肢體遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理減輕單肺通氣時(shí)患者的肺損傷*

孫振濤,王 寧,曹亞楠,孫雪青,韓雪萍,任蘇恩

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科/河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科開放實(shí)驗(yàn)室 450000)

論著·臨床研究

肢體遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理減輕單肺通氣時(shí)患者的肺損傷*

孫振濤,王 寧,曹亞楠,孫雪青,韓雪萍,任蘇恩

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科/河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科開放實(shí)驗(yàn)室 450000)

目的 探討遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理(RIPC)對(duì)全身麻醉下開胸手術(shù)患者單肺通氣(OLV)時(shí)肺損傷的影響。方法 擇期行開胸食管癌根治術(shù)患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組(n=40)：對(duì)照組(C組)和肢體RIPC組(RIPC組)。于OLV即刻(T1)、30 min(T2)、1 h(T3)、2 h(T4)時(shí)采集橈動(dòng)脈血樣行血?dú)夥治?，?jì)算氧合指數(shù)(OI)、呼吸指數(shù)(RI)和PaO2/PAO2，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血漿TNF-α、IL-1β和IL-10的水平，收集呼出氣冷凝液，測(cè)定pH值。結(jié)果 與C組比較，RIPC組T2～T4時(shí)OI升高，RI降低，PaO2/PAO2升高，T3～T4時(shí)，血漿TNF-α和IL-1β水平降低，呼出氣冷凝液pH值升高，T4時(shí)血漿IL-10水平升高(P<0.05)。結(jié)論 RIPC可抑制開胸手術(shù)患者OLV時(shí)的炎性反應(yīng)，減輕氣道酸化，從而減輕肺損傷。

四肢；缺血預(yù)處理；肺通氣；急性肺損傷；肺保護(hù)

食管癌是我國(guó)現(xiàn)階段高發(fā)的惡性腫瘤之一。目前，手術(shù)仍是治療食管癌的最主要手段，但術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生率較高，且成為影響患者生存和生活質(zhì)量的主要因素。食管癌根治手術(shù)中，為避免雙側(cè)肺交叉感染和便于手術(shù)操作常需實(shí)施單肺通氣(one-lung ventilation，OLV)技術(shù)。但是OLV 可造成的通氣/血流比例失調(diào)、肺內(nèi)分流、氣壓傷、肺順應(yīng)性降低等不利影響，并可進(jìn)一步導(dǎo)致氧自由基和各種炎性因子的產(chǎn)生與釋放。不僅如此，OLV使得肺組織經(jīng)歷萎陷/復(fù)張、缺氧/再灌注等過程，造成肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺上皮細(xì)胞損傷，使肺泡毛細(xì)血管壁受損、肺泡血管壁通透性增加，同時(shí)可產(chǎn)生大量氧自由基，并能釋放大量炎性因子，誘發(fā)全身炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而引起患者術(shù)后急性肺損傷(acute lung injury，ALI)，甚至急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，這兩者都會(huì)直接影響患者的預(yù)后。有研究表明，ALI和ARDS造成的肺損害是胸科手術(shù)后患者死亡的主要原因[1]。肢體遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理(remote ischemic preconditioning，RIPC)是一種調(diào)動(dòng)機(jī)體自身抵抗損傷能力的預(yù)處理方法。有研究表明，其可通過抑制炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕肺損傷[2]。本研究擬探討RIPC對(duì)開胸食管癌根治術(shù)患者OLV的影響及可能的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究已獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并已與患者或其家屬簽署知情同意書。選取鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2014年8月至2015年2月?lián)衿谛惺彻馨└问中g(shù)患者80例，其中男46例，女34例，年齡49～66歲，體質(zhì)量45～70 kg，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)。排除患有呼吸道或肺部疾患、肝腎功能嚴(yán)重異常、心動(dòng)過緩、心律失常、高血壓病、電解質(zhì)紊亂、神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病、神經(jīng)精神疾病和食物藥物過敏史的患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：對(duì)照組(C組，n=40)和RIPC組(n=40)。剔除標(biāo)準(zhǔn)：凡不符合入選標(biāo)準(zhǔn)及術(shù)中出現(xiàn)意外情況的患者均予以排除。2組患者的性別、年齡、體質(zhì)量、手術(shù)時(shí)間、OLV時(shí)間等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，患者手術(shù)過程中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，見表1。

1.2 方法 術(shù)前常規(guī)禁飲食，入手術(shù)室后開放靜脈通道。監(jiān)測(cè)心電圖(ECG)、血壓(BP)、心率(HR)、血氧飽和度(SpO2)、呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)、腦電雙頻指數(shù)(BIS)。局部麻醉下進(jìn)行左側(cè)橈動(dòng)脈穿刺置管術(shù)，以監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈血壓；行右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺并置管。靜脈滴注復(fù)方氯化鈉液10 mL·kg-1·h-1,靜脈推注鹽酸戊乙奎醚0.5 mg。受試者均采用靜脈復(fù)合全身麻醉，麻醉誘導(dǎo)藥物：靜脈推射咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、依托咪酯0.2 mg/kg、順阿曲庫(kù)銨0.2 mg/kg，快速誘導(dǎo)后，經(jīng)口置入左雙腔支氣管導(dǎo)管，用纖維支氣管鏡以確定導(dǎo)管的位置，調(diào)整好導(dǎo)管位置并進(jìn)行固定后接麻醉機(jī)控制呼吸，調(diào)整吸呼比1∶2，雙肺通氣潮氣量8～10 mL/kg,呼吸頻率12～14次/min；OLV潮氣量6 mL/kg，呼吸頻率14～18次/min，維持PETCO235～45 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。麻醉維持采用靜脈復(fù)合麻醉：丙泊酚4～9 mL·kg-1·h-1、瑞芬太尼0.1～0.3 mL·kg-1·h-1持續(xù)靜脈泵注，術(shù)中根據(jù)手術(shù)刺激強(qiáng)弱來(lái)調(diào)整劑量，間斷靜脈推注順阿曲庫(kù)銨0.03 mg/kg維持肌肉松弛。術(shù)中維持平均動(dòng)脈壓(MAP)的波動(dòng)幅度不超過基礎(chǔ)值20%，SpO2>94%，氣道壓小于40 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，腦電雙頻指數(shù)(BIS)值40～60。RIPC組于氣管插管完成后10 min，用止血帶于患者一側(cè)下肢根部阻斷血流5 min，以超聲多普勒血流探測(cè)儀檢測(cè)不到股動(dòng)脈血流為準(zhǔn)，然后松開阻斷帶恢復(fù)灌注5 min，重復(fù)3次；C組不做此處理。胸內(nèi)手術(shù)操作結(jié)束后立即恢復(fù)雙肺通氣并采取相同的肺復(fù)張策略。手術(shù)完成后，等待患者意識(shí)清醒，咳嗽反射及吞咽反射恢復(fù)，自主呼吸潮氣量大于6 mL/kg,呼吸頻率大于10 次/min,PETCO2<45 mm Hg時(shí)拔出雙腔氣管導(dǎo)管，連接靜脈自控微量鎮(zhèn)痛泵，送入麻醉恢復(fù)室，面罩吸氧并且進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于OLV即刻(T1)、30 min(T2)、1 h(T3)、2 h(T4)時(shí)間點(diǎn)采集橈動(dòng)脈血，部分血樣用ABL800血?dú)夥治鰞x器進(jìn)行血?dú)夥治?，并進(jìn)行氧合指數(shù)(OI)、呼吸指數(shù)(RI)和PaO2/PAO2的計(jì)算；另一部分血樣置于EDTA抗凝管中，1 500 r/min 離心5 min，收集上清液，-80 ℃保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血漿炎性因子TNF-α、IL-1β及IL-10的水平。參照文獻(xiàn)[3]設(shè)計(jì)制作一種葫蘆形玻璃收集容器，放置于冰水混合物的容器內(nèi)。將葫蘆形玻璃收集容器的開口連接在麻醉機(jī)呼氣端口。于T1、T3、T4時(shí)收集呼出氣體的冷凝液，于-80 ℃保存，采用pH電極測(cè)試法檢測(cè)呼出氣體冷凝液的pH值。

表1 兩組患者主要一般資料比較±s，n=40)

2 結(jié) 果

2.1 不同時(shí)刻OI、RI、PaO2/PAO2比較 與T1比較，T2～T4時(shí)2組患者的肺功能指標(biāo)OI,PaO2/PAO2水平皆明顯降低(P<0.05)；與C組比較，RIPC組患者在T2～T4時(shí)OI、PaO2/PAO2升高，RI降低(P<0.05)，見表2。

2.2 不同時(shí)刻血漿炎性因子水平和呼出氣體冷凝液pH值的比較 與T1時(shí)比較，2組T3、T4時(shí)血漿TNF-α和IL-1β水平升高，呼出氣體冷凝液pH值降低，T4時(shí)血漿IL-10水平升高(P<0.05)；與C組比較，RIPC組T3、T4時(shí)血漿TNF-α和IL-1β水平降低，呼出氣體冷凝液pH值升高，T4時(shí)血漿IL-10水平升高(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)OI、RI和PaO2/PAO2的比較

a：P<0.05，與T1比較；b：P<0.05，與C組比較。

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)炎性因子水平和呼出氣體冷凝液pH值的比較±s，n=40)

a：P<0.05，與T1比較；b：P<0.05，與C組比較。

3 討 論

機(jī)械通氣是全身麻醉呼吸支持的必要手段。OLV技術(shù)是僅靠一側(cè)肺維持氣體交換和氧合，保證機(jī)體氧供的特殊通氣方法。目前，胸外科手術(shù)的臨床麻醉工作中已廣泛使用OLV技術(shù)，一方面可防止萎陷肺的分泌物或血液污染通氣肺，確保通氣側(cè)氣道通暢和避免交叉感染或病灶擴(kuò)散；另一方面為術(shù)者提供了良好的手術(shù)視野，減少手術(shù)操作對(duì)心臟和肺組織的牽拉或擠壓。但是OLV可以導(dǎo)致通氣血流比例失調(diào)等一系列病理生理功能改變[4]，以及誘發(fā)促炎因子釋放增多[5]，增加術(shù)中低氧血癥和術(shù)后肺部并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，胸科手尤其食管癌根治術(shù)后患者可能會(huì)發(fā)生ALI。ALI進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致ARDS、呼吸衰竭甚至多器官功能衰竭或死亡。然而OLV引起ALI的機(jī)制目前為止尚未完全明確。至于OLV導(dǎo)致產(chǎn)生肺損傷的生理學(xué)機(jī)制，醫(yī)學(xué)界目前主要認(rèn)可以下兩個(gè)方面：缺血缺氧性肺損傷(主要包括低氧血癥和機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng))和機(jī)械牽張性肺損傷[6]。缺氧會(huì)直接或間接地對(duì)肺組織產(chǎn)生相應(yīng)的損傷：一方面，缺氧直接引起氧自由基的產(chǎn)生并對(duì)血管壁產(chǎn)生破壞；另一方面，缺氧還能間接引起各種炎性因子(TNF-α、IL-1β)的釋放并導(dǎo)致肺損傷。體內(nèi)氧化/抗氧化能力失衡是氧化應(yīng)激性肺損傷的主要機(jī)制，OLV使得氧自由基被大量釋放，過多的氧自由基會(huì)對(duì)肺泡上皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生破壞，并能進(jìn)一步誘導(dǎo)產(chǎn)生大量炎性因子。此外，缺血缺氧性肺損傷還能干擾肺泡Ⅱ型細(xì)胞導(dǎo)致肺泡表面活性物質(zhì)減少，造成肺泡表面張力增高，使得毛細(xì)血管內(nèi)水分轉(zhuǎn)移進(jìn)入肺間質(zhì)和肺泡，進(jìn)而引起肺水腫和肺損傷[7]。

Przyklenk等[8]在1993年提出RIPC。有研究表明，肢體短暫的缺血預(yù)處理能保護(hù)機(jī)體遠(yuǎn)隔其他臟器和組織持續(xù)的缺血缺氧性損傷[9]。OLV期間的肺不張及復(fù)張所產(chǎn)生的缺血缺氧再灌注損傷是導(dǎo)致胸科手術(shù)OLV肺損傷的主要因素。OLV所產(chǎn)生的缺血缺氧再灌注損傷，引起機(jī)體生化及功能性改變，釋放出大量氧自由基和炎性因子，不僅發(fā)生在患側(cè)肺，對(duì)健側(cè)肺及遠(yuǎn)處臟器也會(huì)產(chǎn)生類似損害[10]。肢體RIPC通過上調(diào)抗氧化酶活性，抑制開胸手術(shù)OLV期間產(chǎn)生的氧自由基而發(fā)揮臟器保護(hù)作用。

本研究參照文獻(xiàn)[11]選擇缺血5 min，再灌注5 min重復(fù)3次行RIPC處理；研究結(jié)果顯示，與T1時(shí)比較，2組T2～T4時(shí)OI降低，RI升高，PaO2/PAO2降低，提示OLV可導(dǎo)致開胸手術(shù)患者肺損傷；與C組比較，RIPC組T2～T4時(shí)刻OI升高，RI降低，PaO2/PAO2升高，提示肢體RIPC可減輕開胸手術(shù)患者OLV肺損傷。

OLV時(shí)的機(jī)械刺激作用于肺泡細(xì)胞表面機(jī)械牽張感受器，激活了絲裂原活化蛋白激酶通路及轉(zhuǎn)錄因子蛋白NF-κB，從而導(dǎo)致各類炎性因子、炎性介質(zhì)表達(dá)上調(diào)，引起大量白細(xì)胞浸潤(rùn)[12]。TNF-α和IL-1β等炎性因子的釋放，既可啟動(dòng)早期炎性反應(yīng)，又可進(jìn)一步加重全身炎性反應(yīng)。而IL-10作為抗炎因子，一方面其可抑制促炎因子的表達(dá)與釋放，另一方面還能下調(diào)TNF-α的過量表達(dá)[13]。本研究結(jié)果顯示，與C組比較，RIPC組T3、T4時(shí)血漿TNF-α和IL-1β的水平降低，T4時(shí)，血漿IL-10水平升高，提示RIPC可抑制開胸手術(shù)患者OLV時(shí)的炎性反應(yīng)，減輕肺損傷。

呼出氣冷凝液檢測(cè)是近些年來(lái)檢測(cè)呼吸道炎癥一種簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)、易于重復(fù)的新方法，尤其適用于不方便直接提取人體標(biāo)本的臨床研究當(dāng)中[14-15]。呼吸道pH值是反映氣道酸化程度的特異性指標(biāo)，而呼出氣體冷凝液pH值則可直接反映呼吸道酸堿程度，進(jìn)而間接反映肺損傷程度。有研究表明，機(jī)械通氣時(shí)，呼出氣體冷凝液pH值明顯下降，顯示行機(jī)械通氣時(shí)，機(jī)體不可避免地會(huì)造成肺損傷[16]。本研究結(jié)果顯示，與T1時(shí)比較，兩組T3、T4時(shí)呼出氣冷凝pH值降低，提示OLV可進(jìn)一步增加開胸手術(shù)患者肺損傷；與C組比較，RIPC組T3、T4時(shí)呼出氣冷凝液pH值升高，提示肢體RIPC措施可減輕開胸手術(shù)患者OLV所造成的肺損傷。

綜上所述，肢體RIPC可在一定程度上抑制開胸手術(shù)患者CLV時(shí)的炎性反應(yīng)，減輕氣道酸化，進(jìn)而減輕患者術(shù)中肺損傷的程度。

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Limb remote ischemic preconditioning attenuates lung injury in patients during one-lung ventilation*

SunZhentao,WangNing,CaoYanan,SunXueqing,HanXueping,RenSuen

(DepartmentofAnesthesiology,FirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity/OpenLaboratoryofKeyDisciplinesofClinicalMedicineinCollegesandUniversityofHenanProvince,Zhengzhou,Henan450000,China)

Objective To investigate the effect of remote ischemic preconditioning (RIPC) on the lung injury during one-lung ventilation (OLV) in the patients undergoing thoracic surgery.Methods Eighty patients scheduled for elective radical operation for esophageal cancer,were randomly divided into 2 groups (n=40 each) using a random number table:control group (group C) and group RIPC.At 0 (T1),30 min (T2),1 h (T3) and 2 h (T4) of OLV,blood samples were obtained from the radial artery for blood gas analysis and determination of plasma concentrations of tumor necrosis factor-α (TNF-α),interleukin-1β (IL-1β) and IL-10.Oxygenation index(OI),respiratory index(RI) and PaO2/PAO2were calculated.Exhaled breath condensate was collected and the pH value was measured.Results Compared with group C,Oxygenation index was significantly increased,and respiratory index was decreased at T2-T4,the plasma concentrations of TNF-α and IL-1β were decreased,and the pH value of exhaled breath condensate was increased at T3-T4,and the plasma concentration of IL-10 was increased at T4 in group RIPC.Conclusion RIPC can inhibit inflammatory responses and reduce airway acidification,thus attenuating the lung injury during OLV in the patients undergoing thoracic surgery.

extremities;ischemic preconditioning;pulmonary ventilation; acute lung injury; lung protection

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.06.014

河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)項(xiàng)目(201503037)；河南省重點(diǎn)科技攻關(guān)項(xiàng)目(132102310103)；河南省教育廳科技攻關(guān)項(xiàng)目(13B320389)。

孫振濤(1969-)，教授，主任醫(yī)師，主要從事肺損傷保護(hù)研究。

R655.3

A

1671-8348(2017)06-0764-03

2016-10-26

2016-11-24)