物料和成品藥的“有效期和復驗期”

文/康曉霞 時立新

物料和成品藥的“有效期和復驗期”

文/康曉霞 時立新

如何看待物料和成品藥的“有效期和復驗期”？——在我國新版GMP中明確了原料藥和成品藥的要求，與其 “有效期和復驗期”相關的條款多達7條；而在其他國家中，制藥行業(yè)一般是將原料藥和成品藥的GMP要求分開制定，原料藥執(zhí)行IHC Q7（《活性藥用成分（原料藥）藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范指南》）。

新版GMP中相關規(guī)定

在化學原料藥和制劑生產(chǎn)企業(yè)倉儲區(qū)物料的狀態(tài)標識中，必須標注“有效期或復驗期”（新版GMP第112條-4）；物料要按照“有效期或復驗期”貯存，貯存期內(nèi)發(fā)現(xiàn)對質量有不良影響的特殊情況出現(xiàn)時應當及時復驗（新版GMP第114條）；只有經(jīng)質量部批準放行并在“有效期或復驗期”內(nèi)的原輔料方可用于生產(chǎn)（新版GMP第113條）。另外，經(jīng)批準回收，再回收處理后的產(chǎn)品應按回收處理中最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定有效期（新版GMP第113條）。在新版GMP第八章“文件管理”中明確規(guī)定物料質量標準的內(nèi)容要包括 “有效期或復驗期”（第165-5條）；成品（包括化學原料藥和制劑）質量標準的內(nèi)容要包括“有效期”（第167-7條）。

國內(nèi)外對化學原料藥使用期限相關規(guī)定的差別

在我國，對化學原料藥和制劑的使用期限（或稱之為保證質量的期限），均只有有效期一種提法。而在國際上，化學原料藥的使用期限有有效期、失效期和復驗期三種定義。

在ICH Q7中，對于原料藥引用了失效期、有效期和復驗期三個概念。ICH（人用藥注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會議）對其明確做出了定義：

●失效期：原料藥包裝容器/標簽上注明的日期，表示原料藥在規(guī)定條件下貯存時預計可保存的時間，超過這一期限原料藥不應當被使用。

●有效期：標識于原料藥的包裝或標簽上，表明在規(guī)定的儲存條件下，在該日期內(nèi)，原料藥的標準應符合規(guī)定的要求，并且超過這個日期就不能再使用。

●復驗期：為確保物料仍可使用而對原料藥進行重新檢驗的日期。

通過對以上比較分析可以看出，失效期和有效期二者概念的內(nèi)涵是相同的。通常有效期（或失效期）和復驗期只需要指定一個即可，并且對于原料藥來說，更傾向于使用復驗期而非有效期（依據(jù)見ICH Q7 11.61）。

國際上，對于原料藥到底是使用有效期、失效期還是復驗期,關鍵在于原料藥是否穩(wěn)定。對于大多數(shù)原料藥推薦使用復驗期，但是對于生化制品或部分抗生素類產(chǎn)品，由于其性狀通常不穩(wěn)定，應使用有效期或失效期（見FDA guidance:drug substance chenmistry,Manufacturing and control information(VICH GL3)）。

對于規(guī)定了有效期（或失效期）的原料藥，超過有效期（或失效期）后就不得再使用；對于規(guī)定了復驗期的原料藥，只要復驗合格，就一直可以使用下去（見FDA guidance:drug substance chenmistry,Manufacturing and control information）。

通過ICH Q7與我國新版GMP（第312條-11）對“復驗期”定義的比較，我們可以發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)外對“復驗期”做出的定義內(nèi)涵并不完全相同。

關于復驗期

我國新版GMP給出的復驗期定義是：原輔料、包裝材料貯存一定時間后，為確保其仍適用于預定用途，由企業(yè)確定的需重新檢驗的日期（第312條-11）。

我國新版GMP中，所說的“復驗期”是指化學原料藥和制劑生產(chǎn)中所用到的“原輔料、包裝材料”。而大家在ICH或FDA相關文件中看到的“復驗期”適用于化學原料藥。

對于有明確有效期（經(jīng)國家主管部門備案批準，生產(chǎn)廠家明確標識在其說明書或包裝標簽上的有效期）的物料和成品藥就不存在復驗期。

在我們原料藥或制劑生產(chǎn)中用到的某些物料，如部分化學品、中藥材、中藥飲片、個別輔料及包材等是沒有明確有效期的，制藥企業(yè)就必須自己制定物料的貯存期限，即復驗期。

可見，新版GMP中的復驗期主要針對的是生產(chǎn)方未規(guī)定，使用方（藥企）自定貯存期限的物料，其目的是為了確認物料質量變化情況，以確保良好的工藝過程控制和最終產(chǎn)品質量。因此，它屬于企業(yè)的質量監(jiān)控措施，根據(jù)各品種不同，由企業(yè)自行確定期限。

物料、成品藥和回收產(chǎn)品有效期或復驗期

有效期首先是和質量標準相關聯(lián)的，同時，還與其使用用途相關聯(lián)。對于這兩個與有效期相關聯(lián)的指標，完全可以從關鍵質量屬性（CQA）的角度來討論。有效期是根據(jù)穩(wěn)定性實驗或歷史數(shù)據(jù)而確定的，在符合貯存要求的情況下，到有效期之后，產(chǎn)品有可能不符合質量標準。而企業(yè)對原輔料、包裝材料復驗期的首次確定，多基于經(jīng)驗判斷，有必要進行相應的穩(wěn)定性研究，或積累檢驗數(shù)據(jù)，以實現(xiàn)持續(xù)改進。

物料、成品藥（包括化學原料藥和制劑）有效期的確定

明確標識在其說明書或標簽上的物料、化學原料藥和制劑的有效期，均應該是根據(jù)穩(wěn)定性實驗或歷史數(shù)據(jù)而確定下來的。回收產(chǎn)品經(jīng)過處理后，其關鍵質量屬性（CQA）有了全面改進和提高，能夠確保符合質量標準，保證它能夠被安全的使用。此時我們認為可以對回收產(chǎn)品應該重新計算生產(chǎn)日期和有效期。有效期的確定方法嚴格按照新版GMP第113條規(guī)定執(zhí)行（即處理后的產(chǎn)品按處理中最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定有效期）。有明確有效期的物料和成品藥（包括回收產(chǎn)品），在達到有效期后即作報廢處理，即使復驗合格也不得再使用。

對于沒有明確有效期物料復驗期的確定

在我們原料藥或制劑生產(chǎn)中用到的某些物料，如部分化工產(chǎn)品、中藥材、中藥飲片、個別輔料及包材等是沒有明確有效期的。這就需要藥企自已對其作出規(guī)定，由企業(yè)根據(jù)具體情況及所掌握的科學知識和經(jīng)驗的判斷，制定出復驗期。復驗期一般不超過3年（這只是習慣做法）。

目前，對于復驗期是從物料到貨日期還是從入庫日期開始計算，筆者沒有見到法規(guī)或指南上的要求和建議，但從物料的進廠首次檢驗日期（即出具檢驗報告的日期）開始計算，應該是最科學的。因為檢驗數(shù)據(jù)所顯示的產(chǎn)品質量是檢驗時刻的產(chǎn)品質量。貯存期滿后應復驗，復驗合格可繼續(xù)使用。

雖然在新版GMP中沒有明確要求對中間體/中間產(chǎn)品（包括中藥提取物）制定貯存期限，但中間體/中間產(chǎn)品（包括企業(yè)自已制備的中藥提取物）也是物料的組成部分，直接影響著最終產(chǎn)品的質量，應當對其儲存期限有明確規(guī)定。應該明確該中間體/中間產(chǎn)品（包括中藥提取物）在何種條件下儲存多長時間內(nèi)可以使用。我們可以采用做穩(wěn)定性實驗的方式來確定儲存的時間；或盡量積累歷史數(shù)據(jù)，以此證明、確定中間體/中間產(chǎn)品（包括企業(yè)自已制備的中藥提取物）的貯存期限；也可以通過使用前再測試的方式來確保其能夠用于生產(chǎn)。

總結

總之，對于明確規(guī)定和標識有有效期的物料和成品，必須嚴格控制在有效期內(nèi)使用，過期即作報廢銷毀處理；對于沒有明確有效期的物料，企業(yè)購入后自定復驗期，檢驗合格入庫，到復驗日期后進行全項檢驗，只要復驗合格，就可以繼續(xù)留用（復驗不合格則作報廢處理），在生產(chǎn)使用前有必要再進行全項檢驗，檢驗合格方可用于生產(chǎn)中。

本文作者供職于江蘇蘇中藥業(yè)集團股份有限公司。