上皮樣肉瘤研究進展

何 建 綜述 周向東 審校

上皮樣肉瘤研究進展

何 建 綜述 周向東 審校

上皮樣肉瘤；INI基因；分子治療

上皮樣肉瘤(epithelioid sarcoma，ES)是一種罕見的惡性腫瘤。文獻[1]報道，2005年在美國ES的發(fā)病率為4.1/1000萬，但有逐漸增高的趨勢。由于本病早期常無自覺癥狀，且進展緩慢，因此不易被重視。但該病手術后容易復發(fā)，化放療效果不佳，預后較差。近年來，有關該病的報道和研究逐漸增多，特別是在發(fā)病機制和分子靶向治療方面。為此，筆者對ES的研究進展作一綜述。

1 發(fā)病機制和病因

腫瘤發(fā)生的一個重要機制就是細胞的基因結構改變和調(diào)控異常，ES也不例外。近年來研究發(fā)現(xiàn)，ES經(jīng)常存在INI1基因表達的失活，但文獻[2,3]報道發(fā)生率不一，最高達93%，這是ES發(fā)病的重要分子機制之一。INI 1(亦稱SMARCB1)位于染色體22q11，是SWI/SNF類ATP依賴性染色質(zhì)重塑復合物的核心成員之一，后者能夠利用ATP水解產(chǎn)生的能量促進核小體DNA構象的改變，從而對基因轉(zhuǎn)錄進行調(diào)控。INI 1基因表達失活后，該復合物對轉(zhuǎn)錄的調(diào)控作用減弱，就可能導致細胞癌變的發(fā)生。INI1基因失活的主要原因是基因缺失(包括純合性缺失、雜合性缺失)，但也可能與表觀遺傳學調(diào)控有關，或者兩者同時存在[2,3]。表觀遺傳學調(diào)控主要涉及miRNA的過表達，包括miR-206、miR-381、miR 671-5p和miR 765等[4,5]，這些miRNA可以沉默INI1基因的轉(zhuǎn)錄或翻譯。除了INI1基因，其他一些基因也可能與ES的發(fā)病機制有關，比如有研究發(fā)現(xiàn)F-肌動加帽蛋白β(F-actin capping protein subunit Beta，CAPZB)在ES中表達明顯升高，并且與ES的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移相關。

雖然ES的發(fā)病機制主要與INI1基因失活有關，但該病的病因或危險因素仍不明確，目前只有一些個案報道。WU等[6]認為，ES的發(fā)病可能與腫瘤部位的創(chuàng)傷史有關，而Saha等[7]在近期報道了1例HIV患者發(fā)生了ES，因此推測HIV感染可能誘發(fā)ES。

2 臨床表現(xiàn)

ES可分為“遠端型”和“近端型”?！斑h端型”即經(jīng)典的ES，多發(fā)生在四肢末端，好發(fā)于青少年。后來發(fā)現(xiàn)部分ES發(fā)生在頭頸、軀干、外陰等近中線部位，并且好發(fā)于中老年，由于這部分病例和經(jīng)典型在發(fā)病年齡和生物學行為方面有明顯的差異，故而命名為近端型(或近中線型)。ES可發(fā)生于皮下或深層組織，位于皮下時常為單個或多個質(zhì)硬腫塊，若侵及皮膚，往往伴潰瘍形成；位于深層者常侵及肌腱、腱鞘或筋膜組織，為較大、界限不清的腫塊。其中近端型更容易侵犯深層組織。

ES在局部生長緩慢，但容易發(fā)生淋巴結和遠處轉(zhuǎn)移，特別是近端型，并且早期切除后仍容易復發(fā)轉(zhuǎn)移。Levy等[8]報道，即使初次就診為M0的患者，經(jīng)過手術等綜合治療，隨訪5年的遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率也高達33%。ES最常見的遠處轉(zhuǎn)移部位為肺，ES肺轉(zhuǎn)移的影像學表現(xiàn)多樣，可以表現(xiàn)為雙肺結節(jié)、氣胸、胸腔積液[9]、甚至雙肺囊泡[10]等，容易誤診為其他疾病。

3 診斷與鑒別診斷

3.1 病理診斷與鑒別診斷 ES發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)不具有特異性，因此容易誤診和漏診。病理是診斷ES的重要標準。低倍鏡下見腫瘤呈結節(jié)狀彌漫性生長，結節(jié)中央有壞死出血及囊性變，高倍鏡下見兩種類型的腫瘤細胞:嗜酸性上皮樣細胞和梭形細胞。嗜酸性上皮樣細胞為圓形及多角形，異型性明顯，界不清，胞核呈空泡狀，可見明顯的核仁及核分裂像，胞漿豐富嗜酸性。梭形細胞胞漿、胞核的形態(tài)與圓形細胞相似，可呈渦紋狀排列，細胞間可見膠原沉積[11]。ES的顯微鏡下表現(xiàn)與很多腫瘤在形態(tài)上難以鑒別，包括血管肉瘤、纖維肉瘤、惡性橫紋肌樣瘤等[11]，因此免疫組化檢查必不可少。ES具有間葉和上皮雙向分化的特點，因此上皮標記(如CK、EMA)和間葉標記(如Vimentin、CD34)常同時陽性，但ES一般不表達CD68、CD31、S100、HMB--45和Desmin。INI陰性是診斷ES的有力證據(jù),雖然惡性橫紋肌樣瘤INI也陰性，但有報道ERG 和 SALL4 的聯(lián)合檢測可作為區(qū)分兩者的依據(jù)[14]，一般情況下ES常表達ERG，很少表達SALL4，而惡性橫紋肌樣瘤正好相反。

3.2 腫瘤標記物 CA125是一種糖蛋白表面抗原,在胚胎發(fā)育過程中由體腔上皮細胞表達, 出生后消失, 但在某些炎性反應和腫瘤狀態(tài)下又可以重新表達。不過，它對多數(shù)腫瘤的診斷敏感性和特異性都較低。值得重視的是CA125升高與上皮樣肉瘤具有很好的相關性。Kato等[12]首先報道了兩例ES患者血液CA125水平明顯升高。Hoshino等[13]通過細胞試驗、動物試驗和病例觀察三個層面均證實ES可以分泌CA125，并且通過病例觀察發(fā)現(xiàn)CA125水平的升高與ES的疾病進展明顯相關。由于CA125的測定非常方便，因此監(jiān)測CA125的水平對于判斷ES的化療效果、隨訪觀察均具有重要的臨床意義。

4 治 療

4.1 手術治療 在局限期，手術切除腫瘤是ES的首選治療方法。綜合腫瘤的大小、部位、淋巴結轉(zhuǎn)移和患者的意愿等情況，可選擇局部切除、擴大切除、前哨淋巴結清掃和截肢等方法。由于ES具有多發(fā)、復發(fā)和移行轉(zhuǎn)移的特點，因此截肢在一定程度上能夠提高治愈率，但仍難以避免復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移。Levy等[8]認為，截肢不一定能提高總生存期，而采用孤立性的肢體灌流(結合灌注化療)和皮瓣重建可以避免截肢，減少創(chuàng)傷。

4.2 化療 當ES發(fā)生轉(zhuǎn)移后，化療是最主要的治療方法，但由于ES發(fā)病率低，到目前為止，尚沒有前瞻性研究來評價全身化療的療效。Jones等[15]通過回顧性分析表明，蒽環(huán)類化療藥物(表阿霉素、多柔比星)單用或聯(lián)合異環(huán)磷酰胺治療晚期ES有臨床療效，中位總生存期為51周。吉西他濱聯(lián)合多西他賽對多種平滑肌肉瘤有效，Pink等[16]通過回顧性分析表明該方案同樣能夠有效治療ES，中位總生存期達到84周，比前一方案療效更好。術后輔助化療是否能降低復發(fā)風險，提高生存期，仍有爭議。

4.3 分子靶向治療 分子靶向治療是癌癥治療的一個方向。ES術后容易復發(fā)，并且放化療效果不佳，近年來，針對ES的分子靶向治療也得到了較多的研究和關注，但大都還局限于基礎研究和個案報道。

4.3.1 信號通路分子抑制藥 信號通路與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關。Imura等[17]研究發(fā)現(xiàn)在INI1基因缺失的ES中也存在PI3K/AKT/mTOR、c-MET信號通路的持續(xù)活化，采用mTOR抑制藥依維莫司能夠控制ES細胞和裸鼠移植瘤的生長，同時聯(lián)合c-MET抑制藥INC280作用更明顯。依維莫司已經(jīng)被批準用于治療晚期腎癌，而INC280用于治療非小細胞肺癌的臨床研究也正在開展。Xie等[18]研究發(fā)現(xiàn)ES中也存在EGFR、mTOR的過表達，聯(lián)合EGFR酪氨酸激酶抑制藥厄羅替尼和mTOR抑制藥雷帕霉素能夠有效抑制ES細胞和裸鼠移植瘤的生長。但目前還沒有上述藥物用于ES患者的報道。

4.3.2 組蛋白去乙?；敢种扑?它通過抑制組蛋白去乙酰化酶，調(diào)節(jié)蛋白的乙酰化水平，達到調(diào)控基因表達的目的，進而抑制腫瘤細胞增殖、誘導凋亡。目前已有SAHA和FK228得到FDA批準主要用于淋巴瘤的治療，對其他一些腫瘤的治療還處于臨床研究階段。Lopez等[19]研究發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙酰化酶抑制藥對多種ES細胞系(包括VAESBJ, HS-ES, Epi-544)的生長有抑制作用，并且可以促進細胞凋亡。另外，在裸鼠移植瘤模型中也得到了一致性的結果。但目前尚沒有該藥用于ES治療的報道。

4.3.3 血管內(nèi)皮生長因子受體抑制藥 帕唑帕尼(pazopanib)是一種血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)抑制藥，可特異性抑制VEGFR-1/-2/-3、PDGFR-a/B、M-CSF受體/fms和CSFR/c-kit，已經(jīng)用于腎癌、軟組織肉瘤等腫瘤的治療。Sanae等[20]報道了1例腹股溝ES患者，術后12個月出現(xiàn)雙肺轉(zhuǎn)移，采用帕唑替尼治療2個月后，轉(zhuǎn)移灶縮小，治療30個月后大部分轉(zhuǎn)移灶消失，并且未出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移灶。

5 預 后

文獻[1]報道，ES的總體5年生存率為60%～75%。局限期，年齡小于16歲，可切除的ES是預后比較好的指標，而發(fā)生了淋巴結轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移的ES預后較差[1，21]。另外，腫瘤的發(fā)病部位可能也與預后相關，但不是ES獨立的預后危險因素[1]。

綜上所述，ES是一種罕見的惡性腫瘤，好發(fā)于青壯年，并且預后差。早期以手術治療為主，但術后容易復發(fā)，中晚期可以考慮化療，但效果不理想?；A研究發(fā)現(xiàn)INI基因失活是ES的重要發(fā)病機制，其他一些分子或信號通路也可能與ES的發(fā)病有關，因此分子靶向治療ES是未來的研究方向。

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何 建，碩士，主治醫(yī)師。

400038 重慶，第三軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科

周向東，E-mail：xiangdongzhou@126.com

R730.261

(2017-06-15收稿 2017-08-29修回)

(責任編輯 尤偉杰)