亦敵亦友：被誤解的細(xì)菌

徐菁菁

在細(xì)菌的世界里求生，其法則并不是簡(jiǎn)單的與之為敵，而是學(xué)會(huì)如何與之共生。

“消炎藥”不是萬(wàn)能的

1951年，最早發(fā)現(xiàn)青霉素的英國(guó)細(xì)菌學(xué)家亞歷山大·弗萊明在他的實(shí)驗(yàn)室里工作

最初，我選擇北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科主任醫(yī)師劉正印作為采訪對(duì)象，是出于一個(gè)寫作者最直接的訴求：如果我們要去了解細(xì)菌，那么自然應(yīng)當(dāng)尋找一位直接與細(xì)菌交鋒的大夫。而資料顯示，“感染”是指細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲等病原體侵入人體所引起的局部組織和全身性炎癥反應(yīng)。感染內(nèi)科大夫所做的，正是消滅包括細(xì)菌在內(nèi)的各種微生物病原體。然而，從個(gè)人求醫(yī)的經(jīng)歷來(lái)看，感染內(nèi)科似乎顯得相當(dāng)陌生和遙遠(yuǎn)。什么樣的病人才會(huì)去尋求這個(gè)科室大夫的幫助呢？

劉正印從一開(kāi)始就糾正了我這個(gè)褊狹的想法?！澳憧催^(guò)發(fā)燒嗎？”他問(wèn)我，“所有的發(fā)燒幾乎都是先看感染科。只不過(guò)2003年‘非典以后，為了防范突發(fā)的呼吸道傳染，國(guó)家明令醫(yī)院設(shè)立專門的部門來(lái)進(jìn)行篩查，所以才有了發(fā)熱門診這一稱呼。”

劉正印的診室會(huì)出現(xiàn)各種病人：胳膊因感染而腫脹的癌癥病人、因腰椎被感染而曾經(jīng)不得不拄上雙拐的病人、肺結(jié)核病人……然而正像他事前提醒我的一樣，如果在人體中尋找和擊斃病原體是一場(chǎng)緝兇，那么絕大多數(shù)時(shí)候，他所面對(duì)的“兇案”現(xiàn)場(chǎng)是單調(diào)而模糊的——發(fā)熱待查。如果你的“發(fā)燒”持續(xù)不退，且發(fā)熱門診無(wú)法找到原因，那么你可能就會(huì)出現(xiàn)在這個(gè)診室里。

北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科主任醫(yī)師劉正印

當(dāng)每個(gè)人因最熟悉的疾病“發(fā)燒”而與感染內(nèi)科大夫相遇時(shí)，我驚訝地發(fā)現(xiàn)，診療的過(guò)程首先發(fā)生的很可能是一條公眾“常識(shí)”和醫(yī)學(xué)知識(shí)的交鋒：發(fā)燒到底要不要吃“消炎藥”？

一位高中生模樣的男生是由父親和母親一起領(lǐng)來(lái)的。他長(zhǎng)期出現(xiàn)早晨37.2攝氏度的發(fā)熱，但并無(wú)其他不適。劉正印看了一家人帶來(lái)的化驗(yàn)單，很快做出了判斷：“都是正常的?！?/p>

他對(duì)疑惑的一家人解釋說(shuō)：“一般我們認(rèn)為，體溫37.4攝氏度以上才是發(fā)燒，同時(shí)我們還需要化驗(yàn)結(jié)果的支持，因?yàn)槿伺c人之間存在基礎(chǔ)體溫的個(gè)體差異?！?/p>

他指著化驗(yàn)單進(jìn)一步解釋說(shuō)：“從化驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，我們主要看幾個(gè)重要指標(biāo)：一個(gè)是血沉（ESR，將抗凝血放入血沉管中垂直靜置，紅細(xì)胞由于密度較大而下沉。紅細(xì)胞在第一小時(shí)末下沉的距離表示紅細(xì)胞的沉降速度，稱為紅細(xì)胞沉降率，即血沉），它是反映體內(nèi)是否有疾病的最簡(jiǎn)單的指標(biāo)。但血沉對(duì)診斷感染性疾病的意義不大，所以還要看血常規(guī)。如果你有細(xì)菌性的感染，那么血液里白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的數(shù)量會(huì)超標(biāo)。此外，我們還有一項(xiàng)C-反應(yīng)蛋白指標(biāo)，當(dāng)身體被細(xì)菌感染，或者受到損傷有炎癥的時(shí)候，這個(gè)蛋白的濃度也會(huì)提高。而你的所有這些指標(biāo)都是正常的?！?p>

北醫(yī)三院病房?jī)?nèi)，媽媽們?cè)谧鲋齼航涣?

持續(xù)低熱又作何解釋？病史顯示，患者出現(xiàn)低熱之前曾患有鼻竇炎和咽喉炎。劉正印告訴一家人，現(xiàn)在的發(fā)熱是“感染后低熱狀態(tài)”，或者叫“功能性低熱”?！拔覀?nèi)四X中有一個(gè)下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，在你生病的時(shí)候，它會(huì)把你的體溫調(diào)上去，但當(dāng)你病好以后，它恢復(fù)到正常水平可能需要一段時(shí)間。這是一種植物神經(jīng)功能紊亂的現(xiàn)象，是可以自愈的，不需要進(jìn)行任何治療。我們?cè)?jīng)有同樣的病人，持續(xù)五年低熱，突然有一天就徹底恢復(fù)正常了。

聽(tīng)到醫(yī)生這么說(shuō)，男孩憂心忡忡的父母顯得既欣慰又滿懷疑惑。劉正印反復(fù)強(qiáng)調(diào)，男生所能做的就是照常生活、加強(qiáng)體育鍛煉，等待自愈，但做母親的最終還是忍不住發(fā)出了那個(gè)診室里最熟悉的請(qǐng)求：“大夫，能不能給開(kāi)點(diǎn)消炎藥？”

“是藥三分毒?！边@個(gè)上午，劉正印無(wú)數(shù)次用這句俗語(yǔ)來(lái)回絕病人對(duì)“消炎藥”的渴求。

當(dāng)形形色色的發(fā)熱患者執(zhí)著于“發(fā)燒-消炎藥”這簡(jiǎn)單直接的線性邏輯時(shí)，劉正印腦海里則在構(gòu)建一個(gè)復(fù)雜“菱形”思維：從發(fā)熱這一個(gè)要點(diǎn)出發(fā)，延伸到病史和化驗(yàn)檢查兩個(gè)點(diǎn)，再回歸到結(jié)論，解釋發(fā)熱待查的原因。事實(shí)上，臨床上感染性疾病造成的發(fā)熱約占40%～55%，腫瘤、結(jié)締組織和血管性疾病同樣可以造成發(fā)熱，另外有多達(dá)8%～10%的發(fā)熱原因是始終不明的。在這其中，“感染性發(fā)熱可以由各種各樣的病原體引起：細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲等等。老百姓俗稱的‘消炎藥一般是指抗生素，而能夠使用抗生素治療的只有細(xì)菌感染”。

對(duì)抗菌藥物的過(guò)度崇拜

青霉素在“二戰(zhàn)”戰(zhàn)場(chǎng)上得到了大規(guī)模的臨床應(yīng)用，從而開(kāi)辟了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的新紀(jì)元

對(duì)專業(yè)人士而言，公眾口中的“抗生素”也并不是一個(gè)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母拍睢Ｓ?guó)細(xì)菌學(xué)家亞歷山大·弗萊明發(fā)現(xiàn)的青霉素是人類發(fā)現(xiàn)的第一種抗生素。青霉素是由青霉菌分泌的物質(zhì)，因此從準(zhǔn)確意義上，抗生素是那些微生物（細(xì)菌、真菌和放線菌屬）的代謝產(chǎn)物，它們具有殺滅或抑制其他病原微生物的效果。但事實(shí)上，在青霉素還未能量產(chǎn)之前，另一種藥物已經(jīng)走上了人類抗菌的前線。“二戰(zhàn)”中，每個(gè)美軍士兵都配發(fā)了掛在腰帶上的急救包，其中便裝有一包磺胺粉。在傷口撒上磺胺粉以防感染，是每個(gè)士兵都被教導(dǎo)的基礎(chǔ)戰(zhàn)場(chǎng)急救知識(shí)。和青霉素不同，磺胺是30年代由德國(guó)細(xì)菌學(xué)家和藥學(xué)家格哈德·多馬克（Gerhard Domagk）在一種叫作百浪多息（Prontosil）的橙紅色染料中提取的，是一種化學(xué)合成藥物。今天，醫(yī)生們?cè)谥委熂?xì)菌感染時(shí)，既會(huì)使用微生物制造的“抗生素”，也會(huì)使用化學(xué)半合成或全合成的藥物，它們更準(zhǔn)確的統(tǒng)稱是“抗菌藥物”。

很顯然，在診室里，病人對(duì)“消炎藥”的崇拜非常頑固。造訪診室的發(fā)熱病人大多曾經(jīng)輾轉(zhuǎn)過(guò)數(shù)家醫(yī)院，他們一面深刻期待專家的“藥到病除”，一面懷有信條：既然身體不舒服，吃點(diǎn)“消炎藥”總不會(huì)是壞事。有的時(shí)候，“消炎藥”是“定心丸”。

一位大姐發(fā)現(xiàn)自己的頸部淋巴腫大，在其他醫(yī)院診斷為“淋巴炎”，開(kāi)了“消炎藥”，沒(méi)有見(jiàn)效。劉正印告訴她，綜合化驗(yàn)結(jié)果看，她并沒(méi)有異常?！昂芏嗳肆馨妥兇蠖际且?yàn)橹苓吔M織的各種炎癥導(dǎo)致了反應(yīng)性增生，不需要治療?！?/p>

劉正印向她解釋：“就好像手上有個(gè)疤，我們需不需要治，要看流不流血，痛不痛。”

“真的沒(méi)事？那是不是可以再吃點(diǎn)藥？”她還是不放心。

在一些更極端的病例里，抗菌藥物甚至扮演著“安慰劑”的作用。一位初中女孩是由母親領(lǐng)來(lái)的。根據(jù)母親的說(shuō)法，孩子從小學(xué)四年級(jí)開(kāi)始經(jīng)常性發(fā)燒，除一次確診為病毒性感冒外，均不明原因。春節(jié)后，女孩陷入新一輪發(fā)熱，癥狀是“腦子暈，渾身沒(méi)勁”。劉正印問(wèn)女孩的母親：“體溫計(jì)測(cè)出發(fā)熱的時(shí)候，你摸她的身體發(fā)燙嗎？”“不燙?！彼芎V定地回答?！拔覀儼l(fā)熱的時(shí)候，身體摸上去也會(huì)是熱的。你這種情況為什么體溫計(jì)測(cè)得出來(lái)，手卻摸不出來(lái)？”劉正印反復(fù)發(fā)問(wèn)了兩遍，然而焦急于“眼看就要中考，課都耽誤了”的家長(zhǎng)似乎并沒(méi)有聽(tīng)出他的弦外之音。

劉正印后來(lái)告訴我，感染內(nèi)科的門診經(jīng)常遇到一種“偽熱”?！耙恍┖⒆右?yàn)楦鞣N心理訴求制造發(fā)燒的假象。有的孩子為了逃避診室里的體溫測(cè)量，甚至?xí)A帶準(zhǔn)備好的體溫計(jì)來(lái)調(diào)換。”感染內(nèi)科曾收治過(guò)一個(gè)孩子，常年發(fā)熱待查?！皠e的醫(yī)院讓他做穿刺檢查，他做了，叫切除扁桃體，他切了，懷疑闌尾慢性感染，他甚至也接受了手術(shù)切除。最后在我們感染內(nèi)科住院，被我們發(fā)現(xiàn)他在量體溫的時(shí)候把熱水袋藏在腋下?！比欢?，當(dāng)醫(yī)生把這個(gè)結(jié)果告訴家長(zhǎng)時(shí)，“家長(zhǎng)完全無(wú)法接受，依然堅(jiān)持讓我們治療感染”。這天上午的這個(gè)女孩，在來(lái)協(xié)和醫(yī)院之前，也一如既往地做“消炎藥輸液”。

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美國(guó)分子生物學(xué)家喬舒亞·萊德伯格

另一些時(shí)候，求醫(yī)心切的人們意識(shí)不到，“萬(wàn)能的消炎藥”本身就是問(wèn)題?！耙恍┎∪嗽诎l(fā)熱之后使用抗菌藥物不準(zhǔn)確，長(zhǎng)期過(guò)量地服用藥物，可能造成‘藥物熱。這本質(zhì)上是一種藥物過(guò)敏反應(yīng)，但會(huì)被誤認(rèn)為是抗菌藥物無(wú)效的結(jié)果。病人很可能執(zhí)著于換另外的同類型的抗菌藥物繼續(xù)服用，于是發(fā)熱就會(huì)持續(xù)下去，而解決的辦法不過(guò)是停藥而已?！?/p>

劉正印的診室里，表現(xiàn)出的不過(guò)是發(fā)生在中國(guó)各個(gè)醫(yī)院里的常態(tài)——病人太希望得到抗菌藥物，認(rèn)為它們幾乎是萬(wàn)能的。中國(guó)人正在大量使用抗菌藥物的狀況，讓人吃驚?！队?guó)醫(yī)學(xué)期刊（BMJ）》2014年2月發(fā)表了英國(guó)諾丁漢特倫特大學(xué)的Yan Li等人對(duì)中國(guó)抗菌藥物的濫用問(wèn)題的綜述，該研究稱，平均而言，中國(guó)每人每年使用138克抗菌藥物——這個(gè)數(shù)字是美國(guó)人的10倍。

不過(guò)，抗菌藥物崇拜并不是中國(guó)獨(dú)有的現(xiàn)象。2015年，世界衛(wèi)生組織在12個(gè)國(guó)家開(kāi)展的調(diào)查顯示，64%的大眾受調(diào)查者都錯(cuò)誤地認(rèn)為抗菌藥物可以用來(lái)治療病毒及病毒感染所導(dǎo)致的流感和普通感冒。

2014年7月的《柳葉刀傳染病》（The Lancet Infectious Disease）雜志發(fā)布了美國(guó)普林斯頓大學(xué)的研究人員對(duì)抗菌藥物的消費(fèi)量觀察。研究發(fā)現(xiàn)，在2000到2010年，全世界抗菌藥物的消費(fèi)量增加了36%（從540億標(biāo)準(zhǔn)單位到736億標(biāo)準(zhǔn)單位），其中“金磚五國(guó)”的巴西、俄羅斯、印度、中國(guó)、南非貢獻(xiàn)了76%的增長(zhǎng)。任何發(fā)展中國(guó)家似乎都無(wú)法避免走上這樣一條路——更好的經(jīng)濟(jì)、更高的生活水準(zhǔn)、更大的醫(yī)療健康投入、更多的抗菌藥物使用。

青霉素還管用嗎？

德國(guó)細(xì)菌學(xué)家、藥學(xué)家格哈德·多馬克

抗菌藥物的豐功偉績(jī)使人類不再那么害怕疾病，也使普通人將它推上了神壇。我特別清楚地記得，從小就頻頻求助于它們的我，第一次從故事書里讀到青霉素的故事時(shí)內(nèi)心曾涌動(dòng)的欽佩。我牢牢記住了亞歷山大·弗萊明的名字。這導(dǎo)致了我的另一個(gè)疑問(wèn)：我們使用的抗菌藥物種類越來(lái)越多，為什么我小時(shí)候最熟悉的一些藥物卻“消失”了？最直觀的、赫赫有名的青霉素似乎已經(jīng)成為一個(gè)古舊和遙遠(yuǎn)的名詞。我多年來(lái)想當(dāng)然地推測(cè)：“青霉素不好使了?！?/p>

“青霉素使用的減少很大部分原因是現(xiàn)在很多醫(yī)院就沒(méi)有青霉素了?！眲⒄≌f(shuō)。但他否定了我的猜測(cè)：“實(shí)際上，青霉素依然有很多藥品不可替代的用途?，F(xiàn)在這個(gè)季節(jié)高發(fā)的流行性腦脊髓膜炎，也就是雙球菌感染引起的腦膜炎，首選用藥就是青霉素。鏈球菌引起的感染，肺炎也好，心內(nèi)膜炎也好，首選也是青霉素。青霉素在這些疾病上的療效是很確切的?！彼嬖V我，很多時(shí)候，青霉素是被“觀念”打敗了?！澳退庍@么厲害了還能用嗎？”“青霉素要做皮試，多麻煩！”“再有，病人一來(lái)就說(shuō)：拿好藥給我用啊?？汕嗝顾刈畋阋恕！?/p>

“消失”的青霉素折射出抗菌藥物崇拜的另一常識(shí)性誤解：到底什么才是好藥？

劉正印在門診經(jīng)常遇到這樣的請(qǐng)求：“請(qǐng)您給我開(kāi)點(diǎn)更高級(jí)的藥?！被颊咝哪恐懈呒?jí)藥品往往有這樣的特征：更貴，更新，抗菌譜更廣——能殺滅的細(xì)菌種類更多。以普通人最熟悉的“頭孢”類藥物來(lái)說(shuō)，我很小就記住了一種藥的名字“先鋒霉素”。“先鋒霉素”是上世紀(jì)60年生產(chǎn)的第一代頭孢菌素類藥物的別稱?，F(xiàn)在，頭孢菌素類藥物已經(jīng)研發(fā)出了第五代。我天然地認(rèn)為，第五代頭孢應(yīng)該會(huì)比我小時(shí)候用過(guò)的先鋒霉素“好”吧。

而對(duì)于劉正印而言，抗菌藥物根本沒(méi)有高級(jí)、低級(jí)之分，任何抗菌藥物都有它的優(yōu)勢(shì)和短板，衡量好藥的唯一標(biāo)準(zhǔn)就是“能治好病”。

劉正印告訴我，每一類別的抗菌藥物都有一個(gè)發(fā)揮滅菌作用的最基本的分子結(jié)構(gòu)。人們?yōu)榱藵M足不同需求，嘗試改造這個(gè)基本分子結(jié)構(gòu)之外的分支結(jié)構(gòu)，以得到同一類別下的一款新藥。以我們熟悉的頭孢類藥物來(lái)說(shuō)，“好”和“差”就是一個(gè)相對(duì)的概念。

第一代頭孢對(duì)革蘭陽(yáng)性菌效果好，對(duì)革蘭陰性菌不好;第二代頭孢解決了對(duì)革蘭陰性菌作用弱的問(wèn)題，但是它對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的效果卻弱于第一代了;第三代頭孢解決了前兩代藥物穿透力差的問(wèn)題，能夠進(jìn)入大腦和關(guān)節(jié)里發(fā)揮作用，但是它對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌效能甚至普遍低于第一代;第四代頭孢更進(jìn)了一步，它終于解決了前兩代頭孢對(duì)革蘭陽(yáng)性菌弱的難題，但是它對(duì)部分厭氧菌效力又不高了。而第五代頭孢從抗菌譜來(lái)看，它能打擊的細(xì)菌最多，甚至能夠消滅前四代都無(wú)法對(duì)付的耐藥性很強(qiáng)的金黃色葡萄菌。然而，它就像是田徑場(chǎng)上的全能運(yùn)動(dòng)員，全而不專，針對(duì)具體的菌種，和其他藥物相比，它的效率并不是特別高。正因?yàn)槿绱?，一個(gè)優(yōu)秀的醫(yī)生在考慮用藥時(shí)，永遠(yuǎn)是在考慮“適當(dāng)”二字：“用世界衛(wèi)生組織用藥原則的8個(gè)字來(lái)解釋，就是：安全、有效、方便、價(jià)廉?！?/p>

任何治療在本質(zhì)上都是醫(yī)患共同對(duì)疾病發(fā)起的戰(zhàn)斗。這場(chǎng)戰(zhàn)斗是否能夠贏得漂亮，同一戰(zhàn)壕里的醫(yī)患雙方都有不可推卸的責(zé)任。而醫(yī)患雙方很可能都在推動(dòng)針對(duì)“高級(jí)”抗菌藥物的盲目崇拜。

1961年3月27日，在經(jīng)歷了與肺炎的殊死搏斗后，已康復(fù)的美國(guó)女演員伊麗莎白·泰勒抵達(dá)紐約機(jī)場(chǎng)

劉正印告訴我，一些醫(yī)生缺乏知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)儲(chǔ)備，因此在用藥上習(xí)慣于用大炮打蚊子：“目前，碳青霉烯類的抗菌藥物是抗菌譜最廣、治療嚴(yán)重細(xì)菌感染最主要的抗菌藥物之一。這個(gè)類別的藥物有一種叫厄他培南。一種現(xiàn)象是，只要來(lái)一個(gè)肺部感染的患者，醫(yī)生的處方就開(kāi)厄他培南。他不會(huì)使用其他藥物，他就是一個(gè)厄他培南大夫?！?/p>

劉正印解釋說(shuō)，事實(shí)上，如果能夠確認(rèn)致病菌是肺炎鏈球菌，同時(shí)，通過(guò)病史判斷出病人是在醫(yī)院外而不是在醫(yī)院內(nèi)感染上的，病人也沒(méi)有服用過(guò)特別多的抗菌藥物——這些都說(shuō)明細(xì)菌很可能對(duì)藥物敏感，那么普通的青霉素，或者頭孢二代就可以完成治療。從醫(yī)院的角度說(shuō)，對(duì)感染精準(zhǔn)用藥的關(guān)鍵在于辨識(shí)致病菌，但國(guó)內(nèi)醫(yī)院普遍存在臨床微生物檢驗(yàn)建設(shè)不足的情況。還有一類關(guān)鍵的人物在中國(guó)的絕大多數(shù)醫(yī)院里是缺位的。“我們以前是沒(méi)有臨床藥師的。在國(guó)外，臨床藥師和醫(yī)生一起工作，他們能夠從藥物本身的特點(diǎn)出發(fā)，為醫(yī)生的處方做一個(gè)建議和把關(guān)的工作?！?/p>

對(duì)癥的藥就是好藥

同一戰(zhàn)壕里的患者則處于更為微妙的位置。一旦病人把抗菌藥物當(dāng)作靈丹妙藥或者萬(wàn)靈藥，即使無(wú)適應(yīng)癥時(shí)也會(huì)要求使用的時(shí)候，任何醫(yī)生都無(wú)法阻止他們通過(guò)各種渠道獲得這些藥品?！读~刀》發(fā)表文章談及中國(guó)臨床抗生素濫用的情況時(shí)指出，許多患者和患者家屬對(duì)癥狀減退速度有極高的要求，并且對(duì)待病程毫無(wú)耐心。在中國(guó)醫(yī)患關(guān)系非常不妙的大背景下，毫無(wú)疑問(wèn)會(huì)導(dǎo)致醫(yī)生開(kāi)出沒(méi)有必要的抗生素。對(duì)于那些“厄他培南大夫”來(lái)說(shuō)，他們有一種人之常情的擔(dān)憂：病人往往不會(huì)意識(shí)到，醫(yī)學(xué)的不確定性在細(xì)菌感染的治療中同樣存在，一旦廉價(jià)的、“低檔次”的抗菌藥物沒(méi)有抑制住致病菌，導(dǎo)致病情惡化，他們應(yīng)該如何面對(duì)？如果這樣，寧可錯(cuò)殺一千不可放過(guò)一個(gè)的做法是否更加合情合理？

一種抗菌藥物廉價(jià)與否、甚至副作用大小都不足以說(shuō)明它的好壞，在劉正印心里，衡量好藥的唯一標(biāo)準(zhǔn)就是“能治好病”。

他至今仍深刻記得15年前從協(xié)和醫(yī)院感染病學(xué)專家王愛(ài)霞那里學(xué)到的這一課。病人是一個(gè)河北的20多歲的小伙子，大年三十酒后騎摩托車撞到樹(shù)上，導(dǎo)致顱骨骨折、胸骨骨折，經(jīng)過(guò)搶救，各方面情況都穩(wěn)定了下來(lái)?！拔ㄒ坏膯?wèn)題就是腦脊液里一直不干凈，腦子感染了腦膜炎。去神經(jīng)外科會(huì)診，我們提出這種顱腦外傷引起來(lái)的感染形成慢性腦膜炎，一定要考慮他有沒(méi)有一個(gè)病灶沒(méi)有清除。這個(gè)病灶要不就是膿腫，要不就是顱腦里面有異物，再不然就是他骨折的地方?jīng)]有完全愈合，顱底和鼻竇這些相通的地方有裂隙，導(dǎo)致鼻子里的細(xì)菌可以反復(fù)進(jìn)入大腦。但是神經(jīng)外科做了一系列檢查，都否定了?！?/p>

病人轉(zhuǎn)到感染科住院，大夫們一做功課，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)大問(wèn)題：常用的抗菌藥物，包括當(dāng)時(shí)最貴的和穿透血腦屏障用藥濃度最高的藥，病人都用過(guò)了，但是效果都不好。大夫們覺(jué)得無(wú)藥可選，忐忑不安?！斑@時(shí)候，王愛(ài)霞老師就說(shuō)了：他用過(guò)氯霉素沒(méi)有？我們說(shuō)沒(méi)有。氯霉素穿透血腦屏障在大腦組織里可以達(dá)到很高的濃度，但我們的顧慮是：氯霉素最大問(wèn)題是副作用會(huì)引起再生障礙性貧血，一個(gè)年輕人如果有慢性腦膜炎，可以反復(fù)來(lái)醫(yī)院輸液、吃藥，能夠控制，而如果出現(xiàn)再生障礙性貧血，那是他一輩子的事?！?/p>

劉正印清晰記得王愛(ài)霞的話：“怕什么？氯霉素引起再生障礙性貧血有兩種情況：第一種，慢慢一點(diǎn)點(diǎn)積累到一定量才會(huì)出問(wèn)題;第二種，病人本身就對(duì)氯霉素特別敏感，又或者有耐藥方面的因素。這種情況誰(shuí)都防不了，但統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯示的概率非常非常低。我們現(xiàn)在把所有的藥都用完了，在沒(méi)有其他的藥可用的時(shí)候，是不是可以試一下？而且病人在我們的監(jiān)控中，我們一個(gè)星期給他查2到3次血常規(guī)，一旦有血紅蛋白下降，立刻停藥即可。”劉正印記得，當(dāng)時(shí)小伙子治病已經(jīng)花費(fèi)了好幾萬(wàn)元，而那時(shí)候氯霉素僅僅1.5元一支，換藥之后，每天住院的費(fèi)用加到一塊兒還不到100塊錢。更重要的是，4周后，小伙子出院了，徹底康復(fù)?！氨阋?、副作用大，可你能說(shuō)氯霉素是個(gè)不好的藥嗎？”

除了作為醫(yī)者的用藥之道，劉正印還有另外一層感慨。當(dāng)初之所以能下決心用氯霉素，也是因?yàn)榛颊呒覍俚男湃??！坝盟幥?，我們和他家里人談了。?dāng)時(shí)的醫(yī)療環(huán)境還特別的好，病人和醫(yī)生關(guān)系還沒(méi)有像現(xiàn)在似的。我們醫(yī)院當(dāng)時(shí)沒(méi)有氯霉素，還是患者家屬自己弄來(lái)了一大箱?！?/p>

而現(xiàn)在的醫(yī)生面對(duì)一位病人，開(kāi)出一張更便宜、藥物更“普通”的處方，可能要比一張更貴、藥物更“高級(jí)”的處方，意味著更豐富的醫(yī)學(xué)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)、更強(qiáng)大的醫(yī)患關(guān)系抗壓能力。而一位開(kāi)出“消炎藥”處方的醫(yī)生則可能需要更強(qiáng)大的內(nèi)心。就在劉正印為發(fā)熱待查的男生一家解釋他為什么不需要吃藥的時(shí)候，不愉快的一幕發(fā)生了。男生母親從一進(jìn)診室起就悄悄錄著音的手機(jī)被劉正印發(fā)現(xiàn)了?！澳銢](méi)有經(jīng)過(guò)我的允許。請(qǐng)你關(guān)掉，并且刪除錄音?！眲⒄?duì)她說(shuō)，“這樣的關(guān)系是不是太不和諧了？”

細(xì)菌與藥物的戰(zhàn)斗，不斷升級(jí)

同樣到醫(yī)院治療肺炎的病人，每個(gè)人可能感染的都是不同的細(xì)菌。如果一張強(qiáng)效的厄他培南處方確實(shí)能夠治愈幾乎所有人，那么這對(duì)于醫(yī)患而言，是否都是一種效率更高的解決辦法？如果患者愿意承受更昂貴的藥價(jià)，醫(yī)生們?yōu)槭裁催€需要花費(fèi)更多的心思，考慮使用青霉素或者頭孢二代的可能？

這個(gè)問(wèn)題的答案是另一條醫(yī)學(xué)常識(shí)：就像為結(jié)束戰(zhàn)爭(zhēng)而研制的原子彈并未帶來(lái)永世和平一樣，抗菌藥物這一“神奇子彈”也從未一勞永逸地解決細(xì)菌感染。

法國(guó)巴黎圣路易斯醫(yī)院的護(hù)士準(zhǔn)備給一名因腿部骨折而被細(xì)菌感染的病人注射抗生素

1959年，一種新藥登上了報(bào)紙頭條。好萊塢大明星伊麗莎白·泰勒在扮演埃及艷后時(shí)因感染80/81型葡萄球菌而患上肺炎。為了治愈她，醫(yī)生們不得不使用了剛剛研制的甲氧西林。甲氧西林是第一種半合成抗生素。英國(guó)制藥巨頭必成和布里斯托爾的化學(xué)家對(duì)青霉素的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了修飾，在它的基本分子結(jié)構(gòu)β-內(nèi)酰胺環(huán)上添加了化學(xué)基團(tuán)。這種藥物的研發(fā)基于一個(gè)事實(shí)：對(duì)于這種新的80/81型葡萄球菌，曾經(jīng)戰(zhàn)無(wú)不勝的青霉素已經(jīng)力不從心。這些細(xì)菌聰明地進(jìn)化出一種可以將青霉素分解的酶。50年代，80/81型葡萄球菌的出現(xiàn)曾經(jīng)使美國(guó)嬰兒死亡率一度出現(xiàn)上升的趨勢(shì)。

然而，甲氧西林類抗生素使用了不到一年時(shí)間，它也遇到了克星。1961年，耐甲氧西林的金黃葡萄球菌（MRSA，Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus）在英國(guó)被首次發(fā)現(xiàn)，它的致病機(jī)理與普通金黃葡萄球菌沒(méi)什么兩樣，但危險(xiǎn)的是，它對(duì)多數(shù)抗生素不起反應(yīng)，體弱的人感染后會(huì)造成致命炎癥。到1964年，歐洲的醫(yī)院報(bào)告出現(xiàn)了MRSA的大爆發(fā)，而且開(kāi)始蔓延到其他大陸的醫(yī)療中心。

對(duì)于許多醫(yī)學(xué)微生物學(xué)家來(lái)說(shuō)，細(xì)菌王國(guó)對(duì)實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)的抗菌藥物的迅速還擊，結(jié)束了他們對(duì)于“神奇子彈”的無(wú)盡期許。

細(xì)菌遠(yuǎn)比人類想象的更為強(qiáng)大。“從進(jìn)化的角度看，細(xì)菌一直都占據(jù)優(yōu)勢(shì)。”諾貝爾獎(jiǎng)獲得者喬舒亞·萊德伯格（Joshua Lederberg）說(shuō)，“細(xì)菌繁殖和進(jìn)化的速度是人類的百萬(wàn)倍。”1951年，喬舒亞·萊德伯格和妻子埃斯特·萊德伯格（Esther Lederberg）把菌落點(diǎn)樣注入了抗生素的培養(yǎng)皿中，他們發(fā)現(xiàn)，在這些菌落里，有百萬(wàn)分之一二到千萬(wàn)分之一二的菌落能夠產(chǎn)生特定的酶，抵抗鏈霉素的進(jìn)攻。而當(dāng)那些不能抵抗鏈霉素的菌落被消滅以后，菌落之間的競(jìng)爭(zhēng)消失了，這些耐藥菌便大量繁殖開(kāi)來(lái)。借用達(dá)爾文的“適者生存”理論，我們很容易理解這種自然選擇的現(xiàn)象。

但不同的是，自然界中的物種是通過(guò)漫長(zhǎng)的演化來(lái)適應(yīng)環(huán)境的，而細(xì)菌則直接通過(guò)基因突變來(lái)完成——這意味著，它們適應(yīng)抗菌藥物的速度極快。在40多億年的演化史中，細(xì)菌不斷分裂，新細(xì)胞不斷產(chǎn)生，這個(gè)過(guò)程最快每12分鐘就進(jìn)行一次，無(wú)數(shù)新細(xì)菌的產(chǎn)生意味著無(wú)數(shù)的變異可能。

萊德伯格夫婦的研究使細(xì)菌的耐藥性問(wèn)題進(jìn)入醫(yī)學(xué)研究的視野。耐藥性指病原體對(duì)藥物作用的耐受性，耐藥性一旦產(chǎn)生，藥物的作用就明顯下降。但當(dāng)時(shí)，醫(yī)學(xué)界依然心存僥幸：如果一種細(xì)菌抵制兩種不同的抗菌藥物的可能性幾乎不存在，概率只有1/1014，而只有不超過(guò)千萬(wàn)分之一的細(xì)菌可能發(fā)生突變，那么解決辦法很簡(jiǎn)單：同時(shí)給出兩種不同的藥物，我們就能夠把它們扼殺在搖籃里。

然而細(xì)菌并不按人們的邏輯出牌，它們能夠積累多重的耐藥性。1959年，日本的醫(yī)院經(jīng)歷了細(xì)菌性痢疾的爆發(fā)。對(duì)于導(dǎo)致該病的志賀菌，過(guò)去有效的4種抗生素磺胺類藥物、鏈霉菌、氯霉素和四環(huán)素類抗生素均不再起作用了。

多重耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)

更可怕的是，人們發(fā)現(xiàn)，面對(duì)抗菌藥物，不同種類的細(xì)菌之間結(jié)成了同盟，它們不僅可以依賴自身的基因突變篩選出耐藥的優(yōu)勝者，還可以從彼此之間獲得這種能力。1959年日本的這次志賀菌感染有一個(gè)令人感到奇怪地方：從患者身上分離出來(lái)的志賀菌，在治療前所進(jìn)行的測(cè)試中，通常對(duì)所有4個(gè)類別的抗生素完全敏感。

那么，它們的耐藥性是如何迅速獲得的呢？一組研究人員探究了患者治療前采集的糞便樣本。他們發(fā)現(xiàn)，在患者腸道內(nèi)的正常菌群中，就有一種可以抵抗所有4類藥物的大腸桿菌菌株。當(dāng)他們將這種大腸桿菌菌株和沒(méi)有耐藥性的志賀菌混合在試管里的時(shí)候，后者很快也具備了同樣的能力——正是大腸桿菌將多重耐藥性轉(zhuǎn)移給了更為危險(xiǎn)的志賀菌。

1961年，在《細(xì)菌學(xué)雜志》（Journal of Bacteriology）的5月刊上，東京慶應(yīng)義塾大學(xué)的渡邊勉（Tsutomu Watanabe）和俊夫深澤（Toshio Fukasawa）不僅轉(zhuǎn)述了同事們的這一發(fā)現(xiàn)，還提出了他們自己研究的驚人結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)大腸桿菌、痢疾志賀菌、鼠傷寒沙門菌、腸炎沙門菌中有質(zhì)粒在傳遞耐藥基因。

質(zhì)粒是細(xì)胞染色體外能夠自主復(fù)制的很小的環(huán)狀DNA分子，它們可以在細(xì)菌之間進(jìn)行交換，僅通過(guò)這種交換就能夠使得不耐藥的細(xì)菌獲得耐藥基因。渡邊勉和俊夫深澤注意到，細(xì)菌在試管里轉(zhuǎn)移多重耐藥基因的時(shí)間平均為15分鐘，而被痢疾志賀菌、鼠傷寒沙門菌、腸炎沙門菌污染的食物需要花上好幾個(gè)小時(shí)才能通過(guò)人體的腸道，大腸桿菌有足夠的時(shí)間和它們分享生存技巧。

這種自由的基因交換方式，實(shí)際上將整個(gè)細(xì)菌王國(guó)變成了一個(gè)巨大的超個(gè)體，由生存的根本驅(qū)動(dòng)力聯(lián)結(jié)在了一起。于是，在使用抗菌藥物和細(xì)菌的戰(zhàn)斗中，新的敵人不斷涌現(xiàn)出來(lái)。

抗菌藥物萬(wàn)古霉素開(kāi)發(fā)于1956年，由于它導(dǎo)致腎功能損傷和聽(tīng)力喪失的副作用和不易被吸收的特性在當(dāng)時(shí)并沒(méi)有得到廣泛使用。然而到20世紀(jì)80年代，醫(yī)院里耐甲氧西林的金色葡萄球菌差不多已可以抵抗除了萬(wàn)古霉素外的一切抗菌藥物了。1984到1994年，美國(guó)醫(yī)院的萬(wàn)古霉素用量已經(jīng)漲了5倍以上，從2噸漲至11噸。令人始料未及的后果是，萬(wàn)古霉素的大量使用，催生了耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）的出現(xiàn)。

腸球菌是人和動(dòng)物腸道中的正常菌群，健康人的糞便中含有大量的腸球菌。腸球菌能夠發(fā)酵糖類，產(chǎn)生乳酸，分解蛋白質(zhì)，幫助消化，參與營(yíng)養(yǎng)代謝;它還能夠產(chǎn)生一些抗菌的蛋白質(zhì)或肽類，抑制有害細(xì)菌的生長(zhǎng)，阻礙病原微生物接觸腸黏膜細(xì)胞，保護(hù)胃腸道黏膜。不僅在消化道中，人的口腔、膽囊、女性陰道和子宮也常有腸球菌棲生。過(guò)去，腸球菌接觸開(kāi)放性傷口時(shí)，它們也不會(huì)造成感染。

然而，當(dāng)這種大量存在的正常菌群因?yàn)槿f(wàn)古霉素的大量使用篩選出耐藥性之后，它卻成為巨大的麻煩。腸球菌有兩個(gè)特征：它們天然能適應(yīng)人體外的生活，可以露天生存數(shù)個(gè)小時(shí);它們可以抵抗低劑量或者中劑量的有毒化學(xué)物質(zhì)，如消毒劑和抗生素。上世紀(jì)80年代，醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)，醫(yī)院充滿抗菌藥物的環(huán)境在繁殖自己獨(dú)特的超級(jí)腸球菌。它們搜集了幾十個(gè)耐藥基因，變成了一個(gè)個(gè)危險(xiǎn)的基因庫(kù)，隨時(shí)準(zhǔn)備將這種基因傳遞給其他細(xì)菌。上世紀(jì)90年代中期，僅美國(guó)每年就有8.8萬(wàn)人死于醫(yī)院內(nèi)的感染，比死于車禍和被謀殺的人的總和還多。

你可能注意到了，如果細(xì)菌耐藥性是一種自然選擇的結(jié)果，那么，只要人們使用抗菌藥物，耐藥性的增強(qiáng)就是不可避免的。北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科主任、國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委抗菌藥物臨床應(yīng)用與細(xì)菌耐藥評(píng)價(jià)專家委員會(huì)委員徐英春證實(shí)了這種說(shuō)法，但是細(xì)菌耐藥性增強(qiáng)的速度則與抗菌藥物的使用緊密相關(guān)?！耙环N藥物使用得越多，就更容易篩選出對(duì)它耐藥的細(xì)菌，藥物的生命周期就越短。因此我們?cè)谂R床上提倡藥物使用的多元化?！?/p>

另一方面，一些醫(yī)生和患者都偏愛(ài)廣譜藥物，希望它們將細(xì)菌一網(wǎng)打盡，然而，藥物打擊的范圍越廣，也就意味著同時(shí)在更多的不同種類細(xì)菌中篩選出耐藥菌株?？咕幬锏氖褂梅椒ㄍ瑯右矔?huì)產(chǎn)生不小的影響。徐英春告訴我，在歐美，多重耐藥的腸球菌出現(xiàn)的比例很高，但在中國(guó)，它依然非常少見(jiàn)，造成差異的一個(gè)重要原因很可能就是使用方法：“我們國(guó)家使用萬(wàn)古霉素一般都是靜脈注射，但是美國(guó)多使用口服，可能會(huì)對(duì)腸道里的菌群產(chǎn)生影響?！?/p>

說(shuō)明抗菌藥物使用和耐藥性相關(guān)的一個(gè)很明顯的例子是，目前世界上發(fā)現(xiàn)的最難以治療的多重耐藥細(xì)菌都是在醫(yī)院里誕生的，而醫(yī)院恰好是一個(gè)抗菌藥物使用頻率最高、最廣泛的地方。

致命的“超級(jí)細(xì)菌”

協(xié)和醫(yī)院臨床微生物實(shí)驗(yàn)室的研究人員正在調(diào)配菌液，以完成耐藥趨勢(shì)的監(jiān)測(cè)工作

盡管醫(yī)學(xué)微生物學(xué)家在50年代就已經(jīng)對(duì)細(xì)菌的耐藥性進(jìn)行了研究，但是人們并沒(méi)有一開(kāi)始就將這種危機(jī)意識(shí)投射在臨床上，一個(gè)很重要的原因是新的抗菌藥物的不斷研發(fā)。20世紀(jì)60年代和70年代，克林霉素類、氟喹諾酮類、頭孢菌素類抗生素在“軍備競(jìng)賽”中亮相，人們似乎跑在了細(xì)菌的前面。無(wú)需區(qū)分病原菌而使用的廣譜抗生素允許醫(yī)生跳過(guò)用來(lái)確定感染微生物類型的昂貴且耗時(shí)的步驟。但到了20世紀(jì)80年代，有一點(diǎn)開(kāi)始變得明確，細(xì)菌越跑越快，制藥工業(yè)的步伐跟不上了。自1987年起，全世界就再也沒(méi)有全新類別的抗菌藥物問(wèn)世了。

人們所做的只是在原有抗菌藥物類別內(nèi)進(jìn)行有限的擴(kuò)展。就像2008年問(wèn)世的第五代頭孢，它和60年代第一代頭孢起滅菌作用的基本分子結(jié)構(gòu)是一樣的。照這樣下去，人類還能在軍備競(jìng)賽中跑多遠(yuǎn)？2014年，世界衛(wèi)生組織宣布，后抗生素時(shí)代——人們可能死于普通感染和小傷——可能于本世紀(jì)內(nèi)開(kāi)始。

一個(gè)健康的普通人可能并不能意識(shí)到細(xì)菌耐藥性的存在，也許只是在有些時(shí)候，你發(fā)現(xiàn)扁桃體感染時(shí)，你需要服用抗菌藥物的時(shí)間比從前長(zhǎng)了，或者醫(yī)生不得不為你更換另一種藥物。但在醫(yī)院里，耐藥性是徐英春和劉正印每天都在面對(duì)的真實(shí)問(wèn)題。

北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科微生物實(shí)驗(yàn)室的科研助理張戈帶我參觀了這間實(shí)驗(yàn)室。針對(duì)細(xì)菌感染的臨床檢驗(yàn)工作由兩個(gè)重要部分組成：一是鑒別細(xì)菌種類。檢驗(yàn)人員將痰液等送檢的樣本放入專門用來(lái)培養(yǎng)、分離細(xì)菌的培養(yǎng)皿中。培養(yǎng)皿里有一層含有細(xì)菌生長(zhǎng)所必須的糖類、微量元素等物質(zhì)的瓊膠。培養(yǎng)皿會(huì)被放入35攝氏度、二氧化碳含量0.5%的“孵箱”里。細(xì)菌會(huì)在“孵箱”里快速生長(zhǎng)，增殖成為布滿培養(yǎng)皿的一個(gè)個(gè)菌群。以后，檢驗(yàn)人員就可以通過(guò)顯微鏡觀察、染色等方法鑒別細(xì)菌種類了。

在實(shí)驗(yàn)室，我還看到了另一種培養(yǎng)皿。它們的內(nèi)部以六邊形六個(gè)角的方式放置著阿司匹林藥片大小的白色圓形紙片。這些培養(yǎng)皿在做的就是藥敏檢測(cè)。布滿細(xì)菌的培養(yǎng)皿內(nèi)部原本都是渾濁的，紙片浸潤(rùn)著抗菌藥物藥液，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的培養(yǎng)，一些紙片的周圍就呈現(xiàn)出大小不一的圓形“光暈”，這些“光暈”稱作抑菌圈，就是抗菌藥物殺滅細(xì)菌的結(jié)果。檢驗(yàn)人員需要測(cè)量這些抑菌圈的直徑。不同細(xì)菌對(duì)不同抗菌藥敏感性的判定標(biāo)準(zhǔn)是不同的。比照這些既定的標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)驗(yàn)室會(huì)向醫(yī)生出具一份細(xì)菌培養(yǎng)報(bào)告，里面列舉了所有藥物的藥敏測(cè)試結(jié)果。字母“S”表示細(xì)菌對(duì)該抗菌藥物敏感，字母“R”表示耐藥，還有字母“I”，表示介于耐藥和敏感之間。醫(yī)生會(huì)將這份報(bào)告作為依據(jù)，結(jié)合病人的個(gè)體狀況來(lái)選擇使用哪一種抗菌藥物。

協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科微生物實(shí)驗(yàn)室承擔(dān)的科研項(xiàng)目也和細(xì)菌耐藥緊密相關(guān)。徐英春告訴我，實(shí)驗(yàn)室從事中國(guó)抗生素耐藥趨勢(shì)的監(jiān)測(cè)研究（SMART，Study For Monitoring Antimicrobial Resistance Trends）已經(jīng)10個(gè)年頭了。我恰好碰上了實(shí)驗(yàn)室今年啟動(dòng)的第一批實(shí)驗(yàn)。這天工作人員要檢測(cè)從2016年全國(guó)20余家醫(yī)院送檢的分屬11種屬的200余株細(xì)菌，對(duì)14種臨床常見(jiàn)抗菌藥物的耐藥性。

實(shí)驗(yàn)室的桌子上放滿了各種不同顏色的細(xì)菌培養(yǎng)皿，里面的細(xì)菌菌群呈現(xiàn)出不同的形態(tài)。我們?cè)趥诟腥局谐３Ｓ龅降木G膿桿菌是綠色的，透著熒光;大腸桿菌看起來(lái)有種濕乎乎的感覺(jué)。我還看到兩種我們?nèi)粘Ｉ钪泻苌僦?，但在耐藥領(lǐng)域赫赫有名的細(xì)菌：肺炎克雷伯菌被棉簽觸碰時(shí)會(huì)有拉絲現(xiàn)象，鮑曼不動(dòng)桿菌放置在紅色的培養(yǎng)皿里呈現(xiàn)出灰白色。它們是醫(yī)院重癥患者、ICU病房患者最可怕的殺手。

實(shí)驗(yàn)人員將細(xì)菌從培養(yǎng)皿中取出來(lái)，在注有生理鹽水的試管里調(diào)成一定濃度的菌液，然后將菌液與俗稱“肉湯”的細(xì)菌液體培養(yǎng)劑混合，創(chuàng)造細(xì)菌生長(zhǎng)的環(huán)境。自動(dòng)菌液分配器會(huì)將混合了“肉湯”的菌液注入藥敏板的每一個(gè)小孔里。每一塊藥敏板有8行12列小孔。每個(gè)小孔含有不同種類不同濃度的凍干抗菌藥物，比如第一行的1到8個(gè)小孔可能都放有第三代頭孢藥物頭孢他啶，但每個(gè)孔的藥物濃度是不同的。

注入了菌液的藥敏板在“孵箱”里放置16～20個(gè)小時(shí)就可以讀取結(jié)果了。通過(guò)肉眼觀察每一個(gè)小孔中的菌液是否澄清就能辨別哪一種藥物或是一種藥物的哪種濃度已經(jīng)對(duì)該菌株失去了作用：一旦如此，菌液將是渾濁的。

徐英春告訴我，向這樣的回顧性藥敏試驗(yàn)?zāi)軌蚪o臨床用藥、藥品研發(fā)提供指導(dǎo)和參考。同時(shí)實(shí)驗(yàn)室還會(huì)進(jìn)行主動(dòng)性的監(jiān)測(cè)?！拔覀儠?huì)關(guān)注那些全世界都在關(guān)注的問(wèn)題，比如碳青霉烯類耐藥的肺炎克雷伯菌的問(wèn)題。比方說(shuō)一個(gè)時(shí)期全國(guó)100家醫(yī)療機(jī)構(gòu)將它們從血液里分離出來(lái)的肺炎克雷伯菌都留下來(lái)，指定幾家實(shí)驗(yàn)室統(tǒng)一做藥敏試驗(yàn)，看看這種細(xì)菌在中國(guó)的耐藥性，用分子分型的技術(shù)來(lái)研究它在一家醫(yī)院里面存不存在傳播的問(wèn)題。還有它的耐藥基因是什么？和全世界流行的耐藥基因是不是一樣的？”

從事檢驗(yàn)工作26年，徐英春印象最深刻的變化是致病微生物種類在改變。他記得20年前，讓全世界頭疼的鮑曼不動(dòng)桿菌還是致病菌界的無(wú)名小卒?！鞍俜种甙耸恼Ｈ说钠つw毛囊是帶有鮑曼不動(dòng)桿菌的。過(guò)去它并不致病，很可能是因?yàn)樗鼘?duì)藥物高度敏感。但非常明顯，近10年來(lái)，這種細(xì)菌的耐藥性急劇上升。2004年的時(shí)候，我們使用碳青霉烯類抗菌藥物治療，幾乎沒(méi)有耐藥問(wèn)題，但現(xiàn)在，100株鮑曼不動(dòng)桿菌里，有60株都對(duì)這種現(xiàn)在可以說(shuō)是最強(qiáng)大的抗菌藥物耐藥?，F(xiàn)在所有抗菌藥物里，只有替加環(huán)素一種藥物例外，但效果還很局限。”

最近一些年，媒體上時(shí)不時(shí)出現(xiàn)關(guān)于世界某些地方發(fā)現(xiàn)“超級(jí)細(xì)菌”的新聞，所謂的超級(jí)細(xì)菌就是像鮑曼不動(dòng)桿菌這樣可能對(duì)幾乎所有抗菌藥物耐藥的細(xì)菌。2015年11月，華南農(nóng)業(yè)大學(xué)教授劉健華和中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)教授沈建忠領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)在《柳葉刀感染病》雜志發(fā)表了一篇轟動(dòng)性的研究論文，他們?cè)趧?dòng)物和住院患者攜帶的細(xì)菌里發(fā)現(xiàn)了一種新的耐藥基因mcr-1，這種耐藥基因能夠抵御抗菌藥物多粘菌素。

過(guò)去，由于多粘菌素對(duì)人體腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)有明顯毒性而不再用于臨床治療，但近年來(lái)，隨著細(xì)菌多重耐藥問(wèn)題越來(lái)越嚴(yán)重，這種藥物又重出江湖，被稱作是“對(duì)抗多重耐藥細(xì)菌的最后一道防線”。因?yàn)榇饲暗难芯匡@示，細(xì)菌似乎只能通過(guò)基因突變對(duì)多粘菌素產(chǎn)生耐藥，這意味著耐藥性是不會(huì)在細(xì)菌間進(jìn)行傳播的。然而劉健華和沈建忠的研究則發(fā)現(xiàn)，新基因mcr-1由質(zhì)粒所攜帶，可以在不同菌株間進(jìn)行轉(zhuǎn)移。去年，美國(guó)宣布發(fā)現(xiàn)了第一例對(duì)多粘菌素耐藥的尿路感染患者，感染他的細(xì)菌就帶有mcr-1基因。

但就像鮑曼不動(dòng)桿菌的名字令我感到陌生一樣，“超級(jí)細(xì)菌”似乎仍然距離普通人的生活很遙遠(yuǎn)。事實(shí)上，“超級(jí)細(xì)菌”的出現(xiàn)并不等同于世界末日。正像劉健華和沈建忠的研究顯示，那些攜帶含有mcr-1基因細(xì)菌的病人并沒(méi)有因?yàn)椤俺?jí)細(xì)菌”而發(fā)病，細(xì)菌侵入人體后是否引起感染，與人的防御、免疫功能，細(xì)菌的致病力及數(shù)量等許多因素有關(guān)。

但毫無(wú)疑問(wèn)，它們敲響了洪亮的警鐘。它們?cè)卺t(yī)院中如幽靈般游蕩，隨時(shí)準(zhǔn)備趁虛而入孱弱的身體，以生命的代價(jià)讓人類重新品嘗前抗生素時(shí)代的苦澀滋味。

劉正印記得他曾經(jīng)有過(guò)一個(gè)病人，10歲的小姑娘患有肺囊性纖維化。“每年一到冬天就肺部感染。去美國(guó)治療，美國(guó)醫(yī)生說(shuō)，最多有三五年可活。但是，我們每次都把她搶救過(guò)來(lái)，每次都挺好的。10年過(guò)去了，她的肺部功能終于支撐不了了，呼吸衰竭。但是很幸運(yùn)，等到了肺源做肺移植。”劉正印回憶說(shuō)，“可是移植以后，高燒不退，胸水、腹水、昏迷。我去會(huì)診，一看，壞了，痰里有鮑曼不動(dòng)桿菌，血液里有鮑曼不動(dòng)桿菌，神志不清，可能腦子里邊也有鮑曼不動(dòng)桿菌。最后用了國(guó)際上推薦的最強(qiáng)力的三聯(lián)用藥，還是沒(méi)救回來(lái)。”

我親眼見(jiàn)證了這種無(wú)藥可救的無(wú)奈。每周二下午是協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科住院病房的例行查房時(shí)間，查房以前，科里的所有大夫都會(huì)聚集在一起，對(duì)手頭上的病例進(jìn)行分析，討論下一步的治療方案。面對(duì)全國(guó)各地匯集而來(lái)的疑難病癥，醫(yī)生們?cè)诮^大多數(shù)時(shí)候都是自信的。

只有一個(gè)病例，討論似乎很難再推得更遠(yuǎn)。病人去年底最初因?yàn)椴《拘阅X膜炎從外地趕來(lái)急診。腦膜炎很快就得到了治療，然而他住院過(guò)程中出現(xiàn)了肺部感染。不久，病人的痰液里出現(xiàn)了肺炎克雷伯菌和鮑曼不動(dòng)桿菌，接著血液培養(yǎng)中也出現(xiàn)了肺炎克雷伯菌。藥敏結(jié)果顯示：除了替加環(huán)素顯示“中介”——介于耐藥與不耐藥之間，其余所有藥物皆顯示耐藥。劉正印告訴我，由于替加環(huán)素通過(guò)肝臟代謝，病人肝功能狀況負(fù)擔(dān)不起。病例討論的最后，一位大夫感慨地說(shuō)：“就好像多米諾骨牌倒下了一串，我們一塊塊地扶，可是最后一塊我們扶不起來(lái)了?！?/p>

細(xì)菌不只是敵人，我們需要與之共存

無(wú)論是在檢驗(yàn)科還是在感染內(nèi)科，我在采訪中都有一個(gè)有趣的感受，盡管這些科室的大夫和工作人員每天都在和致病菌打交道，但他們似乎還不如我身邊的一些普通人那般具有“潔癖”。對(duì)細(xì)菌的恐懼很可能隱藏著醫(yī)學(xué)界與大眾之間的另一條知識(shí)鴻溝。

忙于與致病菌作戰(zhàn)的時(shí)候，殺滅細(xì)菌并不是劉正印考慮的全部問(wèn)題，甚至，他并不總是將疾病治愈的全部希望放在抗菌藥物上。“我們的皮膚或者體內(nèi)都定植著很多細(xì)菌。它們和我們一起生活，但卻不會(huì)讓我們感染。這就像我們的社會(huì)，有好人也有壞人，但好人足夠多的時(shí)候，社會(huì)就不會(huì)出大問(wèn)題。我們體內(nèi)的菌群也是一個(gè)生態(tài)系統(tǒng)，追求特別的干凈和特別的不衛(wèi)生會(huì)產(chǎn)生同樣的后果——一個(gè)正常的菌群平衡打破了，那就會(huì)出現(xiàn)健康問(wèn)題?！眲⒄≌f(shuō)，“作為一個(gè)感染科醫(yī)生，我給這個(gè)病人用藥，就得考慮：這個(gè)藥會(huì)不會(huì)引起內(nèi)環(huán)境的紊亂，破壞病人微生態(tài)？如果會(huì)破壞，如何預(yù)防，如何修復(fù)？”

感染性疾病的治療與其說(shuō)是與看不見(jiàn)的敵人戰(zhàn)斗，不如說(shuō)是讓機(jī)體恢復(fù)平衡。一個(gè)典型的例子是胰腺癌手術(shù)。劉正印告訴我，胰腺癌手術(shù)是大手術(shù)，病人的整體內(nèi)環(huán)境很容易被破壞。而且病人術(shù)后往往無(wú)法進(jìn)食，這就會(huì)影響腸道微生物環(huán)境的重建?！耙坏┎∪顺霈F(xiàn)感染、發(fā)燒，很可能是因?yàn)槭褂昧舜罅靠股兀谀c道中篩選出耐藥的大腸埃希菌，這種細(xì)菌還可能通過(guò)損害的腸黏膜進(jìn)入血液當(dāng)中，形成更嚴(yán)重的血流感染。”

“所以，我們預(yù)防感染的一個(gè)最基本的原則就是讓病人能吃飯。有的時(shí)候，如果這個(gè)病人用了很強(qiáng)的抗生素，我們會(huì)要求他去買北京那種裝在瓷瓶里的酸奶，里面有活的雙歧桿菌，比吃什么都強(qiáng)?！?/p>

自從科赫證明細(xì)菌和疾病的關(guān)系，細(xì)菌等于有害就成為一條居于絕對(duì)主導(dǎo)地位的常識(shí)。人們忽略了同一時(shí)期巴斯德的猜測(cè)。巴斯德曾觀察到，他給實(shí)驗(yàn)室的動(dòng)物同時(shí)注射致命的炭疽桿菌和來(lái)自土壤、排泄物的不致病的細(xì)菌，可以使它們免于患上炭疽。他揣測(cè)，人們正常的細(xì)菌攝入可能是其生存的基石，并鼓勵(lì)自己的學(xué)生通過(guò)在無(wú)菌環(huán)境中培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物來(lái)證實(shí)這一點(diǎn)。

然而，細(xì)菌有害論是如此地深入人心。巴斯德最優(yōu)秀的學(xué)生、諾貝爾獎(jiǎng)獲得者梅契尼科夫（Elie Metchnikoff）公開(kāi)嘲笑他的天真。梅契尼科夫提出，他甚至反對(duì)吃生的水果和蔬菜，因?yàn)樗X(jué)得這樣可以防止“野生”寄生物的入侵。他預(yù)言總有一天，外科醫(yī)生可以消滅人體內(nèi)的全部菌群來(lái)使人們免遭其對(duì)人體的長(zhǎng)期毒害。梅契尼科夫的妻子奧爾加（Olga）接受了巴斯德的挑戰(zhàn)，在無(wú)菌環(huán)境里養(yǎng)蝌蚪失敗了，這使家里出現(xiàn)了激烈的爭(zhēng)論，但并沒(méi)有令梅契尼科夫動(dòng)搖。

真正動(dòng)搖“細(xì)菌等于有害”常識(shí)的，要等到將近100年以后了。1962年，就在《寂靜的春天》使得生態(tài)學(xué)和環(huán)境保護(hù)理論變得家喻戶曉的同一年，華盛頓大學(xué)的細(xì)菌學(xué)家羅斯伯里（Theodor Rosebury）發(fā)表了他關(guān)于生態(tài)系統(tǒng)的專著《人類固有的微生物》（Microorganisams Indigenous to Man），這是對(duì)人類的“微生物群落”第一次做具有科學(xué)性質(zhì)的綜合調(diào)查。根據(jù)羅斯伯里的“普查”，如果你將皮膚表面大約1000億個(gè)居住的細(xì)菌滾成球，這個(gè)球差不多有一個(gè)中等大小的豌豆那么大。與之相比，羅斯伯里估計(jì)，如果將15萬(wàn)億零散的內(nèi)襯于消化道的細(xì)菌裝在一個(gè)容量為280毫升的湯罐里，那還會(huì)有溢出。而在這項(xiàng)研究發(fā)表之前，這些腸道微生物幾乎沒(méi)有受到關(guān)注。

羅斯伯里的調(diào)查說(shuō)明，人和細(xì)菌的關(guān)系絕不可能是簡(jiǎn)單敵對(duì)的，我們也絕不可能向梅契尼科夫預(yù)言的一樣將所有細(xì)菌從身體里清除。想象一下：微生物寄居于你的每一寸肌膚，你的口、鼻、耳，你的食管里、胃里，尤其是腸道里。你的身體擁有30萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞，但是它卻容納了超過(guò)100萬(wàn)億個(gè)細(xì)菌與真菌細(xì)胞，也就是說(shuō)，你身體內(nèi)70%～90%的細(xì)胞都不是人類細(xì)胞，而是微生物細(xì)胞。而且在漫長(zhǎng)的歲月里，它們和人類一起完成了進(jìn)化。它們的存在一定具有一些更重要的意義。

在之后的幾十年里，新的研究不斷證實(shí)了巴斯德當(dāng)初的推測(cè)。一個(gè)例子是：有些腸道細(xì)菌能夠幫助我們合成維生素K，它對(duì)于傷口處的血液凝結(jié)不可或缺，但人體自身的細(xì)胞卻不能制造它。一種推論是：大約是因?yàn)榧?xì)菌的效率更高，人體細(xì)胞干脆就依賴于細(xì)菌提供維生素K，而不必耗費(fèi)能量興師動(dòng)眾地親自合成它。因此，在原始的人類身上，那些獲得了合成維生素K的細(xì)菌的人便比那些需要自己合成或者從植物中獲取維生素K的人多了競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。我們的祖先把這項(xiàng)關(guān)鍵的生理功能“承包”給了細(xì)菌：我們?yōu)樗鼈兲峁┦澄锱c住所，它們幫助我們愈合傷口。