呼出氣一氧化氮(FeNO)檢測(cè)在慢性阻塞性肺疾病中的應(yīng)用進(jìn)展

各廷秋 張念志 王陶 張潤(rùn) 黃鶴 田靜

?

·綜 述·

呼出氣一氧化氮(FeNO)檢測(cè)在慢性阻塞性肺疾病中的應(yīng)用進(jìn)展

各廷秋1張念志2王陶1張潤(rùn)1黃鶴1田靜1

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease)，簡(jiǎn)稱慢阻肺，是一種常見的以持續(xù)性氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病[1]?，F(xiàn)階段肺功能檢查仍是慢性阻塞性肺疾病的金標(biāo)準(zhǔn)[2]，然而僅僅通過(guò)肺功能和臨床癥狀指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，且不能直接反映氣道炎癥水平，評(píng)價(jià)慢阻肺患者的氣道炎癥對(duì)病情判斷和控制有著極為重要的意義。目前檢測(cè)氣道炎癥指標(biāo)的金標(biāo)準(zhǔn)為支氣管活檢及灌洗液的病理學(xué)檢測(cè)，但因其具有創(chuàng)傷性和費(fèi)用高等缺點(diǎn)而限制其廣泛的應(yīng)用[3]。呼吸道中NO是氣道炎癥主要指標(biāo)之一[4]。呼出氣一氧化氮檢測(cè)為一項(xiàng)具有簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、安全、快速、精確、重復(fù)性好且具有輔助診斷、量化氣道炎癥等特點(diǎn)的新型氣道炎癥檢測(cè)手段，自從Gustafsson等1991年通過(guò)化學(xué)發(fā)光法發(fā)現(xiàn)以來(lái)[5]，近年來(lái)已廣泛用于支氣管哮喘的輔助診斷，然而FeNO測(cè)定在慢阻肺中的應(yīng)用并不多見，且研究結(jié)果不一，現(xiàn)將近年來(lái)FeNO檢測(cè)在慢阻肺疾病中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

FeNO檢測(cè)在慢阻肺診斷中的應(yīng)用

關(guān)于AECOPD及慢阻肺緩解期FeNO的測(cè)定對(duì)診斷及預(yù)后的價(jià)值尚存爭(zhēng)議，且穩(wěn)定期爭(zhēng)議較大。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為FeNO可以輔助慢阻肺的診斷，慢阻肺急性加重期時(shí)多由感染導(dǎo)致，感染時(shí)許多細(xì)胞受刺激后引起NO的合成增多，最終導(dǎo)致氣道炎癥，而慢阻肺緩解期時(shí)感染控制后NO合成減少[6]。王瓊等[7]選擇慢阻肺患者、哮喘患者各120例及健康者120例，均測(cè)定FeNO值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)三組FeNO測(cè)定值分別為(25.8±15.6)ppb、(64.1±51.8)ppb、(18.8±7.3)ppb，慢阻肺患者和哮喘患者的FeNO值與健康者比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且慢阻肺患者與哮喘患者比較差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，提示(FeNO)檢測(cè)有助于氣道炎性疾病的診斷及動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。張樹榮等[8]分別測(cè)定42例老年ACOS患者、42例慢阻肺患者、35例哮喘患者、42例非呼吸系統(tǒng)疾病的老年患者的FeNO值，結(jié)果老年ACOS組FeNO值顯著高于非呼吸系統(tǒng)和慢阻肺組，顯著低于哮喘組，提示慢阻肺FeNO值和老年ACOS、哮喘均有明顯差異，可輔助診斷，且能很好的評(píng)估老年患者的氣道炎癥水平。周娟等[9]選取AECOPD患者、初診為支氣管哮喘患者及健康者各20例，觀察3組間FeNO值，結(jié)果AECOPD組FeNO值明顯升高，但較支氣管哮喘組低，提示FeNO值的測(cè)定對(duì)AECOPD與支氣管哮喘的區(qū)分有一定意義。張永紅等[10]通過(guò)研究318例門診慢性咳嗽患者，研究表明FeNO檢測(cè)是鑒別慢阻肺和支氣管哮喘的重要生物學(xué)標(biāo)志。張彩霞等[11]選取慢阻肺患者、支氣管哮喘患者、健康者各60例，分別測(cè)定肺功能及FeNO值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FeNO檢測(cè)鑒別慢阻肺和支氣管哮喘與肺功能比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但二者聯(lián)合可提高診斷敏感度。但是，也有部分學(xué)者認(rèn)為FeNO檢測(cè)對(duì)診斷慢阻肺無(wú)顯著價(jià)值，周麗娜等[12]對(duì)56例慢阻肺患者和40例健康者進(jìn)行FeNO檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)慢阻肺組FeNO值(17.42±5.04)ppb，健康組FeNO值(14.35±6.25)ppb，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示FeNO檢測(cè)在慢阻肺的臨床應(yīng)用中價(jià)值有限。Lehouck A等[13]選取28例健康非吸煙者，39例健康吸煙者，29例慢阻肺吸煙者，55例慢阻肺非吸煙者共150例，檢測(cè)不同流速FeNO(50，100和200毫升/秒)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)和不同流速和單一流速FeNO檢測(cè)相似，對(duì)慢阻肺的診斷并無(wú)貢獻(xiàn)。綜上可知FeNO檢測(cè)可以輔助診斷慢阻肺，尤其是對(duì)慢阻肺、Asthma、ACOS的鑒別診斷具有重要意義，原因是目前FeNO為評(píng)價(jià)氣道炎癥的理想指標(biāo)，而慢性氣道炎癥是慢阻肺、Asthma、ACOS的主要表現(xiàn)之一，慢阻肺和Asthma的主要效應(yīng)細(xì)胞不同，前者主要為中性粒細(xì)胞，后者主要為嗜酸粒細(xì)胞，而FeNO與嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)關(guān)系更為密切，所以FeNO檢測(cè)對(duì)鑒別三者具有重要意義。

FeNO檢測(cè)指導(dǎo)慢阻肺治療中糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用

FeNO檢測(cè)可以評(píng)價(jià)氣道炎癥，慢阻肺長(zhǎng)期具有慢性氣道炎癥，激素具有強(qiáng)大的抗炎效果，因此FeNO檢測(cè)對(duì)指導(dǎo)慢阻肺糖皮質(zhì)激素的治療具有一定的意義。王恩允等[14]選取36例初治慢阻肺(急性加重期、緩解期各18例)，健康對(duì)照41例，分別進(jìn)行FeNO檢測(cè)，慢阻肺組吸入糖皮質(zhì)激素有效治療后復(fù)測(cè)FeNO，結(jié)果慢阻肺急性加重期組FeNO(26.81±16.42) ppb，慢阻肺穩(wěn)定期組FeNO(21.32±11.73) ppb，治療前慢阻肺組均高于健康對(duì)照組，慢阻肺急性加重期組治療前和治療后FENO均高于慢阻肺穩(wěn)定期組，提示FeNO可以評(píng)估慢阻肺的氣道炎癥情況和指導(dǎo)吸入糖皮質(zhì)激素的治療。張樹榮等[8]以27 ppb為“切點(diǎn)”將76例老年AECOPD患者分為高低FeNO組，低FeNO組不用激素，高FeNO組加用糖皮質(zhì)激素，結(jié)果兩組療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示測(cè)定FeNO可以指導(dǎo)老年AECOPD患者糖皮質(zhì)激素的使用，部分FeNO值較低者可不用糖皮質(zhì)激素。Donohue JF[15]通過(guò)檢測(cè)200例慢阻肺患者，發(fā)現(xiàn)FeNO值處于中間水平和高水平的大部分為慢性阻塞性肺疾病合并支氣管哮喘患者 (中間水平11.5%，高水平6.6%)，慢阻肺合并肺氣腫FeNO值相對(duì)較低(中間水平8.5%，高水平0%)，提示FeNO檢測(cè)可用于測(cè)定患者的氣道炎癥，指導(dǎo)吸入糖皮質(zhì)激素應(yīng)用及有益于治療，對(duì)慢阻肺患者管理的具有重要意義。朱敏等[16]通過(guò)對(duì)31例戒煙的重度慢阻肺患者進(jìn)行FeNO及肺功能檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)有反應(yīng)者(FEV1增加值≥200ml)比對(duì)激素?zé)o反應(yīng)者FeNO值明顯增高，提示FeNO檢測(cè)是重度慢阻肺已戒煙者預(yù)測(cè)吸入糖皮質(zhì)激素的療效的良好指標(biāo)。Antus B等[17]測(cè)定58例AECOPD患者FeNO值，以27ppb為“切點(diǎn)”將患者分為高低FeNO組，經(jīng)糖皮質(zhì)激素和支氣管舒張劑治療后測(cè)定FeNO值顯著下降，而且FeNO值與住院時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，提示FeNO值可指導(dǎo)糖皮質(zhì)激素的治療，可以預(yù)測(cè)AECOPD治療的整體反應(yīng)。劉紅艷等[4]分別測(cè)定健康對(duì)照組、AECOPD組各25例，治療前后分別檢測(cè)FeNO，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后AECOPD組與健康對(duì)照組FeNO值無(wú)明顯差異，但AECOPD組FeNO值較治療前顯著降低，提示測(cè)定FeNO值可以預(yù)測(cè)患者抗炎治療的療效。

慢阻肺患者FeNO水平與肺功能關(guān)系

FeNO水平與肺功能的相關(guān)性仍存在爭(zhēng)議，大多數(shù)學(xué)者研究表明慢阻肺患者FeNO水平與肺功能并無(wú)明顯關(guān)聯(lián)性，劉紅艷等[4]發(fā)現(xiàn)AECOPD患者治療前后的FeNO值與肺功能FEV1、FEV1%數(shù)值均無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)。夏清等[3]通過(guò)對(duì)25例AECOPD患者、13例慢阻肺穩(wěn)定期患者和26例正常者進(jìn)行比較，測(cè)定FeNO、肺功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者的FeNO值與第一秒用力呼氣容積(FEV1)和一秒率無(wú)明顯相關(guān)性，提示慢阻肺的FeNO檢測(cè)與FEV1和一秒率水平無(wú)關(guān)。Antus B等[17]測(cè)定58例AECOPD患者入院和出院時(shí)FeNO值和肺功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FeNO值和肺功能變量在入院、出院的絕對(duì)值之間無(wú)明顯相關(guān)。然而少數(shù)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)FeNO水平與肺功能具有一定的相關(guān)性，周童等[18]對(duì)38例AECOPD進(jìn)行檢測(cè)治療前后的肺功能、FeNO，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FVC、FVC/pre、FEV1、FEV1/pre均明顯升高，而FeNO水平明顯降低，治療后FEV1的改善值與治療前FeNO水平呈正相關(guān)。云俊杰等[19]對(duì)30例非吸煙AECOPD患者及8例健康老年人進(jìn)行FeNO檢測(cè)、肺功能和CAT評(píng)分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前AECOPD組FeNO值、FEV1%與對(duì)照組比較(P<0.01)，而治療后(P>0.05)，提示FeNO檢測(cè)可鑒別慢阻肺活動(dòng)與否及判斷臨床治療效果，AECOPD患者FeNO值與FEV1%水平呈負(fù)相關(guān)，而慢阻肺穩(wěn)定期患者FeNO與FEV1%無(wú)顯著相關(guān)性。綜上可見慢阻肺患者FeNO水平與肺功能無(wú)明顯相關(guān)，可能有小部分關(guān)系性，有待探究，因而不能用FeNO檢測(cè)替代肺功能。

慢阻肺患者FeNO水平與病情嚴(yán)重程度關(guān)系

慢阻肺患者FeNO水平與嚴(yán)重程度關(guān)系尚存爭(zhēng)議，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為二者無(wú)明顯相關(guān)，Donohue J等[20]通過(guò)對(duì)191名年齡在40歲及以上的慢阻肺門診患者進(jìn)行研究，測(cè)定其FeNO值并對(duì)慢阻肺進(jìn)行分級(jí)，結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者FeNO水平與嚴(yán)重程度分級(jí)無(wú)明顯相關(guān)。張樹榮等[21]選取76例老年AECOPD患者，測(cè)定FeNO，以27 ppb為“切點(diǎn)”值，分為高低FeNO組，并用mMRC問(wèn)卷進(jìn)行嚴(yán)重分級(jí)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AECOPD組高FeNO水平含有14例3級(jí)，31例4級(jí)，而低FeNO水平組含有12例3級(jí)，19例4級(jí)，兩組癥狀輕重差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意(P>0.05)，提示FeNO值不能作為評(píng)價(jià)老年AECOPD患者癥狀輕重的指標(biāo)。Antus[22]通過(guò)對(duì)58例慢阻肺患者進(jìn)行3年隨訪，根據(jù)急性加重期FeNO值(27 ppb為切點(diǎn))分為高濃度和低濃度兩組，并對(duì)痰培養(yǎng)菌量及抗生素使用頻率進(jìn)行分析，提示根據(jù)急性加重期FeNO值預(yù)測(cè)未來(lái)急性加重風(fēng)險(xiǎn)是不可靠的。但有少數(shù)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者FeNO水平與嚴(yán)重程度有一定關(guān)系，黃祥亞[23]測(cè)定50例不同程度的慢阻肺疾病患者FeNO值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氣道阻塞較重者FeNO值較低，阻塞輕者則FeNO值相對(duì)較高，但患者癥狀與FeNO值并無(wú)明顯關(guān)系(P>0.05)，提示中重度慢阻肺患者FeNO值較低，F(xiàn)eNO可評(píng)價(jià)患者臨床病情嚴(yán)重程度，但不能評(píng)價(jià)慢阻肺的臨床控制水平。

吸煙與慢阻肺患者FeNO水平的關(guān)系

吸煙是慢阻肺的重要危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致氣管、支氣管以和肺組織的慢性炎癥及肺組織的損傷[24]。吸煙對(duì)慢阻肺患者FeNO影響也存在爭(zhēng)議，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為吸煙可降低慢阻肺患者FeNO水平，Beg MF[25]發(fā)現(xiàn)曾經(jīng)有吸煙史慢阻肺患者的FeNO水平較當(dāng)前吸煙的慢阻肺患者高，提示吸煙可以使慢阻肺患者FeNO水平降低。Kharitonov[26]、Persson[27]發(fā)現(xiàn)吸煙可以降低FeNO水平，并且與吸煙的程度相關(guān)。Lehouck[13]發(fā)現(xiàn)吸煙可降低健康者和慢阻肺患者FeNO水平，與性別、年齡、體重指數(shù)、GOLD分級(jí)和使用吸入糖皮質(zhì)激素相比，當(dāng)前吸煙是影響FeNO水平最有價(jià)值的變量。也有少數(shù)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)吸煙對(duì)慢阻肺患者FeNO水平無(wú)明顯影響，夏清等[3]將13例慢阻肺患者、24例疑似哮喘者、26例正常者分為吸煙組29例，非吸煙組34例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組FeNO差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意，不能證明吸煙可降低FeNO水平。周童等[18]檢測(cè)38例AECOPD患者FeNO水平，發(fā)現(xiàn)FeNO水平與吸煙狀態(tài)、有無(wú)維持吸入性激素的治療和治療前CRP水平無(wú)關(guān)聯(lián)。

慢阻肺患者FeNO水平與分型的關(guān)系

也有學(xué)者研究慢阻肺患者FeNO水平與分型的關(guān)系，蔡曉婷[28]等通過(guò)檢測(cè)符合條件的126例穩(wěn)定期慢阻肺患者FeNO水平，檢測(cè)其FeNO值、體重指數(shù)(BMI)、肺氣腫評(píng)分(Goddard評(píng)分)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)BMI及Goddard進(jìn)行分型，而不能通過(guò)FeNO分型。

FeNO檢測(cè)在慢阻肺患者中應(yīng)用的局限性和缺陷性

現(xiàn)階段擁有FeNO檢測(cè)設(shè)備的醫(yī)療機(jī)構(gòu)較少，尚未完全普及，影響FeNO檢測(cè)結(jié)果的因素較多，如飲食、吸煙、激素、身高、體重及檢測(cè)方法的準(zhǔn)確性等，且病情較重的病人很難配合，許多臨床醫(yī)生缺乏行此檢測(cè)的意識(shí)，而又缺乏專業(yè)檢測(cè)醫(yī)師，致其應(yīng)用具有一定的局限性。目前多數(shù)研究表明FeNO檢測(cè)可以輔助慢阻肺診斷、判斷慢阻肺活動(dòng)與否、指導(dǎo)糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用等，但其仍具有一定的缺陷，如FeNO檢測(cè)只能輔助診斷慢阻肺，不能明確診斷，且在診斷方面缺少統(tǒng)一的量化標(biāo)準(zhǔn)，雖可判斷慢阻肺活動(dòng)性，但病情較重時(shí)可因氣道狹窄導(dǎo)致檢測(cè)指標(biāo)降低，檢測(cè)結(jié)果缺乏絕對(duì)性，且結(jié)果變異度較大，臨床醫(yī)生應(yīng)將檢測(cè)結(jié)果與臨床表現(xiàn)相結(jié)合進(jìn)行診治。

小結(jié)

慢阻肺發(fā)病率、死亡率較高，是一種以氣道炎癥為核心、多種危險(xiǎn)因素組成的慢性疾病，急性加重期及合并并發(fā)癥均可影響病情嚴(yán)重程度及病程，目前臨床以動(dòng)脈血?dú)夥治龊头喂δ転橹饕獧z測(cè)指標(biāo)，但不能量化氣道炎癥，而FeNO檢測(cè)已廣泛運(yùn)用于氣道炎癥的測(cè)定，具有簡(jiǎn)、便、廉、驗(yàn)等優(yōu)點(diǎn)，因此FeNO檢測(cè)應(yīng)用于慢阻肺具有重要意義。但現(xiàn)階段多數(shù)研究為臨床研究，缺乏動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，樣本量較少，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)缺乏科學(xué)性、合理性、嚴(yán)謹(jǐn)性，目前仍不能得出確切的結(jié)論，迫切需要FeNO檢測(cè)設(shè)備及方法的創(chuàng)新、多中心大樣本、多因素多方式、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)縝密的綜合性研究，這樣FeNO檢測(cè)在慢阻肺的臨床應(yīng)用中才可能會(huì)有確切的結(jié)論和更廣闊的前景，也可提高我國(guó)在此領(lǐng)域的臨床研究水平。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.01.043

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81473675);安徽省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 2015zy0164);國(guó)家中醫(yī)藥管理局“十二五”重點(diǎn)學(xué)科(No ：2012-170)

1. 230038 安徽 合肥，安徽中醫(yī)藥大學(xué) 2. 230031 安徽 合肥，安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院

2016-05-27]