基于質(zhì)譜分析的代謝組學(xué)研究進(jìn)展

任向楠,梁瓊麟

(清華大學(xué) 化學(xué)系，清華大學(xué)分析中心，北京 100084)

基于質(zhì)譜分析的代謝組學(xué)研究進(jìn)展

任向楠,梁瓊麟*

(清華大學(xué) 化學(xué)系，清華大學(xué)分析中心，北京 100084)

質(zhì)譜分析技術(shù)是代謝組學(xué)研究的重要技術(shù)之一。該文通過近5年來的文獻(xiàn)分析，對(duì)基于質(zhì)譜分析的代謝組學(xué)研究方法的新進(jìn)展，包括樣品前處理方法、分析檢測(cè)方法、數(shù)據(jù)處理方法等，以及近年來代謝組學(xué)在疾病診斷、藥物研發(fā)、營(yíng)養(yǎng)學(xué)、毒理學(xué)、運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展，進(jìn)行了較全面的綜述，并對(duì)未來的發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行了展望。

質(zhì)譜分析；代謝組學(xué)；研究進(jìn)展;綜述

代謝組學(xué)(Metabolomics，Metabonomics)是指生物體系因生物刺激、病理生理擾動(dòng)或遺傳信息改變等引起的總體、動(dòng)態(tài)的代謝變化[1]。代謝組學(xué)作為系統(tǒng)生物學(xué)最下游的“組學(xué)”，是整體性研究生命體系功能變化的重要學(xué)科分支。代謝組學(xué)的研究對(duì)象為復(fù)雜的生物體系，種類非常多，常見的生物樣本包括生物體液(尿液、血清、血漿、唾液、膽汁、腦脊液、羊水、眼淚、胰液、腸液等)、動(dòng)物或人體組織(腫瘤、肝臟、腦、脂肪組織等)和細(xì)胞[2]。代謝組學(xué)常用的研究手段包括質(zhì)譜和核磁兩大類，本文重點(diǎn)綜述了2010年以來基于質(zhì)譜(MS)分析的代謝組學(xué)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)展，主要包括疾病診斷、藥物研發(fā)、營(yíng)養(yǎng)學(xué)、毒理學(xué)、運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)等方面。

1 代謝組學(xué)分析方法的新進(jìn)展

代謝組學(xué)又分為靶向性代謝組學(xué)(Targeted metabolomics)和非靶向性代謝組學(xué)(Untargeted metabolomic)。靶向性代謝分析主要是定量特定的代謝物，典型的是關(guān)注一種或幾種相關(guān)的代謝通路。常用于研究藥物代謝的藥代動(dòng)力學(xué)，衡量某種療法或基因修飾的效果。靶向性代謝分析的流程是代謝物標(biāo)準(zhǔn)品的液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用分析(LC-MS)，選擇性離子監(jiān)測(cè)，分析方法優(yōu)化和標(biāo)準(zhǔn)曲線制作，樣品前處理，樣品提取物L(fēng)C-MS分析，通過對(duì)比樣品和標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，定量特定的代謝物[3-6]。非靶向性代謝組學(xué)范圍寬泛，目標(biāo)是從生物樣本中同時(shí)分析盡可能多的代謝物。而非靶向性代謝組學(xué)的步驟是樣品前處理，代謝物提取，LC-MS全掃描檢測(cè)，數(shù)據(jù)預(yù)處理，統(tǒng)計(jì)分析及差異代謝物結(jié)構(gòu)鑒定[3-4,7-9]。

1.1 樣品前處理

樣品前處理直接關(guān)系到信息獲取的準(zhǔn)確性，非靶向性代謝組學(xué)的樣品前處理要求盡量不破壞代謝組分，以獲得盡可能全的代謝信息。靶向性代謝組學(xué)則更關(guān)注提取的效率，用回收率、精密度、準(zhǔn)確性等表征。本實(shí)驗(yàn)室用甲醇-乙腈(1∶1)去除血漿中的蛋白，建立了大鼠血漿的高效液相色譜-時(shí)間飛行質(zhì)譜聯(lián)用(HPLC-TOF-MS)的分析方法，同時(shí)定量了大鼠服用知母后的21種藥物代謝物，用精確質(zhì)量測(cè)定了代謝物的基本組成并確認(rèn)其結(jié)構(gòu)，其中包括同分異構(gòu)體的代謝物[10]。成玉等[11]優(yōu)化了去除血清蛋白的方法，發(fā)現(xiàn)甲醇-乙腈混合除蛋白檢測(cè)的離子峰多于純甲醇和純乙腈，這與本實(shí)驗(yàn)室的研究結(jié)果相一致，另外一方面通過對(duì)比方法的重現(xiàn)性，發(fā)現(xiàn)甲醇-乙腈(1∶9)去除血清中的蛋白優(yōu)于甲醇-乙腈(1∶1)。Want 等[12]和Sarafian 等[13]處理膽汁酸的樣本時(shí)，均采用甲醇除蛋白法。非靶向分析實(shí)體組織代謝物研究方面，多篇文獻(xiàn)均采用甲醇-水(1∶1)提取水溶性代謝物，二氯甲烷-甲醇(3∶1)提取有機(jī)類代謝物[14-18]。在液質(zhì)聯(lián)用(LC-MS)分析糞便代謝物方面，Su 等[19]處理糞便樣本時(shí)，先用水提取，再用相同體積的乙腈提取，合并上清液、吹干，用同位素丹磺酰氯衍生化，數(shù)據(jù)結(jié)合HMDB數(shù)據(jù)庫(kù)，鑒定出3位女性7 d糞便中的39種代謝物；Tian 等[20]則采用甲醇渦旋提取處理糞便樣本，用液質(zhì)聯(lián)用分析出對(duì)照組和給藥組的16個(gè)代謝標(biāo)志物。氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(GC-MS)能直接從標(biāo)準(zhǔn)譜庫(kù)中比對(duì)化合物信息，易于定性，但其不適用于難揮發(fā)和高極性代謝物分析，前處理需衍生化，相對(duì)處理復(fù)雜，常用的衍生化方法有硅烷化、?；?、烷基化[21-22]。Sulek 等[23]用氣質(zhì)聯(lián)用分析頭發(fā)代謝物時(shí)，分別用氫氧化鈉水解、酸中和、冷凍干燥、甲醇水混合物再提、蒸干、氯甲酸甲酯衍生、棄去水層的步驟處理頭發(fā)樣本。Tsutsui 等[24]用液質(zhì)聯(lián)用分析頭發(fā)代謝物時(shí)，用甲醇鹽酸混合物超聲提取頭發(fā)樣本，前處理方面較氣質(zhì)聯(lián)用簡(jiǎn)單。本實(shí)驗(yàn)室建立了從細(xì)胞中提取線粒體及其樣本制備的方法，并將代謝組學(xué)的應(yīng)用推廣到亞細(xì)胞層面[25]。各類樣本的靶向分析和非靶向分析的前處理方法詳見表1。

1.2 質(zhì)譜分析技術(shù)

質(zhì)譜(MS)分析主要包括液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(LC-MS)和氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(GC-MS)，液相色譜又分為超高效液相色譜(UPLC)和高效液相色譜(HPLC)。非靶向性代謝組學(xué)的分析，色譜可選擇與飛行時(shí)間(TOF)、靜電軌道阱(Orbitrap)、離子阱飛行時(shí)間(IT-TOF)、四極桿-飛行時(shí)間(Q-TOF)等質(zhì)譜聯(lián)用；靶向性代謝組學(xué)的分析，色譜可與三重四極桿(QQQ)或四極桿離子阱(Q-Trap)等質(zhì)譜串聯(lián)，用多反應(yīng)監(jiān)測(cè)器(MRM)進(jìn)行檢測(cè)。大氣固體分析探針(Atmospheric solids analysis probe，ASAP)結(jié)合質(zhì)譜技術(shù)(ASAP-MS)采用毛細(xì)管吸取的方式進(jìn)樣，操作簡(jiǎn)單，可用于較復(fù)雜物質(zhì)的離子檢測(cè)，例如鼠的尿液以及狗和鼠的膽汁，能有效地將樣品來源歸類，但其產(chǎn)生的數(shù)據(jù)不如液質(zhì)和氣質(zhì)全面，可以用于樣本篩選方面[26]。近年來逐漸發(fā)展了高集成和高通量的微流控芯片與質(zhì)譜聯(lián)用的方法，林金明等[27]在這方面做了很多工作，將微流控芯片與電噴霧質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)相結(jié)合用于細(xì)胞分析及藥物動(dòng)力學(xué)的研究，使細(xì)胞藥物代謝研究和細(xì)胞間信號(hào)傳遞的研究深化到分子水平。

表1 生物樣本的質(zhì)譜代謝組學(xué)研究案例Table 1 The cases of metabolomics based on mass spectrometry of biological samples

(續(xù)表1)

代謝組學(xué)類型樣本前處理方法分析方法數(shù)據(jù)處理方法參考文獻(xiàn)非靶向分析(尿液代謝物)尿液稀釋UPLC-MSPCA，ROCOPLS-DA相關(guān)性分析[2，14，33-34]非靶向分析(尿液代謝物)尿液衍生化處理GC-MSPCA[21]非靶向分析(尿液代謝物)尿液毛細(xì)管吸取ASAP-MSPCA[26]非靶向分析(尿液代謝物)尿液蛋白沉淀、稀釋CE-ESI-MS-TOFPCAOPLS-DA[35]非靶向性分析肝臟組織甲醇-水(1∶1)水提，二氯甲烷-甲醇(3∶1)提取，甲醇-水(1∶1)復(fù)溶UPLC-MSHSST3柱PCA[16]非靶向性分析動(dòng)脈斑塊組織甲醇-水(1∶1)水提，二氯甲烷-甲醇(3∶1)提取有機(jī)物UPLC-MS水提物-HILIC柱有機(jī)物-反相柱PCAOPLS-DA變異系數(shù)文氏圖代謝通路分析[17-18]非靶向性分析動(dòng)物、人體組織甲醇-水(1∶1)水提，二氯甲烷-甲醇(3∶1)提取，甲醇-水(1∶1)復(fù)溶UPLC-MS水提物-HILIC柱有機(jī)物-C18柱HSST3柱PCAPLS-DA相關(guān)性分析變異系數(shù)文氏圖代謝通路分析[14-15]非靶向分析(膽汁代謝物)膽汁毛細(xì)管吸取ASAP-MSPCA[26]非靶向分析(細(xì)胞代謝物)細(xì)胞細(xì)胞制備后用生物樣品均質(zhì)器提取代謝物干冰甲醇提取聲波降解法UPLC-MSHILIC柱PCA相關(guān)性分析代謝通路分析比較代謝物分析[14，36-37]非靶向分析(腦脊液代謝物)腦脊液甲醇提取UPLC-MSHPLC-MS相關(guān)性分析PCA[14]非靶向分析(唾液代謝物)唾液除蛋白(氣質(zhì)需衍生化)UPLC-MSGC-MS相關(guān)性分析PCA[38-39]非靶向分析(羊水代謝物)羊水丙酮除蛋白并衍生化GC-MSPCAPLS-DAOPLS-DA代謝通路分析[22，40]非靶向分析(眼淚代謝物)眼淚80%冷甲醇提取HPLC-MSIDALC-MS/MSPCA代謝富集分析代謝通路分析[41-42]非靶向分析(糞便代謝物)糞便水提取，乙腈提取，合并上清液，同位素丹磺酰氯衍生化；甲醇提取UPLC-MSHPLC-QTOF-MSPCAPLS-DAOPLS-DA[19-20]非靶向分析(頭發(fā)代謝物)頭發(fā)氫氧化鈉水解、酸中和、冷凍干燥、甲醇水混合物再提、蒸干、衍生化、棄去水層；甲醇鹽酸混合物提取、超聲、過濾GC-MSUPLC-ESI-TOFMSROC曲線T檢驗(yàn)PCAOPLS-DA[23-24]

1.3 數(shù)據(jù)處理

代謝組學(xué)常用的數(shù)據(jù)處理軟件有儀器公司的軟件(例如Waters的MarkerLynx,Thermo Fisher的SIEVE,Agilent的MassHunter,Applied Biosystems的Marker View等)和一些公開免費(fèi)的數(shù)據(jù)分析網(wǎng)站(例如XCMS[2,34,36,43-46],MzMATCH[36,47],MZmine[8,45-46],Metalign[45-46],Metaboanalyst[22,41,48],MeltDB[46,48],metaP-Server[48-49]等)，還有專門的數(shù)據(jù)處理軟件(SIMCA-P,Matlab,SAS等)。代謝組學(xué)常用的數(shù)據(jù)庫(kù)主要有一般化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(如PubChem)、代謝通路數(shù)據(jù)庫(kù)(如BioCyc)、代謝物數(shù)據(jù)庫(kù)(HMDB)、質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫(kù)(如NIST)等[50]。Xia等[48]制定了Metaboanalyst軟件處理代謝組學(xué)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)，在格式化和上傳數(shù)據(jù)、處理和標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)、鑒定有顯著性的物質(zhì)、利用代謝富集分析和代謝通路分析來闡明可能的生物機(jī)理方面提供了一系列流程，并且對(duì)比了Metaboanalyst,MeltDB,metaP-Server,SIMCA-P,SAS軟件在處理代謝組學(xué)數(shù)據(jù)時(shí)的優(yōu)缺點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)Metaboanalyst網(wǎng)站在處理數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)用較廣，可以進(jìn)行單變量分析、多變量分析、聚類分析、富集分析和通路分析。MeltDB網(wǎng)站則可以結(jié)合其它組學(xué)的數(shù)據(jù)。XCMS網(wǎng)站可以結(jié)合其它物質(zhì)的數(shù)據(jù)庫(kù)。各個(gè)代謝組學(xué)軟件或網(wǎng)站的特點(diǎn)詳見表2。

表2 代謝組學(xué)常用分析軟件的特點(diǎn)Table 2 The characteristics of analysis software of metabolomics research

“√” means that the specific software can analyze the statistic analysis in column(“√”代表某種軟件下可以進(jìn)行縱列的統(tǒng)計(jì)分析)

2 基于質(zhì)譜分析的代謝組學(xué)應(yīng)用研究進(jìn)展

基于質(zhì)譜分析的代謝組學(xué)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用主要包括疾病診斷、藥物研發(fā)、營(yíng)養(yǎng)學(xué)、毒理學(xué)、運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域，表3總結(jié)了這幾大領(lǐng)域主要關(guān)注的問題。

2.1 疾病診斷領(lǐng)域

傳統(tǒng)的疾病診斷方法是檢測(cè)單一的一個(gè)或幾個(gè)指標(biāo)，生物體的作用是一個(gè)協(xié)同的整體，評(píng)價(jià)單一的指標(biāo)具有片面性。代謝組學(xué)是從整體上評(píng)價(jià)機(jī)體的代謝變化，較為全面。在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)上有橫斷面設(shè)計(jì)，比較疾病組和正常組，也有縱向設(shè)計(jì)，干預(yù)前后或不同時(shí)間點(diǎn)的代謝研究。Vorkas 等[17-18]利用UPLC-MS法對(duì)腹主動(dòng)脈瘤、頸動(dòng)脈狹窄性斑塊、股動(dòng)脈狹窄性斑塊病人外科手術(shù)取的組織進(jìn)行了非靶向性分析，發(fā)現(xiàn)這幾類患者組織的代謝物均能得以區(qū)分，發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的代謝包括膽固醇代謝、嘌呤代謝、嘧啶代謝、神經(jīng)酰胺代謝。Roy 等[8]利用UPLC-MS分析了非靶向性的血漿代謝物和靶向性的代謝物，定量了8種氨基酸和8種酰基肉毒堿，被認(rèn)為是發(fā)生心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物。Fattuoni 等[22]研究了孕婦穿刺的羊水代謝物，有助于監(jiān)測(cè)病毒性感染孕婦和胎兒的早期診斷。Musharraf 等[51]用GC-MS法研究了急性骨髓性白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、再生障礙性貧血和對(duì)照組病人的血清樣本，發(fā)現(xiàn)了27個(gè)顯著不同的代謝物，患者的脂肪酸代謝失調(diào)，這有助于早期診斷急性白血病。Ciavardelli 等[52]用代謝組學(xué)的方法研究了阿爾茨海默氏癥患者的代謝物，與對(duì)照組及輕度認(rèn)知功能的患者相比，阿爾茨海默氏患者的一部分血漿?；鈮A含量較低，前額葉灰質(zhì)體積較少，并且存在認(rèn)知功能障礙。Yokoi 等[53]用GC-MS法研究了大鼠模型的糖尿病診斷，發(fā)現(xiàn)自發(fā)型糖尿病大鼠和正常大鼠相比，天冬酰胺、谷氨酰胺、甘油、犬尿氨酸、甘露糖、牛磺酸、蘇氨酸和色氨酸有顯著性差異，自發(fā)型糖尿病大鼠在12周齡以后色氨酸代謝途徑的代謝產(chǎn)物(色氨酸和犬尿氨酸)明顯降低，色氨酸及其代謝產(chǎn)物是糖尿病前期潛在的生物標(biāo)志物，色氨酸的代謝可能是糖尿病治療干預(yù)的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。Zhu 等[54]利用代謝組學(xué)研究了二型糖尿病和糖尿病腎病患者的磷脂代謝物，發(fā)現(xiàn)了7大類磷脂中的18種顯著的代謝標(biāo)志物，其中3種是二型糖尿病的代謝標(biāo)志物，8種是糖尿病腎病的代謝標(biāo)志物，7種是二者共同的代謝標(biāo)志物。有2個(gè)標(biāo)志物，PI C18∶0/22∶6和SM dC18∶0/20∶2可用于區(qū)分健康人、二型糖尿病和糖尿病腎病人。Huang 等[55]利用代謝組學(xué)研究了早期二型糖尿病腎病的代謝標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)了與其相關(guān)的6個(gè)臨床指標(biāo)、40種代謝物和5個(gè)基因。Cordeiro 等[72]利用電噴霧電離質(zhì)譜(ESI-MS)研究了臨床病人卵泡液中的脂質(zhì)代謝，發(fā)現(xiàn)了對(duì)照組的代謝物中有磷脂酰甘油磷酸鹽、磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇二磷酸，子宮內(nèi)膜異位癥病人的代謝物中鞘脂類、磷脂酰膽堿含量高，子宮肌瘤病人的代謝物有較高豐度的鞘脂類、磷脂酰膽堿，有助于潛在生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)。Zhao 等[73]利用代謝組學(xué)方法研究了多囊卵巢綜合征患者的卵泡液代謝物變化，認(rèn)為線粒體功能、氧化還原電勢(shì)、卵丘細(xì)胞的氧化應(yīng)激是促進(jìn)卵母細(xì)胞受精前生長(zhǎng)的必要因素，多囊卵巢綜合征患者可能存在線粒體功能紊亂、氧化還原電位不平衡和卵丘細(xì)胞的氧化應(yīng)激增加，從而為多囊卵巢綜合征發(fā)病機(jī)理的研究提供了依據(jù)。

2.2 藥物研究領(lǐng)域

代謝組學(xué)在藥物領(lǐng)域的研究主要有藥物品質(zhì)評(píng)價(jià)、藥物效果及作用機(jī)制、藥物吸收代謝、藥物生物轉(zhuǎn)化代謝、藥物活性成分研究等。本實(shí)驗(yàn)室前期在中藥藥效評(píng)價(jià)和藥代動(dòng)力學(xué)方面做了一些工作。Liang等[56]利用代謝組學(xué)評(píng)價(jià)了中藥復(fù)方對(duì)大鼠心肌梗塞的作用，發(fā)現(xiàn)治療效果優(yōu)于人參和單參單方。由于中藥復(fù)方在心肌能量新陳代謝方面的潛在藥效，尿液中三羧酸循環(huán)及磷酸戊糖途徑的改變表明其可能減少心肌梗塞中心臟的損傷。Xie等[10]研究了大鼠服用知母后的藥代動(dòng)力學(xué)，定量了21種代謝中間產(chǎn)物，涉及的代謝通路有水解作用、甲基化作用、去糖基化、糖脂化作用、糖苷結(jié)合、硫酸化、脫水作用和異構(gòu)化反應(yīng)，揭示了知母藥片抗糖尿病的主要多酚組分。Huang等[57]用HPLC-ESI-MS方法研究了異丙嗪和咖啡因聯(lián)合治療運(yùn)動(dòng)病和抵抗異丙嗪的功效，發(fā)現(xiàn)了10多個(gè)藥物代謝中間產(chǎn)物。Qin等[58]結(jié)合血漿代謝組學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)在大鼠模型上研究了中藥清開靈的代謝，結(jié)果發(fā)現(xiàn)清開靈1 h有15種差異顯著的代謝物(p<0.05)，2 h有19種差異顯著的代謝物(p<0.05)，其中與退熱功效有關(guān)的包括氨基酸、磷脂、溶血磷脂酰膽堿，涉及的代謝通路有氨基酸代謝和脂質(zhì)代謝。Li等[59]用UPLC-MS代謝組學(xué)方法研究了人參皂苷Rg1和Rg2對(duì)阿爾茨海默氏癥患者的記憶力下降的減緩效果，研究結(jié)果顯示，在阿爾茨海默氏癥大鼠模型發(fā)現(xiàn)了11個(gè)潛在的生物標(biāo)志物，與溶血磷脂酰膽堿、次黃嘌呤和鞘脂代謝有關(guān)，在給予人參皂苷Rg1和Rg2后這些代謝物水平有恢復(fù)，通過腦代謝通路平衡而改變認(rèn)知功能和形態(tài)學(xué)變化。Tian等[20]利用大鼠糞便代謝物研究了太子參、丹參、沙參、苦參4味藥材對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化的治療效果，在大鼠糞便中發(fā)現(xiàn)了16個(gè)潛在的生物標(biāo)志物，其中5個(gè)在服用混合中藥后發(fā)生改變，涉及相關(guān)的代謝通路有脂代謝、膽固醇代謝、能量周期和炎癥反應(yīng)。劉琦等[60]利用中醫(yī)方證代謝組學(xué)研究了男仕膠囊對(duì)腎陽(yáng)虛證大鼠的治療效果，研究確定了11個(gè)與腎陽(yáng)虛證大鼠模型相關(guān)的代謝標(biāo)記物，涉及類固醇激素的生物合成、色氨酸代謝和酪氨酸代謝等途徑，并發(fā)現(xiàn)了男仕膠囊治療腎陽(yáng)虛證的8種藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。秦昆明等[74]綜述了常見中藥材的藥效作用機(jī)制和常見中藥復(fù)方的配伍規(guī)律及作用機(jī)制。吳昱錚等[75]綜述了典型中藥材對(duì)于疾病的代謝組學(xué)研究。張愛華等[76]綜述了代謝組學(xué)在中藥藥理、中醫(yī)證候、中醫(yī)方證、中藥安全性評(píng)價(jià)幾個(gè)方面的應(yīng)用。

2.3 營(yíng)養(yǎng)學(xué)領(lǐng)域

代謝組學(xué)在營(yíng)養(yǎng)學(xué)領(lǐng)域的研究主要包括活性成分的功能研究、膳食模式的評(píng)價(jià)、營(yíng)養(yǎng)素需要量的研究、營(yíng)養(yǎng)代謝的研究、營(yíng)養(yǎng)流行病學(xué)研究等。Liu等[61]利用代謝組學(xué)的手段研究了不同季節(jié)綠茶的代謝表型；Lee等[62]研究了綠茶對(duì)大鼠高脂血癥的預(yù)防效果，分析了大鼠血清和肝臟代謝組學(xué)，發(fā)現(xiàn)綠茶能減緩由于高脂飼料誘導(dǎo)的線粒體β氧化異常；Perez-Cornago等[63]利用代謝組學(xué)手段評(píng)價(jià)了對(duì)超重、肥胖人群能量控制飲食干預(yù)后代謝的變化，發(fā)現(xiàn)總飽和脂肪酸、棕櫚酸、硬脂酸、單不飽和脂肪酸降低；Martin等[64]研究了不同喂養(yǎng)模式嬰兒的代謝特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)用配方奶粉喂養(yǎng)嬰兒，在其糞便中會(huì)發(fā)現(xiàn)由蛋白衍生成的短鏈脂肪酸和氨基酸含量較高，尿液代謝組學(xué)揭示了配方奶粉中膳食蛋白質(zhì)的細(xì)菌繁殖過程和蛋白含量增加刺激宿主蛋白質(zhì)代謝之間的關(guān)系。Zhao等[65]利用代謝組學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)研究了中藥復(fù)方對(duì)糖尿病腎病的療效，發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方可以保護(hù)糖尿病腎病患者的腎臟，發(fā)現(xiàn)服用中藥復(fù)方的糖尿病腎病患者能顯著抑制有機(jī)毒物的升高及磷脂的減少。

2.4 毒理學(xué)領(lǐng)域

由于中毒或代謝失常而引起機(jī)體功能紊亂會(huì)反映在血液、尿液或組織代謝物中，代謝組學(xué)在毒理學(xué)方面可以應(yīng)用在毒性生物標(biāo)志物篩選、食品毒品毒理和食品安全研究等。Shi等[66]利用代謝組學(xué)手段研究了丙烯酰胺的慢性暴露毒性，發(fā)現(xiàn)了3種新的生物標(biāo)志物，認(rèn)為丙烯酰胺會(huì)使脂類和氨基酸代謝紊亂、誘發(fā)氧化應(yīng)激。Yu等[67]用代謝組學(xué)研究了全氟辛酸的暴露會(huì)引起個(gè)體代謝通路的改變，主要影響氨基酸、脂類、碳水化合物和能量代謝，在腦中和肝臟中分別發(fā)現(xiàn)有10和18種生物標(biāo)志物。在大腦中，全氟辛酸會(huì)影響神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，包括5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素、谷氨酸鹽，在肝臟中，因全氟辛酸引發(fā)肝中毒，脂類代謝方面出現(xiàn)β脂質(zhì)氧化、飽和及不飽和脂肪酸的生物合成，花生四烯酸代謝的改變提示了全氟辛酸可能引起肝臟的炎癥反應(yīng)。Qi等[68]在大鼠模型上利用代謝組學(xué)方法評(píng)價(jià)了轉(zhuǎn)基因大米的安全性，結(jié)合腸道菌群、血液指標(biāo)和尿液代謝物綜合分析，發(fā)現(xiàn)與食用非轉(zhuǎn)基因大米的大鼠相比，服用轉(zhuǎn)基因大米的大鼠的代謝物存在顯著性差異，但與對(duì)照組相比差異不顯著。

2.5 運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域

代謝組學(xué)在運(yùn)動(dòng)領(lǐng)域常用的研究方向有競(jìng)技運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方面的問題、運(yùn)動(dòng)營(yíng)養(yǎng)問題、急性慢性運(yùn)動(dòng)對(duì)代謝的影響、興奮劑問題、運(yùn)動(dòng)對(duì)慢性疾病的影響等。Wang等[69]研究了不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度下的尿液代謝變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和運(yùn)動(dòng)量的增加，乳酸、丙氨酸、三甲胺、丙二酸、?；撬帷⒏拾彼崴较陆?，隨后隨著運(yùn)動(dòng)量下降，代謝物無顯著變化。通過全面評(píng)估不同運(yùn)動(dòng)形式、不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、不同運(yùn)動(dòng)時(shí)間以及不同運(yùn)動(dòng)頻率對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的代謝物變化來指導(dǎo)科學(xué)合理的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，可以對(duì)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方案的設(shè)計(jì)、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練過程的監(jiān)控和運(yùn)動(dòng)效果評(píng)價(jià)等提供更全面的證據(jù)。Mukherjee等[70]用DNA芯片技術(shù)和代謝組學(xué)的方法研究了老齡化的代謝紊亂問題，選取運(yùn)動(dòng)員和非運(yùn)動(dòng)員兩組，給予不同的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度，發(fā)現(xiàn)每周連續(xù)5 h以上高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)員組的基因、能量代謝、脂類代謝、胰島素信號(hào)、心血管功能與非運(yùn)動(dòng)員組相比均有顯著差異。Yan等[71]用代謝組學(xué)手段監(jiān)測(cè)了力量型訓(xùn)練下運(yùn)動(dòng)員生理狀態(tài)的變化，發(fā)現(xiàn)不同訓(xùn)練年限的運(yùn)動(dòng)員、不同訓(xùn)練時(shí)間的代謝物能被顯著區(qū)分，顯著不同的代謝物有丙氨酸、乳酸、焦谷氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、檸檬酸、游離脂肪酸、纈氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、谷氨酸鹽、苯基丙氨酸、酪氨酸等，涉及到的代謝有糖代謝、氧化應(yīng)激、能量代謝、脂代謝、氨基酸代謝。

3 展 望

靶標(biāo)代謝組學(xué)和非靶向代謝組學(xué)(發(fā)現(xiàn)代謝組學(xué))已成為代謝組學(xué)應(yīng)用的兩種主要模式。靶標(biāo)分析具有定量準(zhǔn)確、刻畫精細(xì)、先驗(yàn)知識(shí)充分利用的特點(diǎn)，但往往只關(guān)注于其中的一點(diǎn)而漏掉其它重要的信息，不具有整體性，過于依賴基于先驗(yàn)知識(shí)所預(yù)設(shè)的目標(biāo)分析物的合理性。代謝指紋譜屬于無歧視的整體表征方法，不要求預(yù)先設(shè)定目標(biāo)分析物，可以發(fā)現(xiàn)未知生物標(biāo)志物，但先驗(yàn)知識(shí)利用率低，分析方法未針對(duì)特定的目標(biāo)分析物進(jìn)行優(yōu)化，難以做到準(zhǔn)確的定量分析，且生物樣本中常見的高豐度以及質(zhì)譜離子化效率高的代謝物往往容易檢查并可能對(duì)某些低豐度、質(zhì)譜信號(hào)響應(yīng)性差的代謝物檢測(cè)造成干擾，因此代謝指紋譜的無歧視分析在實(shí)際上難以做到，某些重要的低豐度特征信息可能丟失，所發(fā)現(xiàn)潛在代謝標(biāo)志物的針對(duì)性較差。因此，對(duì)于生物復(fù)雜系統(tǒng)的表征需要將代謝指紋譜分析(非靶向代謝組學(xué))與多靶標(biāo)代謝物定量分析(靶向代謝組學(xué))相結(jié)合，整體表征與局部表征相結(jié)合，定性與定量分析相結(jié)合，代謝分析與臨床生化分析相結(jié)合，構(gòu)建多學(xué)科參與、多種分析方法整合、大數(shù)據(jù)分析的臨床定量代謝組學(xué)平臺(tái)[77]。定量代謝組學(xué)平臺(tái)既具有全局的視野和對(duì)代謝輪廓譜的整體把握，又能實(shí)現(xiàn)對(duì)特定的代謝途徑和生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)分析，在多因素復(fù)雜疾病和生物復(fù)雜系統(tǒng)的研究中具有廣闊的應(yīng)用前景。在分析方法的發(fā)展方面，如何使得代謝指紋譜(輪廓譜)測(cè)定的代謝物更加全面，如何使得靶標(biāo)代謝物分析更加精準(zhǔn)，特別是低豐度、強(qiáng)極性等難檢出化合物的分離分析等，仍然值得重點(diǎn)關(guān)注。在代謝組學(xué)分析方法的標(biāo)準(zhǔn)化方面，目前Nature Protocol已陸續(xù)發(fā)表了尿液、腦脊液以及大部分實(shí)體組織和細(xì)胞樣本代謝組學(xué)分析的操作規(guī)程[14-15,21,33,37]，但一些特殊的樣本，如精液、卵泡液、羊水、眼淚、糞便、頭發(fā)等樣本，目前還缺乏公認(rèn)度較高的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。對(duì)于細(xì)胞代謝物的亞細(xì)胞代謝組學(xué)是將宏觀與微觀相結(jié)合的一個(gè)新視角。在數(shù)據(jù)分析方面，包括非監(jiān)督分析和有監(jiān)督分析方法，近年來人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等一些非線性分析方法在代謝組學(xué)中的應(yīng)用值得關(guān)注。如何將代謝組學(xué)數(shù)據(jù)與其它組學(xué)技術(shù)相結(jié)合是一大難點(diǎn)，大數(shù)據(jù)的挖掘?qū)⒂兄诎l(fā)現(xiàn)新的有價(jià)值信息。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來，將各種組學(xué)技術(shù)相整合，必將促進(jìn)分析測(cè)試技術(shù)的大發(fā)展。

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REN Xiang-nan,LIANG Qiong-lin*

(Department of Chemistry,Analysis Center,Tsinghua University,Beijing 100084,China)

Mass spectrometry(MS) is one of the most important analytical technologies for metabolomics.In recent years,metabolomics based on MS has been widely used in disease diagnosis,drug effect research,nutrition,toxicology,sports medicine,etc.This paper reviews the sample pretreatment,analytical tools,data processing method and main application fields in the past five years.The development tendency of metabolomics in future is also proposed.

mass spectrometry(MS);metabolomics;advance;review

2016-09-30；

2016-11-28

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(U1333132，81230079)；科技部國(guó)際科技合作項(xiàng)目(2011DFA31860)；國(guó)家科技重大專項(xiàng)(2014ZX09304307001,2014ZX09201022-004,2014ZX09201022-005)

10.3969/j.issn.1004-4957.2017.02.002

O657.63；O629.73

A

1004-4957(2017)02-0161-09

*通訊作者：梁瓊麟，研究方向：生命分析化學(xué)，Tel：010-62772263，E-mail:liangql@tsinghua.edu.cn