有顯著性 (P<0.05)。與空白組強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間相比，模型組的強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間顯著增多(P<0.01)。與模型組強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間相比，陽性組的強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間有減少趨勢(shì)；DS-1226低劑量和中劑量組強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間有減少的趨勢(shì)；DS-1226高劑量組的強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間顯著減少(P<0.01)。見表3。

表1 DS-1226對(duì)睡眠干擾小鼠體重的影響

注：與空白對(duì)照組比較，#P<0.05；與模型組比較，*P<0.05。

Note. Compared with the control group,#P<0.05; Compared with the model group,*P<0.05.

表2 DS-1226對(duì)睡眠干擾小鼠自主活動(dòng)實(shí)驗(yàn)的影響

注：與空白對(duì)照組比較，#P<0.05；與模型組比較，*P<0.05。

Note. Compared with the control group,#P<0.05; Compared with the model group,*P<0.05.

表3 DS-1226對(duì)睡眠干擾小鼠TST和FST實(shí)驗(yàn)不動(dòng)時(shí)間的影響

注：與空白對(duì)照組比較，##P<0.01；與模型組比較，***P<0.01，**P<0.01，*P<0.05。不動(dòng)時(shí)間減少比率均與模型組進(jìn)行比較，故模型組無不動(dòng)時(shí)間減少比率值。

Note. Compared with the control group,##P<0.01; Compared with the model group,***P<0.01，**P<0.01，*P<0.05.Immobility time reduction ratio was compared with the model group.

3 討論

睡眠干擾模型表現(xiàn)出懸尾實(shí)驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)不動(dòng)時(shí)間增長、糖水偏好實(shí)驗(yàn)中糖水偏好指數(shù)下降、體重下降等顯著的抑郁樣行為[7,11]。睡眠干擾抑郁模型的一個(gè)主要特點(diǎn)是睡眠障礙和抑郁癥的雙向關(guān)系，即抑郁癥的癥狀之一為睡眠障礙，而長期的睡眠干擾又可引起抑郁的發(fā)生[18-19]，這使睡眠干擾抑郁模型對(duì)于研究抑郁癥發(fā)病機(jī)制和抗抑郁藥物篩選有重要意義。

TST和FST是兩種經(jīng)典的急性抑郁模型，均具有簡(jiǎn)便、快捷、敏感的特點(diǎn)，是抗抑郁藥物篩選最常用的實(shí)驗(yàn)方法。其原理基本相同，即動(dòng)物在被迫應(yīng)激情況下，最初會(huì)劇烈掙扎逃脫，但多次逃脫失敗后，便進(jìn)入一種特征性的不動(dòng)狀態(tài)，即為“行為絕望”?？挂钟羲幙蓽p少其不動(dòng)時(shí)間[20-21]。與空白對(duì)照組相比，模型組的懸尾不動(dòng)時(shí)間和強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間極顯著增加(P<0.01)，提示模型造模成功；與模型組相比，陽性對(duì)照組懸尾不動(dòng)時(shí)間極顯著減少(P<0.001)，強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間有減少趨勢(shì)；DS-1226低劑量組懸尾和強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間均有減少的趨勢(shì)；DS-1226中劑量懸尾不動(dòng)時(shí)間差異有極顯著性(P<0.01)，強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間有減少趨勢(shì)；DS-1226高劑量組差異有顯著性(P<0.05)，強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間顯著減少(P<0.01)。這表明DS-1226具有顯著抗抑郁作用，且與陽性藥帕羅西汀相比，DS-1226在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的表現(xiàn)更佳。

抑郁癥的特點(diǎn)之一為體重下降，慢性睡眠干擾抑郁模型會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物體重下降[11]。本研究結(jié)果顯示模型組與空白對(duì)照組比較，小鼠體重顯著下降(P<0.05)，提示小鼠睡眠干擾抑郁模型成功。但各給藥組均未能顯著逆轉(zhuǎn)睡眠干擾所致的體重下降。

空?qǐng)鲎钤缬蒆all設(shè)計(jì)而用于研究大鼠的情緒反應(yīng)[22]。動(dòng)物在空?qǐng)鰞?nèi)的自主活動(dòng)的區(qū)域特點(diǎn)能揭示動(dòng)物處于鎮(zhèn)靜或興奮的狀態(tài)[23]。本研究中模型組與空白對(duì)照組比較，自主活動(dòng)各指標(biāo)均無顯著性差異；給藥組與模型組相比，自主活動(dòng)各指標(biāo)均無顯著性差異。由此可說明所用造模方法不影響小鼠自主活動(dòng)狀態(tài)，DS-1226對(duì)睡眠干擾小鼠的自主活動(dòng)無興奮或鎮(zhèn)靜的作用。

綜上，DS-1226在慢性睡眠干擾抑郁模型中，對(duì)懸尾不動(dòng)時(shí)間和強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間有明顯改善作用，表明其具有顯著抗抑郁作用，特別是DS-1226高劑量表現(xiàn)更為明顯，但其抗抑郁作用的量效關(guān)系還需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。

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Antidepressant effects of DS-1226 on mouse models of depression induced by chronic sleep interruption

ZHANG Bei-yue1,SHI Jin-li1*,ZHENG Zhi-quan1,FAN Lin-xi2，3, LV Jing-wei2, LIU Xin-min2*

(1. Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029,China; 2. Institute of Medicinal Plants, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100193； 3. Southwest Medical University, Luzhou 646000)

Objective To investigate the antidepressant effect of DS-1226, a hydrolysate of ginsenosides, on a mouse model of depression induced by chronic sleep interruption, and provide scientific evidence for the research and development of antidepressant drugs. Methods 72 male ICR mice were divided into control group, model group, positive control group (paroxetine hydrochloride, 10 mg/kg) and 3 treatment groups (20 mg/kg, 40 mg/kg, 80 mg/kg of DS-1226). Except the control group, the other mice were put into a rotary roller (parameter settings:1 min/rev;rest 2 min after 1 rev) for 3 days of drum adaptation, 3 h/d. Then making model for 14 days in the roller(parameter settings:1 min/rev;rest 2 min after 1 rev). The antidepressant effects of DS-1226 were evaluated by weight monitoring, open-field test, tail suspension test, and forced swimming test. Results After 14 d sleep disturbance, compared with the control group, the body weight, immobility time in tail suspension test and forced swimming test were significantly decreased in the model group. Compared with the model group, DS-1226(40 mg/kg)significantly reversed the weight loss caused by sleep disturbance. Paroxetine significantly reduced the immobility time of tail suspension test. DS-1226 (40 mg/kg, 80 mg/kg)significantly decreased the immobility time of tail suspension test, and DS-1226 (80 mg/kg) significantly decreased the immobility time of forced swimming test. Conclusion The hydrolysate of ginsenosides DS-1226 shows antidepressant effect on mouse model of depression induced by chronic sleep interruption.

DS-1226, a hydrolysate of ginsenoside;Chronic sleep interruption;Depression;Mice

SHI Jin-li，E-mail: shijl@vip.sina.com;LIU Xin-min, E-mail: liuxinmin@ hotmail.com

中國航天員科研訓(xùn)練中心人因工程重點(diǎn)室開放課題(SYFD150051808K)；總裝生物交叉預(yù)研項(xiàng)目(編號(hào)51326050501)；新疆科技廳支疆項(xiàng)目(201491174)。

張北月( 1991- ), 女，碩士研究生，研究方向：創(chuàng)新藥物研究。E-mail: 774156423@qq.com

石晉麗(1967-),女,博士生導(dǎo)師,研究方向：創(chuàng)新藥物研究。E-mail: shijl@vip.sina.com;劉新民( 1962- )，男，博士生導(dǎo)師，研究方向：神經(jīng)藥理。E-mail: liuxinmin@ hotmail.com

Q95-33

A

1005-4847(2017) 01-0085-05

10.3969/j.issn.1005-4847.2017.01.016

2016-08-18