非小細(xì)胞肺癌靶向治療藥物的療效及經(jīng)濟(jì)性研究綜述

夏榮濤

（桂林市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣西 桂林 541004）

非小細(xì)胞肺癌靶向治療藥物的療效及經(jīng)濟(jì)性研究綜述

夏榮濤

（桂林市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣西 桂林 541004）

肺癌在世界范圍內(nèi)發(fā)病率、死亡率都居各類惡性腫瘤之首，而肺癌中約80%以上均為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），盡管經(jīng)過手術(shù)、放療、化療等綜合治療，其5年生存率也很難超過15%。而近年來醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中藥學(xué)、分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展越來越快，藥物治療腫瘤也向著多樣化、個(gè)體化的方向發(fā)展，相比傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物等傳統(tǒng)治療藥物，分子靶向藥物的針對(duì)性更強(qiáng)，其作為一種新型的治療方法對(duì)腫瘤的殺傷力也更大，且其對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用也遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)藥物，故NSCLC靶向治療藥物的研究逐漸成為熱點(diǎn)方向。文章主要對(duì)NSCLC靶向治療藥物的治療效果、經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行綜述，以為推動(dòng)該類藥物的發(fā)展提供參考。

NSCLC；靶向治療藥物；研究綜述；經(jīng)濟(jì)性

肺癌是發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，傳統(tǒng)治療方法主要采用含鉑類藥物進(jìn)行化療，但是這種藥物僅有20%的患者會(huì)產(chǎn)生反應(yīng)效果，且僅能顯著提高8～10個(gè)月病史的患者的中位生存率[1]。隨著基因分子技術(shù)的不斷發(fā)展，在肺癌治療中基因分子建構(gòu)技術(shù)的應(yīng)用也越來越廣泛。NSCLC靶向治療是將腫瘤細(xì)胞視為基因裂變、繁殖、重組，針對(duì)其中某個(gè)環(huán)節(jié)向其發(fā)送錯(cuò)誤的信號(hào)蛋白，抑制癌細(xì)胞的正常裂變、繁殖、重組，整個(gè)過程即靶向性治療。

1 以表皮生長(zhǎng)因子受體為靶點(diǎn)的抑制劑

原癌基因c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物為EGFR，其屬于表皮生長(zhǎng)因子受體（HER）中的一種，HER在細(xì)胞生理過程中起到非常重要的調(diào)節(jié)作用，EGFR包括胞外配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)激酶區(qū)等三部分，其在哺乳動(dòng)物的上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞表面分布廣泛[2]。當(dāng)表皮生長(zhǎng)因子等配體與胞外配體結(jié)合后，信號(hào)沿著跨膜區(qū)傳導(dǎo)至胞內(nèi)激酶區(qū)，下游信號(hào)通路活化，因此EGFR信號(hào)通路的表達(dá)與腫瘤的轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)、預(yù)后有直接相關(guān)性。以表皮生長(zhǎng)因子受體為靶點(diǎn)的藥物有吉非替尼、厄洛替尼、EGFR家族單克隆抗體等[3]。其中吉非替尼是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，其于2002年首次在日本上市，2005年在我國上市?？诜幬镂站徑猓锢枚绕骄?0%左右，主要通過代謝的形式及經(jīng)尿液排泄消除，平均清除半衰期48 h。近期，吉非替尼作為一線或二線治療藥物應(yīng)用的安全性、有效性得到了許多肯定性的結(jié)論。厄洛替尼是一種與吉非替尼類似的小分子TKI，單次劑量150 mg，單藥治療復(fù)治的晚期NSCLCII期臨床試驗(yàn)，其顯效率在12.13%，穩(wěn)定率在38.16%[4]。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床研究顯示，厄洛替尼單藥二線或三線治療晚期NSCLC，其中位生存期在6.17個(gè)月，顯著長(zhǎng)于安慰劑組的4.17個(gè)月，且無吸煙史的患者效果更好[5]。EGFR家族單克隆抗體常用藥物包括西妥昔單抗、貝伐單抗等，目前針對(duì)貝伐單抗用于NSCLC的治療仍然研究當(dāng)中。

2 以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）為靶點(diǎn)的藥物

腫瘤局部進(jìn)展、轉(zhuǎn)移中血管新生具有重要的作用，腫瘤血管生成是一個(gè)多因素、多步驟的復(fù)雜過程，多種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子及其受體均可能會(huì)對(duì)其產(chǎn)生調(diào)控作用，因此在腫瘤血管形成過程中誘導(dǎo)血管新生、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖具有重要意義。以VEGF為靶點(diǎn)的藥物包括貝伐單抗、阿伯西普等。貝伐單抗是VEGF-A特異性抗體，F(xiàn)DA于2004年批準(zhǔn)其上市，在多數(shù)治療NSCLC案例中，單用貝伐單抗的治療效果不盡人意，而與紫杉醇、卡鉑聯(lián)合應(yīng)用，可顯著提高患者的中位生存期[6]。在此研究的基礎(chǔ)上，美國、歐洲批準(zhǔn)將貝伐單抗作為進(jìn)展期非鱗狀細(xì)胞NSCLC的一線治療藥物。貝伐單抗最常見的副作用包括貧血、疼痛、高血壓、腹瀉、白細(xì)胞減少等。阿伯西普于2012年獲得澳大利亞食品藥品管理局的批準(zhǔn)，用于治療性老年黃斑病變，其作用機(jī)制與貝伐單抗相似，但是其對(duì)VEGF、VEGF-B的親和性要優(yōu)于貝伐單抗，因此在治療NSCLC中具有較高的潛力，目前尚處于臨床前研究階段。

3 針對(duì)新型多靶點(diǎn)的靶向藥物

目前應(yīng)用于臨床試驗(yàn)的新型多靶點(diǎn)的靶向藥物包括克唑替尼、卡搏替尼。克唑替尼是一種ATP競(jìng)爭(zhēng)性酪氨酸激酶抑制劑，可特異性靶向抑制ALK激酶，也可對(duì)c-ET、ROSI等信號(hào)通路起到抑制作用?？诉蛱婺峥赡艹蔀檫M(jìn)展期NSCLC的有效治療藥物，目前已獲準(zhǔn)于局部進(jìn)展期與轉(zhuǎn)移性ALK陽性的NSCLC患者治療。其主要不良反應(yīng)為輕微的視力障礙、一過性的谷草/谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉、外周性水腫、惡心嘔吐、堿性磷酸酶升高、中性粒細(xì)胞減少、竇性心動(dòng)過緩等[7]。卡搏替尼是一種多靶點(diǎn)抑制劑，可抑制VEGFR2、MET等靶點(diǎn)。有相關(guān)臨床試驗(yàn)可知，將卡搏替尼與厄洛替尼聯(lián)合應(yīng)用，可提高患者的耐受性，安全性較高。其II期臨床試驗(yàn)顯示，NSCLC患者中ORR達(dá)40%，達(dá)到PR的比例在13%[8]。不過該研究樣本量較少，結(jié)論的可信度較低，但仍然提示卡搏替尼可能是NSCLC靶向治療領(lǐng)域中重要的靶向藥物之一。

4 NSCLC靶向治療藥物的經(jīng)濟(jì)性分析

現(xiàn)階段業(yè)界多針對(duì)NSCLC靶向治療藥物的臨床效果進(jìn)行分析，而針對(duì)其臨床應(yīng)用的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)參考文獻(xiàn)還相對(duì)較少。有學(xué)者以多西他賽為對(duì)照，評(píng)價(jià)吉非替尼應(yīng)用于晚期NSCLC治療中的經(jīng)濟(jì)性，其結(jié)果顯示吉非替尼的臨床總有效率顯著高于多西他賽組，兩組患者的1年生存率、臨床控制率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；比較兩組患者的治療成本可知，吉非替尼的平均成本顯著低于多西他賽組，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示吉非替尼在治療成本方面更具優(yōu)勢(shì)[9]。同樣一組來自于同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院的100例NSCLC患者的數(shù)據(jù)也證明，比較吉非替尼與厄洛替尼的治療成本，前者的經(jīng)濟(jì)性顯著優(yōu)于后者[10]。當(dāng)然，雖然現(xiàn)有可查文獻(xiàn)證明吉非替尼在治療成本方面占有一定優(yōu)勢(shì)，但由于研究過程中采用的是證據(jù)質(zhì)量等級(jí)較低的觀察研究資料，故后續(xù)針對(duì)其成本-效果性還要做進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，NSCLC靶向治療是近年來發(fā)展起來的一種新型治療方法，肺癌組織中存在的EGFR受體表達(dá)、大量的VEGF與病情的發(fā)生、發(fā)展有直接相關(guān)性，這一發(fā)現(xiàn)使得針對(duì)這些靶點(diǎn)的治療取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。但在實(shí)際臨床研究中，腫瘤發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，一種腫瘤可能受多條信號(hào)傳導(dǎo)通路的影響，且每條通路可能會(huì)不同程度的影響肺癌的發(fā)展，即使是同一種組織學(xué)類型其所獲得了療效也可能會(huì)有所不同，這也正是靶向藥物特有的選擇性決定的，因此針對(duì)靶向治療藥物的研究還需更進(jìn)一步，后續(xù)試驗(yàn)中可以將聯(lián)合使用不同靶點(diǎn)藥物作為重點(diǎn)方向，通過新的組合、設(shè)計(jì)，合理聯(lián)合細(xì)胞毒藥物應(yīng)用，以期提高臨床效果，確定敏感人群。

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本文編輯：吳 衛(wèi)

R734.2

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ISSN.2095-8242.2017.020.3954.02