TRP離子通道拮抗劑作為止咳藥物的前景

陸嘉瑋 朱佳

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TRP離子通道拮抗劑作為止咳藥物的前景

陸嘉瑋 朱佳

咳嗽可能是臨床上病人就醫(yī)的最常見(jiàn)的癥狀之一，全世界大約7%的病人深受慢性咳嗽的困擾[1]。隨著全球慢性呼吸道疾病的發(fā)病率逐年上升[2]，可以預(yù)見(jiàn)到慢性咳嗽的發(fā)病率會(huì)逐年上升。更要緊的是，持續(xù)的咳嗽癥狀存在已經(jīng)是兒童健康最重要的問(wèn)題了，在美國(guó)，0-17月之間的超過(guò)40%的兒童尋求過(guò)醫(yī)療幫助[3-4]，而且經(jīng)常有11歲以下的的兒童服用現(xiàn)有治療咳嗽和感冒的藥物發(fā)生一些嚴(yán)重并發(fā)癥的病例出現(xiàn)?，F(xiàn)在美國(guó)食品藥物管理局已經(jīng)開(kāi)始發(fā)文不建議2歲以下的兒童服用治療感冒和咳嗽的非處方藥，就是因?yàn)檫@些非處方藥潛在的可能發(fā)生的一些危及生命的副作用。而現(xiàn)有大部分止咳藥都是以O(shè)TC的方式在市場(chǎng)上隨處可得，但是許多藥物療效甚微[5-6]，而且現(xiàn)有的止咳藥往往有一些常見(jiàn)非致命的副作用，如嗜睡、嘔吐等等。所以對(duì)于研發(fā)安全有效的咳嗽治療藥物是迫在眉睫。

1 咳嗽相關(guān)的感覺(jué)神經(jīng)元

呼吸道分布有大量的感覺(jué)神經(jīng)元，這些神經(jīng)元的細(xì)胞體主要分布在結(jié)狀神經(jīng)節(jié)和頸靜脈神經(jīng)節(jié)，這些傳入的感覺(jué)神經(jīng)元的激動(dòng)可以導(dǎo)致一些中樞反射，如咳嗽。對(duì)于單個(gè)神經(jīng)元的研究現(xiàn)在已經(jīng)分辨出引起中樞反射導(dǎo)致咳嗽的主要是Aδ傷害感受器和C纖維[7]。分布于氣道的Aδ傷害感受器主要來(lái)自于結(jié)狀神經(jīng)元，它們主要對(duì)機(jī)械刺激敏感，但也能被一些化學(xué)刺激如檸檬酸等激動(dòng)。C纖維恰好相反，它主要來(lái)源于頸靜脈神經(jīng)結(jié)，對(duì)化學(xué)刺激如炎癥因子等非常敏感[7]。

對(duì)于咳嗽反射的中樞調(diào)節(jié)機(jī)制現(xiàn)在仍然不是很清楚，現(xiàn)在了解的是傳入神經(jīng)元的突觸大量傳入延髓的孤束核，外界的致咳信號(hào)通過(guò)二階神經(jīng)元傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但是，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中管理咳嗽的區(qū)域并沒(méi)有被完全的辨識(shí)和區(qū)分開(kāi)來(lái)。這也需要我們進(jìn)一步的研究工作。

2.TRP離子通道在咳嗽中的作用

氣道感覺(jué)神經(jīng)元上表達(dá)多種TRP超家族成員[8]。最近，TRP家族中的離子通道受體中TRPA1和TRPV1被認(rèn)為在咳嗽反射中起著重要的作用，并且參與多種疾病引起的氣道敏感性升高[9-10]，兩者都屬于非選擇性的、但鈣離子優(yōu)先的的離子通道[11]，主要表達(dá)在直徑很小的傷害性神經(jīng)元上。TRPV1主要被如辣椒素等自然產(chǎn)物或者內(nèi)源性的一些物質(zhì)如花生四烯酸的產(chǎn)物-大麻酚等激動(dòng)，而且有實(shí)驗(yàn)證實(shí)呼吸道相關(guān)病毒感染可以明顯增加TRPV1的表達(dá)和活性[12]。TRPA1的激動(dòng)劑則相對(duì)較多，它能被很多的自然產(chǎn)物如異硫氰酸烯丙酯、大蒜素和大麻酚，還有環(huán)境污染物和香煙中的丙烯醛和一些內(nèi)源性的產(chǎn)物，如環(huán)戊烯酮前列腺素和硝基化產(chǎn)物-4-羥基壬烯醛。所以，這兩種受體都能感知傷害性刺激[13]。對(duì)于這些離子通道的研究讓我們對(duì)病理狀態(tài)下的咳嗽反射有了更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，但是對(duì)于普通人的咳嗽闡述機(jī)理仍知之甚少。這些驅(qū)動(dòng)咳嗽的反射在病理狀態(tài)下是如何改變的，是不是TRPV1和TRPA1也參與其中仍然不得而知。

3.TRP通道和咳嗽高反應(yīng)性

正如上面討論的，許多環(huán)境中的異物，包括粉塵、汽車尾氣，煙霧和食物中的化學(xué)物質(zhì)，都能夠激動(dòng)呼吸道的感覺(jué)神經(jīng)元引起咳嗽[14-15]。健康人通過(guò)咳嗽反射去除這些吸入呼吸道的異物，因而提供一個(gè)重要的物理防御機(jī)制，但是在病理狀態(tài)下，咳嗽反射會(huì)變的敏感化和呈現(xiàn)出高反應(yīng)性，這導(dǎo)致咳嗽過(guò)多或者慢性咳嗽的形成[16]。慢性也會(huì)引起其他一些嚴(yán)重的并發(fā)癥，如睡眠暫停、緊張、焦慮、抑郁等等[17-19]。當(dāng)然慢性咳嗽也與一些氣道炎癥性疾病相關(guān)，如慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)、哮喘、腫瘤、支氣管炎等。所以，慢性咳嗽可能是特發(fā)的，也可能有具體病因，也為臨床治療增加了困難[20]。

炎癥性氣道疾病往往可以引起一些炎癥介質(zhì)過(guò)度釋放，其中有兩種炎性介質(zhì)：前列腺素E2(PGE2)和緩激肽(bradykinin、BK)，相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)這兩種炎性介質(zhì)都有很強(qiáng)的致咳作用，其機(jī)制可能是通過(guò)激活相關(guān)的G蛋白耦連受體(G-protein coupled receptors、GPCR)來(lái)敏感化相關(guān)咳嗽反射?，F(xiàn)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)PGE2可以通過(guò)EP3受體激活豚鼠、小鼠和人的感覺(jué)神經(jīng)元[21]。而緩激肽則是通過(guò)激活豚鼠感覺(jué)神經(jīng)元上的B2受體引起咳嗽[22]，以此推測(cè)人氣道中的BK也是通過(guò)B2受體發(fā)揮作用，而不是B1。

G蛋白耦連受體之所以能夠引起咳嗽，其機(jī)制可能是通過(guò)引起相關(guān)感覺(jué)神經(jīng)元細(xì)胞膜表面的離子通道開(kāi)放，引起神經(jīng)細(xì)胞去極化，形成咳嗽沖動(dòng)。事實(shí)上，相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)PGE2和BK 就是是通過(guò)感覺(jué)神經(jīng)元細(xì)胞膜表面的TRPV1和TRPA1發(fā)揮作用引起小鼠咳嗽的[23]。換句話說(shuō)，PGE2和BK引起的咳嗽反射的敏感化是通過(guò)啟動(dòng)離子通道的開(kāi)放發(fā)揮作用，而不是直接的引起感覺(jué)神經(jīng)元的激活[24-25]，G蛋白耦連受體下游的信號(hào)傳導(dǎo)是如何激活或者敏感化TRP離子通道的具體機(jī)制尚未完全被弄明白，現(xiàn)在推測(cè)與磷酸酶C(phospholipase C、PLC)和蛋白激酶A(protein kinase A、PKA)信號(hào)通路相關(guān)[26-27]。G蛋白耦連受體可以導(dǎo)致PLC激活，引起磷酯酰肌醇二磷酸(phosphatidylinositol-(4,5)-bisphosphate 、PIP2)的水解為兩個(gè)細(xì)胞內(nèi)的第二信使：甘油二酯(diacylglycerol、DAG)和三磷酸肌醇(inositol-(1,4,5)-triphosphate、IP3)，最后通過(guò)激活蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，引起級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致TRP離子通道的開(kāi)放?，F(xiàn)在研究已經(jīng)證實(shí)，PKC和DAG可以直接結(jié)合和激活TRPV1，而DAG和細(xì)胞內(nèi)增加的鈣離子可能與TRPA1的激活相關(guān)。而且PIP2被認(rèn)為可以持續(xù)的抑制TRP通道，隨著PLC對(duì)其水解，間接的解除了對(duì)TRP通道的抑制，增加了其內(nèi)在活性[28-29]。

以上的發(fā)現(xiàn)對(duì)于我們理解咳嗽反射具有重要的意義。隨著我們對(duì)引起咳嗽的內(nèi)源性和外源性的咳嗽刺激物相關(guān)聯(lián)系，以及內(nèi)源性一些物質(zhì)對(duì)咳嗽反射的敏感化，我們可以推測(cè)TRPV1和TRPA1在化學(xué)性相關(guān)異物刺激引起的咳嗽中可能起著主要調(diào)節(jié)器的作用。而且，對(duì)慢性咳嗽的患者研究顯示，慢性咳嗽患者肺內(nèi)TRPV1的表達(dá)明顯升高，升高的幅度與辣椒素刺激檢測(cè)的咳嗽敏感性呈正相關(guān)[21]，這也提示了TRP離子通道的與咳嗽反射的持續(xù)的強(qiáng)化相關(guān)。故以TRP離子通道為靶點(diǎn)治療的藥物可用于氣道持續(xù)炎癥引起的以氣道高反應(yīng)性為特征的慢性咳嗽。

4.TRP離子通道的抑制劑作為新型的止咳藥物

許多選擇性的TRPV1拮抗劑已經(jīng)處于研發(fā)階段，很多藥物已經(jīng)進(jìn)入了一期和二期臨床[30]，當(dāng)然現(xiàn)在這些臨床試驗(yàn)重點(diǎn)在于與疼痛相關(guān)性疾病的治療，但是，TRPV1的拮抗劑作為止咳藥物的潛力已經(jīng)被廣泛認(rèn)識(shí)到，許多臨床前模型中TRPV1拮抗劑可以明顯降低檸檬酸引起的豚鼠咳嗽次數(shù)，如SB-705498則可以顯著降低組胺引起的氣道高反應(yīng)性[31]。但是在試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)使用TRPV1抑制劑引起病人發(fā)熱等副作用。所以現(xiàn)在藥理學(xué)的研究重點(diǎn)在于構(gòu)建新的TRPV1拮抗劑，減少發(fā)熱等副作用。事實(shí)上Amgen等公司研發(fā)的第二代TRPV1抑制劑AMG8562已經(jīng)克服了這個(gè)副作用[32]。但是因?yàn)門(mén)RPA1廣泛分布于各個(gè)全身各個(gè)器官，是不是有其他的位置的副作用還需要進(jìn)一步的臨床研究。

TRPA1疼痛中的作用早已被認(rèn)識(shí)[33]，在咳嗽中的作用直到最近才在一些人和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上被證實(shí)[18-19]，還沒(méi)有任何TRPA1的抑制劑作為咳嗽藥物進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)。不幸的是，對(duì)于TRPA1研究的相關(guān)生物探針有限，以至于在研發(fā)新的選擇性的TRPA1抑制劑上困難重重[34]。但以現(xiàn)在掌握的證據(jù)來(lái)看，研發(fā)相關(guān)的抑制劑前景非常大。因?yàn)閷?duì)于TRPA1抑制劑可以緩解臨床多種常見(jiàn)病因引起的咳嗽，比如一些長(zhǎng)期慢性的炎癥、普通感冒和季節(jié)性的流感，特別是針對(duì)一些長(zhǎng)期暴露于外界空氣中污染物引起氣道高反應(yīng)性的慢性咳嗽，比如一些高度污染的地區(qū)、還有一些暴露于危險(xiǎn)物質(zhì)的工作環(huán)境[35]。對(duì)于TRPA1的抑制劑是否存在者多種副作用仍未可知，需要進(jìn)一步的臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

對(duì)于TRPV1和TRPA1的聯(lián)合治療用于咳嗽也是一個(gè)熱點(diǎn)，因?yàn)門(mén)RPA1也是主要表達(dá)在同時(shí)表達(dá)TRPV1的感覺(jué)神經(jīng)元亞群中[36]，而且TRPA1可以直接被鈣離子內(nèi)流或者鈣離子相關(guān)的代謝途徑激活[37-38]，這些也提示了這些離子通道在功能上具有一致性。相關(guān)證據(jù)還有前文所述的TRPV1和TRPA1的激活都與PGE2和BK相關(guān)[20]。

結(jié) 論

本文簡(jiǎn)述了咳嗽的最新的發(fā)病率、病因等流行病學(xué)資料，重點(diǎn)介紹了咳嗽發(fā)病機(jī)理的最新研究進(jìn)展，以及TRP離子通道在慢性咳嗽中的重要作用。最新的研究顯示TRPV1和TRPA1與環(huán)境的中異物、內(nèi)源性的炎性介質(zhì)引起的咳嗽相關(guān)，這也提示了TRPV1和TRPA1在這些刺激性咳嗽中所起的關(guān)鍵性作用。并且揭示了以TRPV1和TRPA1為治療靶點(diǎn)在慢性咳嗽中的運(yùn)用前景。當(dāng)然，咳嗽的機(jī)制、針對(duì)TRP離子通道家族其他的離子通道在咳嗽中的作用、以TRPV1和TRPA1為治療靶點(diǎn)的藥物等等仍然需要進(jìn)一步研究和探索。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.01.044

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81473609)

211400 江蘇 南京，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院(江蘇省中醫(yī)院)

朱佳，E-mail：jsnjzj@163.com

2016-07-14]