姐妹同患Leber's先天黑矇

劉鳳茹

（松原市中心醫(yī)院，吉林 松原 138000）

·病例報告·

姐妹同患Leber's先天黑矇

劉鳳茹

（松原市中心醫(yī)院，吉林 松原 138000）

Leber's先天性黑矇（LCA）是一種嬰幼兒發(fā)病少見的與遺傳有關(guān)的致盲性眼病?，F(xiàn)報道一例姐妹通過基因診斷為Leber's先天黑矇。突變基因為AIPL1基因，分別來自于父母雙方，父親攜帶一個隱性致病基因，母親攜帶一個相同隱性致病基因，遺傳給姐妹成為純合突變，導(dǎo)致LCA。其父親、母親、哥哥之所以未發(fā)病，與只攜帶一個相同隱性致病基因-AIPL1基因而未表達有關(guān)。重視產(chǎn)前基因檢查，及時發(fā)現(xiàn)和處理，為我國優(yōu)生優(yōu)育事業(yè)造福。

先天黑矇；隱性遺傳；基因診斷；AIPL1基因

1 病例資料

患者，女性，3歲10個月。自出生后5月時家長發(fā)現(xiàn)患者雙眼視力障礙、對于移動物體不能夠追隨，習(xí)慣手指壓陷眼球，遂于2015年10月就診?；颊呦档诙?，孕6月20天，早產(chǎn)，出生體重1050g，有吸氧史（具體時間不詳），否認外傷、手術(shù)史。意識清楚，發(fā)育正常，智力無低下。有一哥哥和一妹妹，哥哥體健，妹妹2歲6個月。自幼視力差，足月，順產(chǎn)，出生體重3065g。患兒父母健康，非近親結(jié)婚，生三胎，僅兩胎患有此病，家族成員中無類似疾病及其它遺傳病病史。眼科檢查：雙眼視力均為眼前光感，光定位不配合，均不能矯正。雙眼壓Tn。雙眼眶凹陷，眶脂肪萎縮，水平眼球震顫。雙眼結(jié)膜無充血，角膜透明，KP（-），前方深，Tyn（-），雙眼瞳孔等大同圓，直徑約4 mm，直接對光反射遲鈍。晶狀體、玻璃體均無混濁。眼底：視盤邊界清，色略淡，視網(wǎng)膜動靜脈略細，視網(wǎng)膜在位，中緯部及周邊部色素紊亂，呈骨細胞樣改變，黃斑中心凹反射存在。閃光視網(wǎng)膜電圖（F-ERG）：雙眼視桿反應(yīng)可引出小振幅B波，余各波均未引出明顯波形。閃光視網(wǎng)膜誘發(fā)電圖（F-VEP）：雙眼P2峰時尚正常，振幅下降約80%。頭顱MR檢查提示：未見明顯異常。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院基因檢測報告提示：長女AIPL1基因exon3檢測結(jié)果為c.421C＞Tp.Q141X純合突變；次女AIPL1基因exon3檢測結(jié)果為c.421C＞Tp.Q141X純合突變；長子AIPL1基因exon3檢測結(jié)果為c.421C＞Tp.Q141X雜合突變；父親AIPL1基因exon3檢測結(jié)果為c.421C＞Tp.Q141X雜合突變；母親AIPL1基因exon3檢測結(jié)果為c.421C＞Tp.Q141X雜合突變。臨床診斷：Leber's先天性黑朦（LCA）。

2 討 論

2.1 診斷要點

根據(jù)姐妹病史、臨床表現(xiàn)、家族史，結(jié)合視網(wǎng)膜電圖：各波形不能檢出或嚴重降低和基因診斷，其中基因診斷是金標準。父母各攜帶一個隱性致病基因，其子攜帶了一個隱性致病基因所以沒有表達，兩女均分別攜帶了父親的一個隱性致病基因和母親的一個相同隱性致病基因，兩個隱性致病基因表達后發(fā)病。

2.2 臨床特征

LCA是一種嚴重的先天性致盲性視網(wǎng)膜營養(yǎng)障礙[1]，出生時或出生后不久即出現(xiàn)的嚴重視力喪失、眼球震顫、黑矇性瞳孔、畏光、夜盲。眼底改變個體差異較大，可表現(xiàn)為色素沉著、視網(wǎng)膜血管變細、黃斑缺損、視盤水腫，晚期出現(xiàn)骨細胞樣或椒鹽樣色素堆積，少數(shù)眼底可無明顯異常。姐妹倆的發(fā)病年齡較早，均在半歲前。而且眼底視乳頭出現(xiàn)萎縮，動靜脈變細，視網(wǎng)膜出現(xiàn)了骨細胞樣改變。指-眼征是LCA患兒的重要特征，即常用手指或指關(guān)節(jié)反復(fù)按壓眼球或眼窩。分析認為，按壓眼球可能是刺激視細胞產(chǎn)生亮光感而得到滿足的原因[2]，經(jīng)常按壓會造成眼球內(nèi)陷及眶脂肪萎縮。姐姐有較明顯眼球凹陷，與其姐妹經(jīng)常按壓眼球有關(guān)。此外，LCA患者可合并有眼部的圓錐角膜、白內(nèi)障；全身的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎、骨骼發(fā)育異常，智力障礙等。目前發(fā)現(xiàn)姐姐除智力發(fā)育遲緩?fù)馄渌匆姰惓?，妹妹目前發(fā)育未見異常。

2.3 發(fā)病機制及常見致病基因

LCA目前認為與遺傳有關(guān)，LCA遺傳方式為常染色體隱性遺傳、常染色體顯性遺傳。在致病基因RPE65，RPGRIP1，AIPL1和GUCY2D的治療上初獲成果，需要進一步研究實踐。臨床表現(xiàn)各異決定其有多種致病機理。研究認為主要以隱性遺傳為主，顯性遺傳少見。TULP1，AIPL1，CABP4，CEP290，CRB1，CRX，GUCY2D，IQCB1，LCA5，LRAT，RD3，RDH12，RPE65，RPGRIP1，SPATA7，IMPDH1和OTx2[3]，以上17個基因與LCA相關(guān)。其中CEP290占15%，GUCY2D占12%，CRB1占10%，IMPDH1占8.3%，RPE65占6.0%，AIPL1占5.3%[4-5]，是最為常見的6個基因。本病例由AIPL1基因突變引起，在視網(wǎng)膜中顯著表達，其功能涉及視網(wǎng)膜光電信號的傳導(dǎo)[6]。AIPL1基因為芳香烴受體樣蛋白1是一個由384個氨基酸構(gòu)成的蛋白，作為光感受器細胞內(nèi)磷酸二酯酶的分子伴侶，能夠增強cGMP-PDE-a的法呢?；?，促進其形成亞單位復(fù)合物，使其降低這種法呢?；饔谩Ｑ芯勘砻鱈CA病人無上述基因突變證據(jù)來證明其致病原因。

2.4 治療方向

1997美國媒體報導(dǎo)了首例對LCA病人進行手術(shù)治療，即把RPE65基因通過腺相關(guān)病毒載體轉(zhuǎn)入到視網(wǎng)膜色素上皮細胞。LCA基因治療臨床試驗的開展為LCA的患者復(fù)明帶來了希望。2007年，英國和美國的眼科專家成功為9位病人施行了基因治療，部分患者恢復(fù)了有用視力。隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)尤其是分子生物學(xué)和遺傳學(xué)研究的飛速發(fā)展，近年來LCA疾病的基因診斷和基因治療已成為可能，能夠認識并治療該疾病是人類醫(yī)療的進步?；蛑委熾m然在理論上被視為可行，但需大量的臨床實踐。

3 展 望

Leber's先天性黑矇，1869年，由德國醫(yī)生Theodor Leber最早發(fā)現(xiàn)，是一種嬰幼兒發(fā)病少見的與遺傳有關(guān)的致盲性眼病。世界新生兒的發(fā)病率約為2～3/10萬，LCA在視網(wǎng)膜變性中約占5%，在兒童先天性雙眼盲中約占20%，是兒童致盲的主要疾病之一。LCA患者發(fā)病早、致盲率高，給家庭和社會帶來了沉重負擔(dān)。為LCA嬰幼兒建立早期臨床資料檔案，評估愈后，盡可能提供有效的治療方案，以及不同基因突變可能引發(fā)相同臨床癥狀，不同的臨床癥狀可能由一個基因突變引起等一系列問題還有待進一步的探索和研究.基因檢查是早期診斷LCA等先天性眼病的重要手段。優(yōu)生遺傳咨詢及進行婚前體檢是減少遺傳性眼病發(fā)生的最好方法，特別對于有家族遺傳史病人產(chǎn)前檢查非常重要。如上述的三個孩子在成立家庭后育子過程中，應(yīng)預(yù)先進行基因檢測，以早期篩查LCA患兒，及時發(fā)現(xiàn)及時處理，可大大減少遺傳病的發(fā)生，利于我國優(yōu)生優(yōu)育事業(yè)的發(fā)展。

[1] 魏文斌,陳積中.眼底病鑒別診斷學(xué)(第一版)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2012

[2] 李 剛,顏少明,盧成戎.Leber先天性黑矇一例.中國斜視與小兒眼科雜志[J].2005,3(13):141-142

[3] Chiang P W,Wang J,Chen Y,et al.Exome sequencing identifies NMNAT1 mutations as a cause of Leber congenital amaurosis.Nat Genet.2012,44:972-974

[4] Lotery,A.J.,Namperumalsamy,Mutation analysis of genes in patients with Leber congenital amaurosis.Arch. Ophthalmol.2000,118:538-543

[5] Anneke I.den Hollander.Leber congenital amaurosis:Genes,proteins and disease mechanisms.Progress in Retinal and Eye Research.2008,27:391-419

[6] 鄒 絢.先天黑矇基因型與臨床表型的相關(guān)性研究[D].北京協(xié)和醫(yī)院,2012.

本文編輯：王雨辰

R774.1

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ISSN.2095-8242.2017.32.6312.02

劉鳳茹（1977-），女，吉林省松原市人，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：眼底病的治療