腎間質(zhì)纖維化發(fā)病機(jī)制研究現(xiàn)狀分析

李 欽，范 強(qiáng)，高 博，楊麗霞，程 濤

（1.甘肅省中醫(yī)學(xué)校，甘肅 蘭州 730050；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅省中醫(yī)藥研究院，甘肅 蘭州 730050）

腎間質(zhì)纖維化發(fā)病機(jī)制研究現(xiàn)狀分析

李 欽1，范 強(qiáng)2，高 博1，楊麗霞3*，程 濤3

（1.甘肅省中醫(yī)學(xué)校，甘肅 蘭州 730050；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅省中醫(yī)藥研究院，甘肅 蘭州 730050）

腎間質(zhì)纖維化（RIF）是指由多原因引起的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分在腎間質(zhì)內(nèi)過度沉積和腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞的增生。目前，大量的實(shí)驗(yàn)動物模型研究顯示，腎間質(zhì)纖維化在腎臟疾病轉(zhuǎn)歸中起著主導(dǎo)作用，其病變程度與慢性腎臟病的進(jìn)展關(guān)系密切。明確腎間質(zhì)纖維化的病理機(jī)制，為臨床開發(fā)出有效的抗腎間質(zhì)纖維化藥品已成為研究熱點(diǎn)。擬對腎間質(zhì)纖維化病理機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述，旨在為臨床工作提供參考。

腎間質(zhì)纖維化；腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化；發(fā)病機(jī)制

腎間質(zhì)纖維化（RIF）是各種慢性腎臟病進(jìn)展到終末期的共同結(jié)果。RIF程度與腎功能損害程度關(guān)系密切。近幾年，隨著高血壓、糖尿病患病率的增高，由此引發(fā)的糖尿病腎病、高血壓腎病也呈上升趨勢，腎間質(zhì)纖維化的發(fā)病人數(shù)也隨之增大。因此，有關(guān)腎間質(zhì)纖維化的研究已成為慢性病的研究熱點(diǎn)，并已取得了比較顯著的研究成績。各種病理因素引起腎臟功能損傷后，長期存在的慢性炎癥反應(yīng)將啟動纖維化過程，激活腎小管間質(zhì)細(xì)胞，隨之多種纖維化相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)顯著增強(qiáng)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）大量沉積，繼而出現(xiàn)瘢痕組織取代正常腎組織的現(xiàn)象，最終發(fā)展至腎衰竭。由于腎間質(zhì)纖維化發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，截至目前，尚未研發(fā)出治療腎間質(zhì)纖維化的有效藥物。因此，更好地了解腎間質(zhì)纖維化的發(fā)病機(jī)制，積極探索有效的治療方法，對于將來RIF的防治具有重要意義。

1 腎間質(zhì)纖維化的病理因素

腎間質(zhì)纖維化發(fā)病復(fù)雜，常見的病理因素概括起來主要有：炎癥（各種感染、腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎）、各種病理損傷（血管損傷、梗阻、放射性損傷）、藥物刺激、糖尿病、高血壓和遺傳因素等[1]。

腎小球的各種疾病可經(jīng)過多種病理途徑導(dǎo)致腎小管間質(zhì)的病理性破壞，使得腎小球的通透性遭到損害，導(dǎo)致一些有毒、有害病理物質(zhì)侵入到腎小管的管腔內(nèi)部，對管腔造成浸潤性損傷。此外，當(dāng)腎小球處于病理狀態(tài)下，其血液動力學(xué)也發(fā)生了不同程度的改變，引起的腎小球內(nèi)壓增高直接損害腎單位；反過來，當(dāng)血流減少，腎小球處于低灌注狀態(tài)，球后血流也隨之減少，最終導(dǎo)致腎小管間質(zhì)的缺血性損傷。腎小球在一些免疫疾病狀態(tài)下時(shí)，免疫反應(yīng)損害會造成免疫耐受消失，使得病理因素直接侵入腎小管造成間質(zhì)損害。免疫炎癥介質(zhì)能夠從腎小球向腎小管的管腔滲入或進(jìn)入間質(zhì)，進(jìn)而造成腎小管或間質(zhì)的損害。腎小球及腎小管的損壞能夠引起腎單位的喪失，最終導(dǎo)致健存腎單位對物質(zhì)代謝發(fā)生了改變，同樣造成腎小管間質(zhì)的病理性破壞。此外，一些持續(xù)性存在的疾病損傷，如糖尿病、高血壓所產(chǎn)生的炎癥-瘢痕不良循環(huán)反應(yīng)，造成原始腎小球損傷，致使腎功能在一定程度上喪失[1]。各種原因造成的缺血、缺氧也在腎小管間質(zhì)纖維化改變中發(fā)揮著顯著作用。Bohel等觀察到小管間質(zhì)化區(qū)域通常喪失小管周圍毛細(xì)血管，用氨基肽酶P作為有血供毛細(xì)血管的特異性標(biāo)志物證實(shí)了這一觀察結(jié)果[2]。在體外，缺血能夠激活間質(zhì)成纖維細(xì)胞的大量增殖而引起細(xì)胞外基質(zhì)的大量生成[3]。

2 腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化與腎間質(zhì)纖維化

目前，腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化（TEMT）被認(rèn)為是腎間質(zhì)纖維化過程中導(dǎo)致ECM大量堆積的主要病理機(jī)制。

2.1 轉(zhuǎn)分化的定義

轉(zhuǎn)分化是機(jī)體的一種比較特定的生理病理過程，正常情況下，成人的肝臟、乳腺和甲狀腺等器官中也存在轉(zhuǎn)分化，從定義上來說，轉(zhuǎn)分化指的是分化成熟的器官組織細(xì)胞上原有的表型特征丟失，細(xì)胞從形態(tài)上轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌愋偷募?xì)胞[4]，也叫細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化。在成人腎臟組織中，除了集合管，絕大部分的腎小管發(fā)育源自間充質(zhì)向上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，也就是后腎間充質(zhì)，因此，腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化將可能是腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為起源于胚胎期的間充質(zhì)表型的胚胎發(fā)育逆過程[5]。上皮細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞具有不同的細(xì)胞特性，上皮細(xì)胞的組織表型屬于早期胚胎發(fā)育和原始脊索動物門成體的組織特性，而間充質(zhì)細(xì)胞能夠在ECM中浸潤遷移，因此它具有上皮細(xì)胞沒有的細(xì)胞特征。

2.2 腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的病理機(jī)制

異常的腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化是形成腎間質(zhì)纖維化的主要途徑。Strutz等研究表明[6]，如果用抗成纖維細(xì)胞特異蛋白（FSP）抗體作為探針對不同狀態(tài)下的腎臟成纖維細(xì)胞進(jìn)行探測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腎間質(zhì)中成纖維細(xì)胞數(shù)量發(fā)生了巨大改變，大量的成纖維細(xì)胞出現(xiàn)在抗腎小管基底膜病（TBM）小鼠動物模型的腎間質(zhì)中，而在正常小鼠腎臟間質(zhì)中FSP-1陽性細(xì)胞比較少。這項(xiàng)研究結(jié)果說明，腎臟處于這種炎癥狀態(tài)時(shí)，一部分腎小管細(xì)胞發(fā)生了轉(zhuǎn)化，變成了FSP-1陽性細(xì)胞，給我們的提示是：可能存在上皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)體外培養(yǎng)的小鼠腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為間充質(zhì)細(xì)胞時(shí)，也有大量的FSP-1陽性表達(dá)，細(xì)胞表型特征發(fā)生了改變，顯微鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞形態(tài)發(fā)生了轉(zhuǎn)變，細(xì)胞由原有的正方形轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維狀，檢測后發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的波形纖維蛋白（vimentin）表達(dá)顯著升高，角蛋白的表達(dá)卻有所下降[7]。Lan等研究發(fā)現(xiàn)，在5/6腎切除動物模型制備后3周的時(shí)間，能夠在腎小管上皮細(xì)胞檢測到新出現(xiàn)的α-SMA（α-平滑肌肌動蛋白），研究結(jié)果為腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的理論提供了表型轉(zhuǎn)化和形態(tài)學(xué)方面的科學(xué)依據(jù)[8]。

目前，有關(guān)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的病理改變主要有以下幾個方面：細(xì)胞極性改變：上皮細(xì)胞的高爾基體在細(xì)胞的頂端，細(xì)胞具有端-基極性（apical-basal polarity），在底部有ECM分子，一般是板層素和膠原分子，能夠使上皮細(xì)胞固定在基底膜上，細(xì)胞的穩(wěn)定性比較好，但是在上皮細(xì)胞向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化后，細(xì)胞的極性消失了；細(xì)胞間緊密連接消失：正常情況下，腎小管上皮細(xì)胞之間相互緊密地連接在一起，形成一個整體，當(dāng)經(jīng)過一些致病因素誘導(dǎo)后，如TGF-β1，基底膜發(fā)生了斷裂，細(xì)胞之間的緊密連接也就隨之消失；α-SMA的陽性表達(dá)：腎臟損傷后，成纖維細(xì)胞被激活，細(xì)胞快速增殖且外觀形態(tài)發(fā)生改變，轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞，這種細(xì)胞在結(jié)構(gòu)特征上與平滑肌細(xì)胞接近，α-SMA陽性表達(dá)，α-SMA在靜止?fàn)顟B(tài)的成纖維細(xì)胞中表達(dá)為陰性；波形纖維蛋白陽性表達(dá)：TEMT時(shí)細(xì)胞骨架重新組合，細(xì)胞間纖維蛋白消失，出現(xiàn)了波形纖維蛋白（Vimentin）的陽性表達(dá)，該蛋白的出現(xiàn)決定了成纖維細(xì)胞形態(tài)和細(xì)胞移動能力[9]。

2.3 TGF-β1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化

近年來，隨著科研人員對腎間質(zhì)纖維化的不斷深入探索，發(fā)現(xiàn)信號通路TGF-β1/Smad途徑與腎間質(zhì)纖維化緊密相關(guān)。

TGF-β屬于TGF超家族，主要有三大類成員，即TGF-β、骨橋蛋白、激活素。TGF-β存在5種異構(gòu)體，其中TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3主要在哺乳動物中存在比較多，含量最豐富的是TGF-β1。一般情況下，TGF-β1在組織中沒有活性，一些刺激因素，如血栓素、AngⅡ、氧化等能夠活化腎組織TGF-β1。激活的TGF-β1分子幾乎存在于所有細(xì)胞里面，很多細(xì)胞表面都存在TGF-β受體，TGF-β受體一般有3種：Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型受體，絕大多數(shù)在腎臟和肝臟。Ⅰ型受體不能單獨(dú)與配體結(jié)合，只有在Ⅱ型受體存在的情況下，才可與配體相結(jié)合[10]。Ⅱ型受體可單獨(dú)與TGF-β結(jié)合，一般情況下，Ⅱ型受體決定細(xì)胞的生長與增殖。纖維化時(shí)，與ECM的合成和沉積關(guān)系密切的是TGF-β的Ⅰ型受體，Ⅱ型受體可與TGF-β1和TGF-β3結(jié)合，但與TGF-β2不結(jié)合。Ⅲ型受體有兩個亞型：betaglycan和endoglin，Ⅲ型受體可結(jié)合3種TGF-β異構(gòu)體。研究表明，TGF-β主要通過Smad蛋白進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來激活目的基因。Smad分為受體調(diào)節(jié)型、共同通道型、抑制型三類。受體調(diào)節(jié)型（R-Smad）主要有Smad2、Smad3；共同通道型（CO-Smad）主要指Smad4；抑制型（I-Smad）有Smad6、Smad7。R-Smad磷酸化后，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)時(shí)誘導(dǎo)受體復(fù)合物和SARA（Smad Anchor for Receptor Activation）釋放出一種蛋白質(zhì)，它能夠攜帶Smad到細(xì)胞核，調(diào)控目的基因的表達(dá)。一般情況下，I-Smad能夠抵消R-Smad的作用，對抗TGF-β的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[10]。

TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑如下：TGF-β受體與配體相結(jié)合，誘導(dǎo)TGF-βⅠ型受體、TGF-βⅡ型受體形成異聚體，TGF-βⅠ型受體被TGF-βⅡ型受體磷酸化，激活TGF-βⅠ型受體激酶。接著Smad2和Smad3被TGF-βⅠ型受體磷酸化激活，TGF-β抑制炎癥反應(yīng)的作用主要依賴Smad3信號途徑，而引起ECM堆積主要依賴Smad2通路。磷酸化后的Smad3或Smad2與Smad4結(jié)合形成異聚體，并移位至細(xì)胞核中發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子的作用。TGF-β調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)的作用除了由Smad介導(dǎo)外，還有可能通過與其他通路以及其他通路之間的相互作用共同來調(diào)控靶基因的表達(dá)，與TGF-β1相關(guān)的其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑主要有MAPK、Akt/蛋白激酶B（PKB）、RhoA和β-連接素[11-15]，這些途徑都可被TGF-β1激活而引起腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。

3 腎間質(zhì)纖維化相關(guān)分子

早期腎間質(zhì)纖維化可完全逆轉(zhuǎn)，腎功能受損程度與腎間質(zhì)纖維化程度密切相關(guān)。近年來有關(guān)腎間質(zhì)纖維化的研究已經(jīng)集中在分子學(xué)基礎(chǔ)，截至目前已發(fā)現(xiàn)多種腎間質(zhì)纖維化相關(guān)促進(jìn)分子和抑制分子。

3.1 促纖維化分子

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的促纖維化分子主要有以下幾種：（1）轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）：TGF-β是截至目前科研人員研究后發(fā)現(xiàn)的作用最強(qiáng)的腎間質(zhì)纖維化促進(jìn)分子，一般由腎臟固有細(xì)胞或白細(xì)胞浸潤后產(chǎn)生，研究最多的是TGF-β1，它被激活后才能發(fā)揮促纖維化的作用，關(guān)于其激活機(jī)制尚未闡明。TGF-β表達(dá)上調(diào)是腎間質(zhì)纖維化的一個主要特征[16-17]。（2）結(jié)締組織生長因子（CTGF）：CTGF是TGF-β信號通路的一個下游因子，主要調(diào)節(jié)TGF-β的活性，它能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞大量增生以及基質(zhì)蛋白質(zhì)合成。當(dāng)機(jī)體組織損傷嚴(yán)重時(shí)，CTGF表達(dá)顯著增強(qiáng)。研究發(fā)現(xiàn)，CTGF抗體能下調(diào)TGF-β對成纖維細(xì)胞和腎小球系膜細(xì)胞的刺激而減少細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生[18]。（3）血小板源性生長因子（PDGF）：PDGF能夠使成纖維細(xì)胞形態(tài)發(fā)生轉(zhuǎn)變，變成肌成纖維細(xì)胞，肌成纖維細(xì)胞的纖維化功能比腎臟原有的成纖維細(xì)胞更強(qiáng)，活性更強(qiáng)，它能促進(jìn)Ⅰ、Ⅲ膠原等細(xì)胞外基質(zhì)成分的大量合成。在纖維化實(shí)驗(yàn)中，PDGF表達(dá)顯著增強(qiáng)[19-21]。（4）血小板源性內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（PD-ECGF）：PD-ECGF能夠促進(jìn)早期腎間質(zhì)纖維化新毛細(xì)血管生成，新生毛細(xì)血管能夠促進(jìn)炎癥反應(yīng)、組織損傷及纖維化，但隨著腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)行性發(fā)展，新生毛細(xì)血管也逐漸消失[22]。（5）組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物（TIMPs）：在單側(cè)輸尿管梗阻動物模型中，有TIMP-1的大量表達(dá)[23-29]。TIMP-1能夠抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的作用。（6）血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）：有研究表明，在單側(cè)輸尿管梗阻大鼠模型中，鼠AngⅡ遺傳缺陷的腎間質(zhì)纖維化與正常大鼠相比，程度較輕[30]，說明AngⅡ具有促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化的作用[31]。（7）內(nèi)皮素-1（ET-1）：由腎臟產(chǎn)生的ET-1引發(fā)的血管收縮可導(dǎo)致局部組織發(fā)生缺血性壞死。此外，ET-1能夠引起TGF-β超表達(dá)，直接促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化進(jìn)程[32]。（8）纖溶酶原激活物抑制物（PAI-1）：PAI-1對腎小球膜內(nèi)基質(zhì)具有調(diào)節(jié)作用，利用單克隆抗體阻斷PAI-1活性后基質(zhì)明顯減少[33]。（9）單核細(xì)胞趨化因子蛋白-1（MCP-1）：MCP-1是一種單核細(xì)胞特異性趨化因子，它的增加能夠促進(jìn)單核細(xì)胞浸潤，單核細(xì)胞活化后能夠促進(jìn)細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)大量產(chǎn)生而破壞腎臟組織結(jié)構(gòu)，加速腎小管間質(zhì)纖維化的進(jìn)展，因此MCP-1含量與腎間質(zhì)纖維化程度關(guān)系密切[34]。

3.2 抑纖維化分子

抑纖維化分子主要有以下幾種：（1）基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPS）：MMPS常以酶原形式存在，其激活機(jī)制不清，具有降解基質(zhì)蛋白沉積的作用[35-36]。（2）骨形成蛋白-7（BMP-7）：BMP-7通過拮抗TGF-β1發(fā)揮抑制纖維化的作用[37]，用重組BMP-7（rhBMP-7）能夠促進(jìn)鼠早期急性腎損傷的恢復(fù)和組織修復(fù)[38]，在慢性腎損傷中也有類似作用[39]。（3）肝細(xì)胞生長因子（HGF）：HGF是強(qiáng)抗纖維化因子，能夠通過抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)治療腎間質(zhì)纖維化[40]。（4）γ-干擾素（IFN-γ）：IFN-γ能夠拮抗肌成纖維細(xì)胞的活性，抑制膠原基因表達(dá)，減少腎間質(zhì)膠原合成[40]。（5）松弛素（relaxin）：生物活性比較廣泛，可以抑制巨噬細(xì)胞的組織浸潤，減少TGF-β在組織細(xì)胞的大量表達(dá)。

綜上所述，腎間質(zhì)纖維化發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，相關(guān)纖維化分子較多，要想闡明其發(fā)病機(jī)制還需要廣大科研工作者長期不懈的努力。

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（*通訊作者：楊麗霞）

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