制藥片劑薄膜包衣工序相關(guān)問題探究

劉立春 中國人民大學(xué)

制藥片劑薄膜包衣工序相關(guān)問題探究

劉立春 中國人民大學(xué)

制藥片劑薄膜包衣工序與其他工序相比是一個承上啟下的工序，薄膜包衣技術(shù)的好壞直接影響藥品的質(zhì)量及后續(xù)包裝的速度。雖然薄膜包衣技術(shù)在我國全面推廣已有20-30 年左右的時間，但從整個薄膜包衣的技術(shù)上看，這項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展在我國仍然比較緩慢。由于許多制藥企業(yè)技術(shù)上的原因，在應(yīng)用上仍存在著不少問題。整個薄膜包衣工序還有很多問題值得思考和改進(jìn)，本文主要研究現(xiàn)有薄膜包衣工序存在的主要問題及改進(jìn)思路，希望在科技快速發(fā)展的今天薄膜包衣技術(shù)能更加完善，致力于提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低成本，提升企業(yè)競爭力。

片劑 薄膜包衣 問題探究 提高產(chǎn)品質(zhì)量 提升企業(yè)競爭力

一、薄膜包衣概述

片劑薄膜包衣技術(shù)，是指多種類化學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng)的惰性高分子化合物利用物理性能的差異性及其結(jié)構(gòu)和分子排列特點(diǎn)，通過科學(xué)比配，在溫和加工條件下，不改變它化學(xué)性質(zhì)， 并活化這類高分子化合物特定的基團(tuán)，激活其表面活性，改變其原來單個物質(zhì)的分子排列順序，形成新的易成膜混合物薄膜包衣粉。在薄膜包衣粉中加入一定溶媒，并形成均勻分散的混合物，然后經(jīng)噴霧包衣，在片劑素片上形成小液滴，干燥形成塑性強(qiáng)的薄膜包衣層，包衣層具有良好的保護(hù)作用，這一工藝過程被稱之為薄膜包衣技術(shù)。

包衣技術(shù)原理，是指當(dāng)片劑包衣素片在包衣鍋里旋轉(zhuǎn)時，利用噴槍將包衣溶液或混懸液的細(xì)小液滴均勻噴到片劑包衣素片片芯表面，當(dāng)液滴達(dá)到片芯表面時，通過接觸、鋪展、液滴間的相互接合并干燥，在片芯表面形成一層穩(wěn)定的膜，在這一過程片芯及溶劑之間會發(fā)生兩種作用，即溶劑的蒸發(fā)作用和溶劑對片芯的滲透作用，當(dāng)溶劑的蒸發(fā)量達(dá)到恒定，且和溶劑噴入量相等時，包衣的過程達(dá)到平衡。

薄膜包衣的主要目的是，改善片子的外觀便于識別、掩蓋片子的不良?xì)馕侗阌诜?，減輕胃腸道反應(yīng)、控制藥物的釋放速度、改變藥物的釋放曲線，隔絕空氣、防潮、遮光、以增加藥物的穩(wěn)定性。將有配伍禁忌的藥物分別置于片芯包衣層內(nèi)或分別進(jìn)行包衣然后統(tǒng)一壓片，以免發(fā)生其它變化等。

薄膜包衣目的主要優(yōu)點(diǎn)，質(zhì)量好。薄膜片不但能掩味、防潮、遮光、耐磨，而且不易變霉，易于崩解，藥物的溶出度大大提高、生物利用度及藥物有效期也大大提高；增重少。片芯重僅增加2%～4%左右；干燥快。整個包衣過程操作時間短，操作簡單，易于掌握，有利于高溫易破壞的中西藥的保存；形象美。色澤鮮艷，劑型美觀，標(biāo)志清晰，企業(yè)的商標(biāo)可直接沖在藥芯上，可以提高企業(yè)形象，同時還可起以到防偽作用；品種多。薄膜包衣有非常多的材料可以供選擇，通過包衣配方的設(shè)計(jì)可以制成不同特點(diǎn)的薄膜衣；標(biāo)準(zhǔn)化。薄膜包衣的工藝、材料、質(zhì)量等都可以標(biāo)準(zhǔn)化，這一點(diǎn)對于進(jìn)入國際市場和GMP 管理尤為重要；污染小。工藝中能避免或減少車間內(nèi)的粉塵，有利于環(huán)保及勞動保護(hù)，同時還可以防止車間內(nèi)交叉污染，這對GMP 潔凈要求意義重大；溶劑多。包衣劑一般用水配制包衣液，這不但使成本降低，而且安全，但對某些遇水易分解或、吸水快易變質(zhì)的藥物則不能用水溶劑；成本低。薄膜包衣材料雖然價格比糖及滑石粉貴，但用量小，勞動力少。

二、薄膜包衣工序的存在的主要問題

（一）落后的生產(chǎn)工藝與先進(jìn)設(shè)備的沖突

當(dāng)今社會制藥設(shè)備發(fā)展十分迅速,尤其國產(chǎn)設(shè)備受WTO 世貿(mào)組織、FDA、歐盟等思想理念逐漸影響，國產(chǎn)設(shè)備步伐正在不斷向國際化發(fā)展靠攏?？梢哉f整個國內(nèi)包衣設(shè)備已經(jīng)十分完善，而國內(nèi)制藥生產(chǎn)企業(yè)包衣生產(chǎn)工藝的創(chuàng)新緩慢及改進(jìn)未跟上發(fā)展步伐，逐漸與快速發(fā)展的制藥設(shè)備相脫節(jié)，尤其老的國有企業(yè)尤為突出，大部分固體包衣生產(chǎn)工藝都是以老一輩生產(chǎn)技術(shù)工人靠經(jīng)驗(yàn)小試摸索然后再放大生產(chǎn)一點(diǎn)點(diǎn)摸索出來的，但隨著市場發(fā)展受FDA、歐盟等思想觀念影響我們的包衣工藝是否有確切數(shù)據(jù)支持，比如薄膜包衣機(jī)排風(fēng)設(shè)置40度左右，39度或41度是否可行？沒有確切數(shù)據(jù)支持，這樣不僅對包衣工作帶來難度也對藥品質(zhì)量存在一定風(fēng)險，對未來自動化包衣帶來難度。

（二）人為影響因素大

目前我們整個薄膜包衣工序基礎(chǔ)操作人員水平普遍不高，主要以高中畢業(yè)、大專畢業(yè)等中等學(xué)力為主。這些人因知識水平受限，不懂設(shè)備原理及工藝原理，只是簡單的機(jī)械操作，雖然能按照要求完成包衣，但包衣成品因人而異，包衣操作受員工熟練程度，工作經(jīng)驗(yàn)影響 很大，第二種因素就是隨著90后，00后步入職場，因生長環(huán)境等原因，90后和00后普遍個性比較強(qiáng)，做事不服從管理易于沖動，這給包衣工作帶來很大難度。

（三）設(shè)備與生產(chǎn)相脫節(jié)

目前大部分企業(yè)對設(shè)備URS(用戶需求標(biāo)準(zhǔn))不夠重視，沒能真正的闡述闡明技術(shù)需求，造成包衣設(shè)備的采購常常不能滿足使用需求；同時設(shè)備采購一般在設(shè)備部，大多企業(yè)管理者認(rèn)為設(shè)備的采購及安裝調(diào)試都是設(shè)備部門的事情，一部分企業(yè)采購回來的設(shè)備進(jìn)行簡單的安裝調(diào)試達(dá)到使用標(biāo)準(zhǔn)即轉(zhuǎn)給生產(chǎn)車間進(jìn)行生產(chǎn)操作，對設(shè)備安裝調(diào)試不都重視。另一部分企業(yè)雖然進(jìn)行嚴(yán)格的安裝調(diào)試，但缺乏基層包衣操作使用人員的參與，致使基層包衣操作管理人員缺乏設(shè)備原理認(rèn)知。

（四）包衣設(shè)備缺乏維護(hù)意識

目前很多制藥企業(yè)的藥品生產(chǎn)實(shí)行三班倒，包衣設(shè)備每天都在高速運(yùn)轉(zhuǎn)，雖然也會清場，清潔但是整個設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)意識還不是很到位，處在設(shè)備壞了哪里修哪里的階段。在故障發(fā)生或者安全事故之后才進(jìn)行維修。大多數(shù)制藥企業(yè)都為此付出過慘痛的代價，一方面包衣設(shè)備發(fā)生故障或者發(fā)生事故后導(dǎo)致藥品的包衣生產(chǎn)中斷，藥品的生產(chǎn)無法繼續(xù)，影響制藥企業(yè)的藥品質(zhì)量以及企業(yè)信譽(yù)。另一方面包衣設(shè)備發(fā)生嚴(yán)重故障或發(fā)生事故后部分產(chǎn)品需要返工或者直接報(bào)廢，導(dǎo)致制藥企業(yè)的生產(chǎn)成本增加，利益受損，設(shè)備維護(hù)和更新成本無法保證，惡性循環(huán)。按照設(shè)備管理的先進(jìn)理念，要求制藥企業(yè)根據(jù)相關(guān)設(shè)備的運(yùn)轉(zhuǎn)周期及設(shè)備的各鐘重要零部件的使用頻率來制定相關(guān)的維修、檢修計(jì)劃，定期對設(shè)備進(jìn)行檢修維護(hù)，將設(shè)備故障的發(fā)生遏止在萌芽中。而當(dāng)前我國的很多制藥企業(yè)缺乏完善的設(shè)備維修保養(yǎng)計(jì)劃，缺乏先進(jìn)的手段以及必要的工具來對設(shè)備的輔助維修，有效發(fā)現(xiàn)問題和處理潛在故障的發(fā)生，以保證各個設(shè)備的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，維持企業(yè)正常生產(chǎn)。

（五）設(shè)備操作sop 不夠系統(tǒng)

目前大部分企業(yè)的包衣sop （即標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序）都不是很系統(tǒng)和相對不夠完善，基本是按照設(shè)備廠家說明書結(jié)合產(chǎn)品工藝由生產(chǎn)管理者制定，雖全面但不夠系統(tǒng)。如果一個不懂包衣的人按照sop 很難操作下來，sop 的不系統(tǒng)直接就造成人為因素的影響，對經(jīng)驗(yàn)要求 高，往往有突發(fā)問題，難以快速解決。

（六）專業(yè)培訓(xùn)不到位

第一，沒有科學(xué)合理的培訓(xùn)制度。培訓(xùn)制度作為管理制度中的一部分，是企業(yè)文化中的重要部分，一個企業(yè)文化的好壞離不開好的培訓(xùn)的支持。對員工培訓(xùn)應(yīng)科學(xué)化、程序化、信息化、系統(tǒng)化，建立符合本企業(yè)實(shí)際的培訓(xùn)管理制度。部分企業(yè)的管理者對員工的培訓(xùn)依然停留在感性認(rèn)知階段，沒能根據(jù)企業(yè)員工的實(shí)際狀況來進(jìn)行培訓(xùn)需求評估，效果評價等。

第二，培訓(xùn)效果流于形式或培訓(xùn)評價滯后。培訓(xùn)成功與否，必須經(jīng)過效果評估檢驗(yàn)，計(jì)劃和控制是相輔相成的，計(jì)劃可以確定著企業(yè)未來的工作目標(biāo)和采取行動的策略、步驟，進(jìn)而控制監(jiān)督計(jì)劃執(zhí)行的情況。在計(jì)劃執(zhí)行過程中，控制通過信息反饋來糾正偏差。但實(shí)際情況是，在企業(yè)培訓(xùn)的過程中，無法有效的進(jìn)行控制，加上沒有嚴(yán)格的評價體系，培訓(xùn)是否成功，能否為企業(yè)帶來預(yù)期的效果與收益，便不得而知。

三、薄膜包衣工序相關(guān)問題優(yōu)化與策略

（一）將專業(yè)知識融入生產(chǎn) 管理

目前包衣技術(shù)都是小試再放大生產(chǎn)，雖符合國家要求，但與國際化對標(biāo)缺乏有力數(shù)據(jù) 支持，經(jīng)查閱相關(guān)文獻(xiàn)及資料分析發(fā)現(xiàn)包衣基本原理就是溶膠－凝膠原理，溶膠－凝膠法就是利用含高化學(xué)活性組分的化合物作前驅(qū)體，在液相下將這些原料均勻混合，并進(jìn)行水解、縮合化學(xué)反應(yīng)，在溶液中形成穩(wěn)定的透明溶膠體系，溶膠經(jīng)陳化膠粒間緩慢聚合，形成三維空間網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的凝膠，凝膠網(wǎng)絡(luò)間充滿了失去流動性的溶劑，形成凝膠。凝膠經(jīng)過干燥、燒結(jié)固化制備出分子乃至納米亞結(jié)構(gòu)的材料。而薄膜包衣液噴到包衣素片上干燥形成一定硬度薄膜其實(shí)就是溶膠凝膠轉(zhuǎn)換原理，我們可以根據(jù)包衣液組分、噴射速度、素片片徑等建立模型推算包衣液噴到素片上最終干燥形成網(wǎng)狀膜的溶膠－凝膠轉(zhuǎn)換臨界溫度，只要找到臨界轉(zhuǎn)換溫度就可以推算出包衣機(jī)進(jìn)風(fēng)或排風(fēng)具體溫度數(shù)值，如原排風(fēng)40 度，經(jīng)過測算實(shí)際38 度包衣穩(wěn)定性最好，薄膜硬度最大，可以有效節(jié)約熱能；如果可以算出臨界溫度具體數(shù)值保證在臨界溫度穩(wěn)定性最強(qiáng)，可以保證包衣薄膜的硬度最大減少包衣磕邊的現(xiàn)象發(fā)生，提高包衣成 品率，提升產(chǎn)品質(zhì)量。

（二）減少人為影響因素

我們急需建立一批具備一定的藥學(xué)知識技能，同時具備一定設(shè)備原理的復(fù)合型人才，讓人才學(xué)有所用，將知識融于生產(chǎn)，只有懂設(shè)備、懂工藝才能更好的進(jìn)行包衣工作。

（三）設(shè)備使用人員參與設(shè)備全過程

在企業(yè)URS 起草過程中要求有包衣基層使用人員參與，共同制定，從使用者角度詳細(xì)闡明使用需求確保購置的設(shè)備符合生產(chǎn)需求；在設(shè)備安裝調(diào)試時要有設(shè)備基層使用人員共同參與，使設(shè)備使用人員了解設(shè)備每一個細(xì)節(jié)，只有了解設(shè)備懂設(shè)備才能更好的操作設(shè)備。

（四）建立科學(xué)化維護(hù)保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)制藥企業(yè)的特點(diǎn)及制藥企業(yè)包衣設(shè)備的特性利用先進(jìn)的手段制定科學(xué)的預(yù)防性維護(hù)標(biāo)準(zhǔn)，要求維護(hù)標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)當(dāng)具體并且具有針對性，可行性。通過對包衣設(shè)備的系統(tǒng)性檢查，包衣設(shè)備的安全性測試等方法最大程度防止功能故障的發(fā)生，保障企業(yè)包衣生產(chǎn)的穩(wěn)定進(jìn)行。

（五）人性化、系統(tǒng)化sop 標(biāo)準(zhǔn)建立

包衣設(shè)備sop （即標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序）的制定要結(jié)合精益管理思想，定制定位將所有指標(biāo) 量化。要基層員工參與，從員工使用的角度去制定，結(jié)合工藝及設(shè)備特點(diǎn)將每一步操作系統(tǒng) 化，數(shù)值化，量化，使每一位操作員工都按同一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行操作盡量減少人為誤差，保證每一 位員工都能生產(chǎn)出同樣產(chǎn)品，減少人為影響因素，提高產(chǎn)品質(zhì)量、提升生產(chǎn)效率。而不是生 產(chǎn)部門直接制定冷冰冰的，空洞的操作標(biāo)準(zhǔn)。

（六）專業(yè)化培訓(xùn)

在企業(yè)的管理工作當(dāng)中，應(yīng)當(dāng)制定詳細(xì)的包衣操作人員培訓(xùn)與進(jìn)修計(jì)劃。有效的培訓(xùn)與進(jìn)修促使包衣操作人員在大腦中產(chǎn)生反響，將不斷更新的包衣理念和專業(yè)知識運(yùn)用到實(shí)際工作當(dāng)中。將培訓(xùn)工作落實(shí)到位，有效提升包衣操作人員的工作素養(yǎng)。深入開展包衣專業(yè)知識的學(xué)習(xí)，提升包衣操作人員的專業(yè)技能。督促包衣操作人員不斷學(xué)習(xí)相關(guān)理論知識，汲取相關(guān)領(lǐng)域最新資訊，深入分析相關(guān)工作，充分利用各方有效資源，把包衣工作做仔細(xì)做扎實(shí)。

四、結(jié)束語

社會的不斷發(fā)展與變革，互聯(lián)網(wǎng)+的今天，國外先進(jìn)的設(shè)備與先進(jìn)的理念的沖擊下，國內(nèi)制藥企業(yè)正在經(jīng)受著嚴(yán)峻的考驗(yàn)。智能化，標(biāo)準(zhǔn)化，無人化的生產(chǎn)管理是未來發(fā)展的必然趨勢。只有緊緊跟隨時代發(fā)展的步伐，不斷地進(jìn)行革新，不斷地提升思想，我們才能更好的與國際接軌。國外先進(jìn)的制藥企業(yè)正在祖國大地遍地開花，正在與我們爭奪市場，我們的民族企業(yè)要不斷的壯大，我們的制藥產(chǎn)品也要走出國門，走向世界。而包衣工序是制藥企業(yè)生產(chǎn)流程中重要的一個環(huán)節(jié)，不斷地提高包衣智能化水平、提高包衣設(shè)備管理能力、提升操作人員專業(yè)化知識能力，向先進(jìn)的國際化標(biāo)準(zhǔn)靠攏，提高包衣成品品質(zhì)，提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量，降低成本，提升企業(yè)競爭力，是我們努力的目標(biāo)和方向。

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劉立春（1986.5-），男，漢族，吉林松原人，中國人民大學(xué)，在職研究生，研究方向：企業(yè)管理，現(xiàn)就職于華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司。