共刺激分子CD80、CD86及抗原遞呈細(xì)胞DC在鼻咽疾病的應(yīng)用研究

王麗祥 綜述 方 琦 審校

(廣西柳州市柳鐵中心醫(yī)院耳鼻咽喉科，柳州市 545007)

共刺激分子CD80、CD86及抗原遞呈細(xì)胞DC在鼻咽疾病的應(yīng)用研究

王麗祥 綜述 方 琦 審校

(廣西柳州市柳鐵中心醫(yī)院耳鼻咽喉科，柳州市 545007)

CD80和CD86是兩個(gè)提供協(xié)同刺激信號(hào)的重要分子，而樹突狀細(xì)胞(DC)是體內(nèi)專職抗原遞呈細(xì)胞。三者在耳鼻喉科鼻咽疾病當(dāng)中的病因、疾病轉(zhuǎn)歸及療效觀察等有一定的研究價(jià)值。三者在耳鼻喉科鼻咽主要疾病中的應(yīng)用研究值得關(guān)注。

CD80；CD86；DC；鼻息肉；鼻咽癌；變應(yīng)性鼻炎。

近段時(shí)間來CD80和CD86研究比較熱烈。T淋巴細(xì)胞活化需要協(xié)同刺激信號(hào)來調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)及效應(yīng)功能誘導(dǎo)，協(xié)同刺激信號(hào)在T淋巴細(xì)胞活化中起重要作用[1]。CD86活化T淋巴細(xì)胞時(shí)需要協(xié)同刺激因子CD80。CD80和CD86是兩個(gè)提供協(xié)同刺激信號(hào)的重要分子[2]?，F(xiàn)就CD80、CD86和樹突狀細(xì)胞(DC)在鼻咽疾病中的研究進(jìn)展綜述如下。

1 CD80、CD86及DC概述

1.1 CD80、CD86的表達(dá)及受體 CD80屬于免疫球蛋白超家族，其配體是CD28和CD152(CTLA4)，分子量為60kD，表達(dá)于活化B淋巴細(xì)胞、活化T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、外周血單核細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞等。CD80在體液免疫應(yīng)答、移植反應(yīng)及自身免疫監(jiān)控中發(fā)揮重要作用。CD86屬于免疫球蛋白超家族，其配體是CD28和CD152(CTLA4)，表達(dá)于記憶T淋巴細(xì)胞、生發(fā)中心B淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、活化B淋巴細(xì)胞、活化T淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞等。

1.2 CD80、CD86的生物學(xué)功能 1989年及1993年Freemen分別克隆CD80的cDNA及 CD86的cDNA。 CD80和CD86的C區(qū)很重要，主要表現(xiàn)在與CTLA-4的親和力及協(xié)同刺激活性上，呈現(xiàn)為一個(gè)間接而又重要的作用[3]。既往實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在T細(xì)胞對(duì)表達(dá)在DC上的同種抗原產(chǎn)生的應(yīng)答過程中，發(fā)現(xiàn)阻斷CD80能夠破壞調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制作用，而相反方向則是抗CD86的抗體能明顯提高CD4+、CD25+T細(xì)胞的抑制作用，如此提高免疫應(yīng)答。CD80和CD86與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞上的CD28和CTLA- 4相結(jié)合，可以對(duì)CD4+、CD25+T細(xì)胞發(fā)揮不同的調(diào)節(jié)作用。同樣CD80和CD86對(duì)于Treg也有不同的調(diào)節(jié)作用[4-6]。既往實(shí)驗(yàn)證明CD80為擴(kuò)增B細(xì)胞淋巴瘤及正常B細(xì)胞和提高IgG的分泌提供負(fù)性調(diào)節(jié)信號(hào)， CD86則能夠提高B細(xì)胞的活性[7]。曾經(jīng)有研究可以利用T細(xì)胞活化的雙信號(hào)模型來設(shè)計(jì)腫瘤疫苗[8]，將含有CD80和CD86的cDNA的重組體轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，研究CD80、CD86在抗腫瘤免疫治療中的作用，經(jīng)過試驗(yàn)可以取得令人滿意的效果?；罨疶淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞，CD80、CD86表達(dá)均增高。CD80和CD86與CD28結(jié)合為T細(xì)胞的活化提供重要的協(xié)同刺激信號(hào)。

1.3 DC的生物學(xué)功能 DC是專職抗原遞呈細(xì)胞，是目前已經(jīng)知道的體內(nèi)功能最強(qiáng)的抗原遞呈細(xì)胞。DC的最大特點(diǎn)是能夠顯著刺激初級(jí)T細(xì)胞的增殖，其表面具有豐富的免疫識(shí)別受體，對(duì)免疫系統(tǒng)的功能具有重要的調(diào)節(jié)作用，從而維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。DC是調(diào)控、啟動(dòng)及維持免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)，不管在體內(nèi)或體外都能夠直接激活初始T細(xì)胞，并且可以促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞及輔助性T細(xì)胞的生成。除此之外，DC還能夠促進(jìn)B淋巴細(xì)胞生成抗體。目前DC腫瘤疫苗正在臨床試驗(yàn)，DC在機(jī)體免疫系統(tǒng)中的有特殊作用，而且在腫瘤免疫逃逸和腫瘤轉(zhuǎn)移中扮演特殊的角色。

2 CD80、CD86和DC在鼻咽疾病的研究進(jìn)展

2.1 CD80、CD86、DC與鼻息肉的關(guān)系 鼻息肉是耳鼻咽喉科臨床常見的疾病之一。現(xiàn)階段主要治療手段是行功能性鼻內(nèi)鏡等手術(shù)切除，可否通過其他非手術(shù)治療方法達(dá)到治療目的，或早期預(yù)防及早期治療，目前臨床尚無明顯有效的非手術(shù)方法。免疫治療是一個(gè)值得我們進(jìn)一步探討的方向。進(jìn)行免疫治療的前提是需要了解鼻息肉的形成、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸。鼻息肉的形成原因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)理不明，現(xiàn)在比較公認(rèn)的發(fā)病機(jī)理主要傾向于考慮鼻息肉是一種多因素誘發(fā)和介導(dǎo)的炎癥性疾病。鼻息肉的發(fā)病機(jī)理中，多種炎性細(xì)胞浸潤起到重要作用，故病理檢查可見鼻息肉的病理學(xué)特征主要是多種炎性細(xì)胞浸潤。T淋巴細(xì)胞的數(shù)量在鼻息肉組織中較正常黏膜組織多，細(xì)胞因子分布失衡、體液及細(xì)胞免疫的紊亂在鼻息肉免疫病理中影響甚大，特別是Th1和Th2比例失衡[9]。Th2細(xì)胞因子的表達(dá)具有很大優(yōu)勢(shì)，CD80和CD86與其受體結(jié)合后能使免疫應(yīng)答向Th1及Th2分化。既往研究認(rèn)為，在鼻息肉形成過程中DC發(fā)揮著重要作用。CTLA-4和CD28可以和位于DC表面的CD80、CD86相結(jié)合，CTLA-4與CD80和CD86結(jié)合可以導(dǎo)致T細(xì)胞失能，CD28與CD80和CD86結(jié)合提供強(qiáng)的T細(xì)胞活化信號(hào)[10]。CD80和CD86的協(xié)同刺激信號(hào)通過DC表面的受體反作用于DC。研究CD80、CD86和DC對(duì)于進(jìn)一步研究鼻息肉的發(fā)病機(jī)理有一定的價(jià)值，可以為臨床預(yù)防和治療鼻息肉提供新的思路和方向。

2.2 CD80、CD86、DC與鼻咽癌的關(guān)系 鼻咽癌是指發(fā)生于鼻咽黏膜的惡性腫瘤，目前臨床治療手段主要是放射治療加輔助化療等。鼻咽癌是中國華南地區(qū)常見的一種惡性腫瘤，鼻咽癌發(fā)病與EB病毒感染相關(guān)，其腫瘤組織局部存在大量淋巴細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞浸潤[11，12]。男性鼻咽癌的發(fā)病率明顯高于女性[13]，中年鼻咽癌患者明顯多于青少年患者。鼻咽癌是一種以鱗狀分化略占優(yōu)勢(shì)的雙相分化的惡性腫瘤[14]。100%的癌細(xì)胞都帶有EB病毒，他可以充當(dāng)B細(xì)胞的克隆刺激物，B細(xì)胞在EB病毒的刺激下可以永生化、母細(xì)胞化及克隆性擴(kuò)增。只有人體的B淋巴細(xì)胞才可以成為EB病毒持續(xù)感染的潛伏場(chǎng)所。研究發(fā)現(xiàn)EB病毒編碼的病毒IL-10水平上升，且與由上皮細(xì)胞和CD4+的T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-lA和IL-lB有關(guān)，有助于腫瘤生長和逃避免疫監(jiān)視[13，15]。鼻咽癌是起源于同一克隆細(xì)胞的增殖[16]。柱狀上皮的干細(xì)胞儲(chǔ)備細(xì)胞和鱗狀上皮的干細(xì)胞基底細(xì)胞，尤其是鱗狀上皮化生灶的基底細(xì)胞一直被認(rèn)為是鼻咽癌的起源細(xì)胞，但這些細(xì)胞很少能檢測(cè)到EB病毒DNA。研究表明鼻咽部黏膜下的B淋巴細(xì)胞可能正是鼻咽癌的始祖細(xì)胞。鼻咽癌的癌細(xì)胞表面可以攜帶有B細(xì)胞特有的分化標(biāo)志，如CD80[17]、CD86[17，18]，研究CD80和CD86對(duì)于進(jìn)一步探究鼻咽癌起源有了新的方向。還有資料顯示CD80和CD86的表達(dá)與鼻咽癌的預(yù)后密切相關(guān)[19，20]，有可能成為評(píng)價(jià)鼻咽癌療效及預(yù)后的標(biāo)志物[21-22]。

2.3 CD80、CD86、DC與變應(yīng)性鼻炎的關(guān)系 變應(yīng)性鼻炎又稱過敏性鼻炎，是一種因吸入自然環(huán)境中過敏性抗原而引起的變態(tài)反應(yīng)性疾病，主要的臨床表現(xiàn)為鼻腔瘙癢、連續(xù)性打噴嚏及流清鼻涕等。變應(yīng)性鼻炎的發(fā)作誘因主要是氣候改變、冷熱交替或接觸空氣中的粉塵及花粉等。變應(yīng)性鼻炎發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，現(xiàn)在的主要觀點(diǎn)為與室內(nèi)外過敏原的接觸及過敏體質(zhì)遺傳等有關(guān)。變應(yīng)性鼻炎免疫分型屬于I型變態(tài)反應(yīng)，過敏體質(zhì)的人在吸入過敏原后在鼻黏膜處引起一系列的復(fù)雜反應(yīng)，從而使鼻黏膜處于致敏狀態(tài)。既往已經(jīng)在機(jī)體起反應(yīng)的致敏原如果再次被吸入鼻腔時(shí)，就會(huì)激發(fā)鼻腔黏膜組織的變態(tài)反應(yīng)。臨床上變應(yīng)性鼻炎治療困難，治療周期長，主要原因在于變應(yīng)性鼻炎的反復(fù)發(fā)作。臨床常用口服藥物及鼻腔噴涂藥物治療，少數(shù)可手術(shù)治療，但是均不能根治。DC表現(xiàn)為一系列黏附分子和協(xié)同刺激的分子，目前觀點(diǎn)認(rèn)為這些表面分子的不同表達(dá)可以影響Thl和Th2的分化和轉(zhuǎn)換等。既往研究表明CD86在誘導(dǎo)Th2反應(yīng)方面可能比CD80更為重要。曾有學(xué)者用小鼠模型在研究呼吸道變應(yīng)性炎癥中發(fā)現(xiàn)，封閉CD80不能完全消除呼吸道的高反應(yīng)性和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，而封閉CD86則可以完全消除[23-24]。鼻腔通過呼吸與外界相通，外界有很多致敏原，鼻腔黏膜為主要的起始致敏部位，DC存在于鼻黏膜的上皮層和固有層，因此可能在變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮著作用。小鼠模型中的DC可以引起Th2方向的免疫反應(yīng)，CD80和CD86與其受體結(jié)合后能使免疫應(yīng)答向Th1及Th2分化[25]。DC在致敏階段及變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生誘導(dǎo)方面都發(fā)揮作用。據(jù)此我們可以得出，對(duì)DC功能研究能幫助我們進(jìn)一步深入了解變應(yīng)性鼻炎等變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)病機(jī)理，而如果我們能夠調(diào)節(jié)DC的功能，則有可能為治療變應(yīng)性鼻炎開創(chuàng)出一條全新的路徑。

綜上所述，鼻息肉、鼻咽癌、變應(yīng)性鼻炎是耳鼻咽喉科臨床常見的疾病，目前臨床治療手段都很規(guī)范，但是未來的臨床治療還有改進(jìn)的空間，比如免疫治療等。CD80、CD86和DC在鼻咽疾病當(dāng)中的病因、疾病轉(zhuǎn)歸及療效觀察等有一定的研究價(jià)值，但是目前進(jìn)一步深入的研究尚缺乏，值得我們?cè)偃ド钊胩接懞脱芯俊?/p>

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