結(jié)直腸癌與腸道菌群及飲食構(gòu)成的關(guān)系

楊虎強(qiáng)，王 康，羅 斌

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院胃腸外科，四川 成都 610072)

*通訊作者

結(jié)直腸癌與腸道菌群及飲食構(gòu)成的關(guān)系

楊虎強(qiáng)1，王 康2△，羅 斌2

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院胃腸外科，四川 成都 610072)

結(jié)直腸癌是一種常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，隨著人們的生活水平提高，其發(fā)病率和死亡率均保持上升趨勢(shì)。對(duì)人們的健康構(gòu)成了嚴(yán)重的威脅，同時(shí)造成了嚴(yán)重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。隨著內(nèi)鏡診療技術(shù)的發(fā)展及推廣，結(jié)直腸癌的早診早治取得較大進(jìn)展，但很大部分患者一經(jīng)診斷，就已經(jīng)處于中晚期，失去根治機(jī)會(huì)[1]。目前結(jié)直腸癌確切病因仍然未知，但大量研究表明，結(jié)直腸癌與人的遺傳因素、生活環(huán)境、飲食習(xí)慣有很大關(guān)系。20世紀(jì)70年代腸道菌群與結(jié)直腸癌的相關(guān)性假設(shè)就已經(jīng)首次提出，近年來(lái)，腸道菌群與結(jié)直腸癌的相關(guān)性研究不斷深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到腸道菌群在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著不可忽視的作用，而腸道菌群構(gòu)成與人群的飲食構(gòu)成有密切關(guān)系。以下就結(jié)直腸癌與腸道菌群及飲食構(gòu)成的關(guān)系作一綜述。

1 腸道菌群特點(diǎn)

腸道菌群是指健康人體消化道內(nèi)寄居的巨大而復(fù)雜的微生物群落。從出生起，人的胃腸道黏膜就有大量細(xì)菌定植，成年后人體胃腸道的細(xì)菌趨于穩(wěn)定，其數(shù)量約有104個(gè)之多，是人體細(xì)胞總數(shù)的10倍，這些細(xì)菌至少有100個(gè)不同種類[2]。近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明腸道菌群并不是一個(gè)“無(wú)用的器官”，其定在腸道內(nèi)，與宿主相互作用。腸道正常菌群結(jié)構(gòu)及生理活性與人體健康密切相關(guān)[3]。腸道內(nèi)定植了數(shù)量眾多、種類豐富的腸道菌群，它們和宿主間形成了互利共生的關(guān)系。腸道菌群根據(jù)其作用及特點(diǎn)主要分為3類：a 生理性細(xì)菌：是腸道的優(yōu)勢(shì)菌群，為專性厭氧菌，是腸道菌群的主要構(gòu)成者，占到腸道菌群99%以上；b 病原菌：這類細(xì)菌當(dāng)機(jī)體健康時(shí)，很難長(zhǎng)期定居在腸道內(nèi)，當(dāng)數(shù)量超過(guò)一定程度時(shí)，會(huì)引起人體疾病發(fā)生，如金黃色葡糖球菌、銅綠假單胞菌以及變形桿菌等；c 條件致病菌：這類細(xì)菌大多數(shù)是腸道長(zhǎng)居菌群，正常情況下對(duì)人體無(wú)害，當(dāng)特定條件下會(huì)產(chǎn)生有害代謝物，破壞腸道屏障及免疫功能，對(duì)人體有害，如大腸桿菌、沙門氏菌等。腸道菌群會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生多方面的影響：參與氨基酸、脂肪、糖類等的分解及消化吸收，為宿主提供所需要的各種營(yíng)養(yǎng)物，促進(jìn)腸上皮生長(zhǎng)發(fā)育；調(diào)控宿主免疫功能，可激活機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答而發(fā)揮抗腫瘤作用[4]；形成菌群屏障，保護(hù)宿主正常的解剖學(xué)及組織學(xué)結(jié)構(gòu)。

2 結(jié)直腸癌患者與健康成人腸道菌群構(gòu)成差異

近年來(lái)，隨著對(duì)腸道菌群的認(rèn)識(shí)。研究[5]提示結(jié)直腸癌患者與健康人群腸道菌群的構(gòu)成或活性存在明顯差異。結(jié)直腸癌患者腸道存在不同程度菌群失調(diào)，與健康人相比，總的菌群結(jié)構(gòu)相似，然而結(jié)直腸癌患者菌群的多樣性較低。腸道菌群失調(diào)是指腸道菌群種類、數(shù)量以及定位的改變。一些特殊類型變形桿菌、彎曲桿菌、產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌、消化鏈球菌等被發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌患者腸道中的含量明顯高于健康人群。Scanlan等[6]用16 s rRNA基因變性梯度凝膠電泳和核糖體基因間隔分析(RISA)比較結(jié)直腸癌患者與健康人群糞便中柔嫩梭菌和糞球菌的穩(wěn)定性和多樣性，結(jié)果顯示結(jié)直腸癌患者組菌群穩(wěn)定性較健康組下降，多樣性較健康組增加，結(jié)直腸癌患者的結(jié)腸中脫硫弧菌屬、大腸桿菌、腸球菌、變形桿菌等含量遠(yuǎn)高于正常人群。Mira-Pascual等[7]研究發(fā)現(xiàn)菌群異常程度與疾病進(jìn)展和病情嚴(yán)重度相關(guān)。

3 腸道菌群與結(jié)直腸癌的發(fā)生機(jī)制

研究表明腸道菌群失調(diào)與結(jié)直腸癌的發(fā)生有密切關(guān)系[8]。目前腸道菌群失調(diào)在結(jié)直腸癌發(fā)病中的具體機(jī)制尚不完全明確?？赡苡幸韵聝蓚€(gè)方面：

3.1 腸道菌群能產(chǎn)生促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)生的代謝產(chǎn)物 研究[9]證實(shí)腸道厭氧菌能將殘留在腸道內(nèi)的膽汁酸，通過(guò)7a脫羥基作用產(chǎn)生次級(jí)膽汁酸(脫氧膽酸、石膽酸等)，次級(jí)膽汁酸能影響有絲分裂過(guò)程，誘導(dǎo)DNA損傷，并且可以誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生，增加結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。腸道菌群能產(chǎn)生使致癌物質(zhì)發(fā)揮作用的各種酶類，如偶氮還原酶可以參與促進(jìn)偶氮化合物轉(zhuǎn)化為致癌性芳香胺類[11]，研究表明[12]梭狀芽孢桿菌、脆弱擬桿菌及大腸桿菌具有較高的偶氮還原酶活性，有些細(xì)菌產(chǎn)生的β-葡苷酸酶可以降解多種葡苷酸，引起致癌物質(zhì)如苯并芘進(jìn)入腸道。結(jié)直腸癌患者體內(nèi)硫化氫含量明顯高于健康者。鍛煉脂肪酸、氨基酸、有機(jī)酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可被腸道內(nèi)硫酸鹽還原菌還原并產(chǎn)生H2S氣體，H2S通過(guò)誘導(dǎo)DNA損傷、氧自由基(如活性氧中間體)的產(chǎn)生，抑制丁酸鹽(是腸上皮細(xì)胞的只要營(yíng)養(yǎng)來(lái)源)利用從而誘導(dǎo)結(jié)直腸癌的發(fā)生。

3.2 腸道菌群失調(diào)可誘發(fā)腸道慢性炎性反應(yīng) 炎癥在腫瘤發(fā)生過(guò)程中起關(guān)鍵作用。有研究[13]發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者的正常結(jié)直腸黏膜存在慢性低度炎癥，強(qiáng)烈支持炎癥在結(jié)直腸癌變中起關(guān)鍵作用。腸道菌群失調(diào)介導(dǎo)的慢性炎癥狀態(tài)主要與免疫細(xì)胞及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子有關(guān)，炎癥過(guò)程中產(chǎn)生的細(xì)胞因子及趨化因子包括IL-6、TNFα、IL-17、IL-23可促進(jìn)血管形成以及抑制腫瘤免疫反應(yīng)等多個(gè)階段參與腫瘤的增殖和存活[14]。研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者腫瘤組織中的IL-23、IL-17表達(dá)水平顯著升高。IL-23是炎癥性腸道疾病和結(jié)直腸癌發(fā)展中的重要因子，Grivennikov團(tuán)隊(duì)借助小鼠結(jié)直腸癌模型研究了IL-23和IL-17的作用，研究顯示小鼠結(jié)直腸癌模型中的IL-23和IL-17表達(dá)上調(diào)，這種表達(dá)上調(diào)發(fā)生在腫瘤發(fā)展早期階段。流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，IL-23主要是由腫瘤組織中浸潤(rùn)到基質(zhì)的C11b+和F+/80+髓細(xì)胞產(chǎn)生。腸道共生菌是維持腸道產(chǎn)生基線水平IL-23的主要因素，該過(guò)程通過(guò)先天性免疫TLRS和MyD88完成。LEE[15]研究表明細(xì)菌通過(guò)TLR/MYD88信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑誘導(dǎo)活性的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶，使癌基因C-MYC發(fā)生磷酸化，通過(guò)翻譯后修飾提高C-MYC的穩(wěn)定表達(dá)。而TLR或MDY88基因敲出的小鼠磷酸化的蛋白激酶和C-MYC蛋白均降低，腫瘤發(fā)生率下降。

4 腸道菌群與飲食構(gòu)成關(guān)系

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與人們的飲食構(gòu)成有密切關(guān)系，且飲食構(gòu)成是決定腸道菌群的最重要因素[16]。不同飲食習(xí)慣的人群或者不同飼料喂養(yǎng)的動(dòng)物，其腸道菌群組成有所差異。腸道菌群的變化對(duì)宿主的代謝產(chǎn)生較大作用，宿主的代謝也會(huì)引起腸道菌群的變化。糖、脂肪、纖維是人體所需營(yíng)養(yǎng)素，會(huì)通過(guò)不同的途徑來(lái)影響腸道菌群的成分。糖類是人體主要的供能物質(zhì)，研究[17]表明高糖飲食人群糞便中微生物的多樣性和豐富度較正常飲食人群低，其厚壁菌門數(shù)量顯著高于正常飲食人群，而擬桿菌數(shù)量會(huì)減少。擬桿菌是一類不形成孢子、有膽汁抗性，并且能夠吸收和降解多糖，幫助腸道細(xì)胞利用的厭氧革蘭氏陰性桿菌。擬桿菌的減少不僅會(huì)影響腸道微生態(tài)的平穩(wěn)，而且還會(huì)減慢腸黏膜血管形成速度以及降低宿主免疫力等功能。脂肪是由甘油和脂肪酸組成的三酰甘油酯，脂肪的性質(zhì)和特點(diǎn)主要取決于脂肪酸。脂肪酸擔(dān)任了傳遞訊息的使者，負(fù)責(zé)通知免疫細(xì)胞備戰(zhàn)或保持保持安靜；通知血管收縮或舒張；提醒血小板凝集或分開(kāi)以決定血液是否凝結(jié)，并調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。正常攝入量的脂質(zhì)不會(huì)引起腸道菌群失調(diào)，因?yàn)槟c道菌群正常情況下是可以降低血脂含量的。但過(guò)高的脂類物質(zhì)攝入超出腸道菌群降脂作用會(huì)引起脂代謝的紊亂，從而導(dǎo)致一些相關(guān)疾病的發(fā)生，例如非酒精性脂肪肝、肥胖、高脂血癥等。高脂血癥時(shí)可造成腸道內(nèi)養(yǎng)料來(lái)源減少、改變氧化還原狀態(tài)以及破壞菌群賴以生存的微環(huán)境，從而引起腸道菌群失調(diào)，主要表現(xiàn)為雙歧桿菌、腸球菌和乳酸桿菌等腸道正常菌群數(shù)量明顯減少。膳食纖維不能被人體消化酶所分解，但其產(chǎn)生的乙酸、丙酸等鍛煉脂肪酸可以降低腸道pH值，減少有毒代謝產(chǎn)物產(chǎn)生，保護(hù)腸道黏膜屏障功能，增強(qiáng)機(jī)體的免疫力[18]。正常量的膳食纖維能促進(jìn)益生菌的生長(zhǎng)，但不攝入或過(guò)少攝入都會(huì)引起腸道菌群的改變，腸道有害菌和病原菌的種類和數(shù)量增加，尤其是大腸桿菌、鏈球菌及腐敗菌的增加[19]。腸道菌群反過(guò)來(lái)也會(huì)影響飲食成分(糖類、脂類等)的代謝情況。近年來(lái)眾多學(xué)者發(fā)現(xiàn)了腸道菌群對(duì)脂代謝的作用主要通過(guò)直接調(diào)節(jié)宿主脂肪存儲(chǔ)基因的表達(dá)活性，促進(jìn)宿主脂肪的積累；以及腸道菌群的失調(diào)導(dǎo)致的腸道慢性炎癥，影響消化吸收，導(dǎo)致脂代謝異常。腸道菌群可以將不溶性的糖類轉(zhuǎn)化為可溶性的促進(jìn)人體對(duì)糖類的吸收，也能分解葡萄糖形成乳酸參與膽固醇的代謝。因此改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，保證腸道正常菌群的功能對(duì)于機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)代謝至關(guān)重要，同時(shí)也為一些代謝疾病如糖尿病、高脂血癥的治療提供了保障。

綜上所述，結(jié)直腸癌對(duì)人類健康產(chǎn)生巨大威脅。雖然目前確切病因仍未知，但隨著對(duì)腸道菌群的深入認(rèn)識(shí)以及腸道菌群檢測(cè)技術(shù)的提高，腸道菌群在結(jié)直腸癌中的作用越來(lái)越被認(rèn)可。大量研究證明腸道菌群失調(diào)能通過(guò)引起腸道慢性炎癥、免疫功能紊亂以及產(chǎn)生有毒代謝產(chǎn)物參與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。而腸道菌群與人群飲食構(gòu)成有密切關(guān)系。深入研究腸道菌群、飲食構(gòu)成及結(jié)直腸癌的相互關(guān)系，將為我們進(jìn)一步研究結(jié)直腸癌的確切病因提供基礎(chǔ)和依據(jù)，對(duì)結(jié)直腸癌的預(yù)防與治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，從而為人類健康提供保證。

[1] 楊帆，馬丹，李兆申.早期大腸癌和癌前病變內(nèi)鏡下切除治療的發(fā)展與現(xiàn)狀[J].中華消化內(nèi)鏡雜志，2014，31：679-684.

[2] Castellarin M，Warren RL，F(xiàn)reeman JD，et al.Fusobacterium nucleatum infecti On is prevalent in human colorectal carcinoma[J].Genome Res，2012，22(2)：299-306.

[3] 賈盛儀，王莉莉，于新娟.腸道菌群參與結(jié)直腸癌發(fā)生的模式[J].世界華人消化雜志，2013，21(9)：779-784.

[4] 袁建云，周燕紅.腸道菌群調(diào)控腸黏膜免疫及抗感染功能的研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志，2015，30：4852-4858.

[5] Wu N，Yang X，Zhang R，et al.Dysbiosis signature of feal microbiota in colorectal Cancer patients[J].Microb Ecol，2013，66：462-470.

[6] Scanlan PD，ShanahanF，Clune Y，et al.Culture-independent analysis of the gut microbiota in colorectal cancer and polyposis[J].Environmental Microbiology，2008，10：789-798.

[7] Mira-Pascual L，Cabrera-Rubio R，Ocon S，et al.Microbial mucosal colonic shifts associated with the development of colorectalcancer reveal the presence of different bacterial and archaeal biomarkers[J].J Gastroenterol，2015，50(2)：167-179.

[8] 王子凱，楊云生.腸道微生物與人類疾病[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2012，37(12)：1168-1174.

[9] Rescigno M.The pathogenic role of intestinal flora in IBD and colon cancer[J].Curr Drug Targets，2008，9(5)：395-403.

[10]Bernstein C，Holubec H，Bhattacharyy AK，et al.Carcinogenicity of deoxyc Holate，a secondary bile acid[J].Arch Toxicol，2011，85(8)：863-871.

[11]Hamer HM，De Preter V，Windey K，et al.Functional analysis of colonic bac Terial metabolism：relevant to health[J].Am J Physiol Gastrointest liver Physiol，2012，302(1)：G1-G9.

[12]Rafler J.Probioties and colon cancer[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol，2013，17(5)：849-859.

[13]Roncucci L，Mora E，Mariani F，et al.Myeloperoxidasepositive cell infiltration in colorectal carcinogenesis as indicator of colorectal cancer risk[J].Cancer E Pidenmiol Biomarkers Prev，2008，17(9)：2291-2297.

[14]Grivennikov SI，Wang K，Mucida D，et al.Adenoma-linked barrier defects and microbial products drivee IL-23/IL-17-mediated tumour growth[J].Nature，2012，491(7423)：254-258.

[15]Lee SH，Hu LL，Gonzalez NJ，et al.ERK activation drives intestinal tumorigenesis in Apc(min/+) mice[J].Nat Med，2010，16(6)：665-670.

[16]Turnbaugh PJ，Ley RE，Mahowald MA，et al.An obesity associated gut micro biome with increasd capacity for energy havest[J].Nature，2006，444：1027-1031.

[17]張芹，周中凱，任曉沖.高通量測(cè)序技術(shù)研究高糖飲食對(duì)小鼠腸道菌群的影響[J].食品安全質(zhì)量檢測(cè)學(xué)報(bào)，2015，6(5)：1776-1782.

[18]Laparra JM，Sanz Y.Interactions of gut microbiota with functional food com ponents and nutraceuticals[J].Pharm acological research，2010，61(3)：219-225.

[19]Xng SW，Jiao DZ.Effect of diet fiber and intestinal bacteria on human body[J].Journal of Science of teachers College and University，2003，23(2)：60-62.

The relationship between colorectal cancer and intestinal flora，diet composition

YANG Hu-qiang，WANG Kang，LUO Bin

2016-11-15；

2017-01-23)