光學(xué)相干斷層掃描血管成像在糖尿病性視網(wǎng)膜病變?cè)\療中的應(yīng)用

王桑桑(綜述),榮 翱(審校)

同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院眼科,上海 200065

光學(xué)相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography,OCTA)是一種新型、無(wú)創(chuàng)的眼底血管成像技術(shù)。掃描速度快、分辨率高,可得到視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜血管分層分析的三維圖像,可準(zhǔn)確定位組織血管的位置及深度,并量化血管密度及病灶面積,成為當(dāng)代眼科檢查的重要工具[1-3]。糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一,也是導(dǎo)致失明和視力障礙的重要原因之一[4-5]。DR早期以微血管病變?yōu)橹?增殖期以新生血管及缺血為主,毛細(xì)血管丟失及新生血管形成導(dǎo)致黃斑水腫和增殖型糖尿病性視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy,PDR),而二者是DR視力下降的主要原因[6]。眼底缺血、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)增加,氧自由基產(chǎn)生、內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞功能障礙及炎癥因子均可導(dǎo)致血視網(wǎng)膜屏障(blood retinal barrier,BRB)破壞,這是DR眼底改變的標(biāo)志[7]。臨床上我們常運(yùn)用抗VEGF藥物治療DR黃斑水腫及PDR。OCTA可無(wú)創(chuàng)地觀察視網(wǎng)膜微血管對(duì)抗VEGF藥物的療效[7]。如今OCTA就作為這樣一種有效的工具被廣泛運(yùn)用,有助于我們對(duì)DR診療進(jìn)一步的了解。

1 OCTA應(yīng)用原理

OCTA是近年來(lái)在OCT基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的無(wú)創(chuàng)血管成像技術(shù),不同OCTA的基本原理大致相同,即對(duì)同一位置進(jìn)行多次掃描,物體移動(dòng)產(chǎn)生OCT的信號(hào)變化,在眼組織中移動(dòng)的物體為血管內(nèi)紅細(xì)胞。通過(guò)測(cè)量連續(xù)橫斷面掃描中OCT信號(hào)的變化,探測(cè)血管腔中血細(xì)胞的運(yùn)動(dòng),再將所有掃描圖像信息合并,從而得到完整的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜三維血管圖像。

2 OCTA與FFA、ICGA比較

熒光素血管造影(fundus fluorescein angio-graphy,FFA)和吲哚青綠血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)是臨床檢查眼底血管病變的主要方法。FFA是視網(wǎng)膜血管成像的金標(biāo)準(zhǔn),可通過(guò)熒光素循環(huán)顯示微血管形態(tài)功能改變。ICGA因其長(zhǎng)波長(zhǎng)可以穿透視網(wǎng)膜色素上皮,能更好地顯示脈絡(luò)膜血管形態(tài)功能變化。但FFA和ICGA檢查提供的是2D血管造影圖像,圖像重疊導(dǎo)致其不能劃分視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜血管結(jié)構(gòu)的層次,以至于不能辨別病變發(fā)生的深度;另外造影劑的積存和滲漏都會(huì)影響病變范圍的判斷;再者觀察造影劑注射后眼底血管造影的動(dòng)態(tài)變化是一個(gè)耗時(shí)的過(guò)程[8-9]。作為有創(chuàng)檢查,靜脈注射造影劑可引起5%患者發(fā)生惡心嘔吐、過(guò)敏等不良反應(yīng)。

OCTA這種新型無(wú)創(chuàng)的眼科檢查工具,成像快、僅需血管內(nèi)血流信號(hào)就能觀察到視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜所有層面血管包括毛細(xì)血管[1]。其生成的三維圖像數(shù)據(jù)采集的特點(diǎn)是可在任意方位顯示一系列二維橫斷面圖像,包括和視網(wǎng)膜表面的X-Y面平行的en-face圖像,X-Z平面和Y-Z平面的掃描圖像[10]。OCTA無(wú)需使用造影劑,不存在造影劑不良反應(yīng),同時(shí)能清晰定位病變位置及深度,量化病變范圍,毛細(xì)血管細(xì)節(jié)的顯示更為清晰[1]。

雖然OCTA較FFA、ICGA在一些眼科疾病的運(yùn)用上更有價(jià)值及優(yōu)勢(shì),但不能完全替代FFA、ICGA,他們是相互輔助的關(guān)系。

3 OCTA在正常眼底的表現(xiàn)

OCTA中眼底正常分層分為內(nèi)層視網(wǎng)膜、外層視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管。內(nèi)層視網(wǎng)膜還可分為淺層毛細(xì)血管叢(內(nèi)界膜至內(nèi)叢狀層外界)及深層毛細(xì)血管叢(內(nèi)叢狀層外界至外叢狀層外界)。正常人視網(wǎng)膜循環(huán)分層分為內(nèi)界膜至外叢狀層之間,脈絡(luò)膜循環(huán)位于Bruch膜之下,玻璃體(內(nèi)界膜之上)及外層視網(wǎng)膜(外叢狀層與Bruch膜之間)為無(wú)血管區(qū)。視網(wǎng)膜血管網(wǎng)被分為位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層稱為內(nèi)層血管叢,以及位于內(nèi)核層稱為外層血管叢[11]。Savastano等[12]運(yùn)用OCTA對(duì)健康眼進(jìn)行觀察,發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜血管網(wǎng)中存在兩套獨(dú)立血管網(wǎng)絡(luò),淺層位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層和神經(jīng)纖維層,深層位于外叢狀層,深層和淺層血管網(wǎng)之間有垂直血管相互溝通。通過(guò)OCTA的en-face掃描后可單獨(dú)分析觀察視網(wǎng)膜循環(huán)及脈絡(luò)膜循環(huán),并且通過(guò)不同顏色標(biāo)記不同血管床,而玻璃體及外層視網(wǎng)膜在en-face圖像中為黑色區(qū)域[13]。

4 OCTA在DR診療中的應(yīng)用

4.1 黃斑中心凹無(wú)血管區(qū)(foveal avascular zone,FAZ)

黃斑中心凹及中心凹旁區(qū)缺乏毛細(xì)血管,稱為FAZ,其血供來(lái)源于脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層,病理特點(diǎn)為無(wú)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管分布。OCTA中FAZ圖像層次清晰,可被量化面積,同時(shí)通過(guò)FAZ外的表層毛細(xì)血管網(wǎng)、深層毛細(xì)血管網(wǎng)及脈絡(luò)膜血管網(wǎng),助于了解黃斑部毛細(xì)血管分布變化。OCTA顯示DR患者FAZ的最大直徑、平均直徑及周長(zhǎng)較健康者顯著增大[14]。Takase等[15]通過(guò)OCTA評(píng)估發(fā)現(xiàn)表層、深層毛細(xì)血管網(wǎng)FAZ面積在健康眼較DM眼顯著減小。Freiberg等[16]也得出了相同的結(jié)果。Mastropasqua等[17]運(yùn)用OCTA分析結(jié)果FAZ面積在DM眼(伴或不伴DR)較健康眼顯著增加,在中度或重度非增殖型糖尿病性視網(wǎng)膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy,NPDR)和PDR增加更明顯。而中心凹旁表層血管密度在健康眼和DM眼(不伴DR)無(wú)明顯改變,在中度或重度NPDR和PDR患者中顯著降低;深層血管密度在DM眼(伴或不伴DR)較健康眼降低,且隨DR嚴(yán)重程度增加而明顯減少。向湘等[18]發(fā)現(xiàn)DM眼黃斑血流密度在表層、深層視網(wǎng)膜均較正常對(duì)照組降低,可能與高血糖和低氧引起視網(wǎng)膜神經(jīng)組織喪失和功能受損有關(guān)。

這些研究表明在檢眼鏡明確發(fā)現(xiàn)眼底微動(dòng)脈瘤等早期DR之前,OCTA已經(jīng)可以觀察到黃斑區(qū)微血管改變,此可作為DR早期篩查和干預(yù)的重要手段之一。

Gill等[7]運(yùn)用OCTA測(cè)量抗VEGF藥物治療組與非治療組DR黃斑水腫眼FAZ面積,結(jié)果治療組FAZ面積較非治療組大,但樣本量過(guò)小不具有代表性。Ghasemi等[19]運(yùn)用OCTA分析DR黃斑水腫眼抗VEGF藥物治療前后FAZ面積和黃斑區(qū)血管密度變化,發(fā)現(xiàn)單次玻璃體腔注射抗VEGF藥物前后視網(wǎng)膜表層和深層毛細(xì)血管密度及FAZ面積在短期內(nèi)持平。Lee等[20]運(yùn)用OCTA分析對(duì)抗VEGF藥物治療敏感及不敏感的DR黃斑水腫眼毛細(xì)血管密度及FAZ面積改變,發(fā)現(xiàn)治療敏感組血管密度及FAZ面積較治療不敏感組小,且抗VEGF治療不敏感與深層毛細(xì)血管叢低血流密度有關(guān),以此可以避免無(wú)效的抗VEGF藥物重復(fù)注射。

4.2 視網(wǎng)膜微血管瘤(microaneurysms,MAs)

DM早期周細(xì)胞丟失和內(nèi)皮細(xì)胞增殖是導(dǎo)致MAs重要原因,而MAs可作為DR嚴(yán)重程度分級(jí)的指標(biāo)[21]。病理組織學(xué)證明微血管瘤是局部毛細(xì)血管擴(kuò)張,形態(tài)可為囊狀、梭形以及局部膨脹形,OCTA中MAs形態(tài)常表現(xiàn)為囊狀和梭形,其數(shù)量在深層血管叢多于表層血管叢,且主要位于毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)[22-23]。另外有學(xué)者認(rèn)為MAs可能起源于深層血管叢[3]。

Matsunaga等[24]運(yùn)用OCTA和FFA檢查DR患者,發(fā)現(xiàn)MAs或僅出現(xiàn)在FFA,或僅出現(xiàn)在OCTA,或兩者中都存在。而FFA中顯示的MAs只有23%被發(fā)現(xiàn)在OCTA上,FFA上表現(xiàn)為統(tǒng)一圓點(diǎn)狀的MAs,在OCTA上形態(tài)各異,如實(shí)心圓形或者梭形等。Couturier等[3]應(yīng)用OCTA和FFA觀察DR患者,發(fā)現(xiàn)FFA中發(fā)現(xiàn)的MAs僅有62%在OCTA上出現(xiàn),但這些MAs在OCTA中成像更清晰。兩者都顯示FFA可能在MAs檢出率上較高一點(diǎn),但因OCTA不存在造影劑積存或滲漏,對(duì)于能檢查到的MAs的形態(tài)界線顯得更加清晰[25]。

微血管瘤是DR早期的微血管改變。Leicht等[26]研究報(bào)道抗VEGF藥物如雷珠單抗治療可以使NPDR的微血管瘤逆轉(zhuǎn)。Lee等[20]也發(fā)現(xiàn)DR患者抗VEGF治療后OCTA圖像上微動(dòng)脈瘤數(shù)量較前減少。近期有報(bào)道發(fā)現(xiàn)MAs形成率高可能是有臨床意義的黃斑水腫發(fā)生發(fā)展的預(yù)兆[27]。這證明臨床上對(duì)DM眼底早期診斷和干預(yù)治療的重要性。

4.3 視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)(retinal capillary nonperfusion)

視網(wǎng)膜無(wú)灌注區(qū)是DR早期的一個(gè)特征,是視網(wǎng)膜一定程度上缺血缺氧所形成,隨著DR病情加重而面積逐漸增大。OCTA圖像表現(xiàn)為片狀弱信號(hào)、毛細(xì)血管稀少或消失,且邊界清晰[24]。此外,OCTA能清楚顯示視網(wǎng)膜毛細(xì)血管受損程度以及受損區(qū)域在不同層面形態(tài)大小[23]。Ishibazawa等[23]研究發(fā)現(xiàn)FFA中視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)在OCTA中表現(xiàn)為無(wú)或稀疏的毛細(xì)血管,同時(shí)他們應(yīng)用OCTA測(cè)量DR眼無(wú)灌注區(qū)面積,發(fā)現(xiàn)表層無(wú)灌注區(qū)面積要顯著大于深層,但OCTA 不能區(qū)分毛細(xì)血管無(wú)灌注和阻塞。

有報(bào)道認(rèn)為抗VEGF藥物的治療作用是基于毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)的損傷程度[28]。Campochiaro等[29]報(bào)道抗VEGF藥物治療只是不加重毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)進(jìn)展,但若不進(jìn)行抗VEGF藥物治療,毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)會(huì)迅速進(jìn)展。Ghasemi等[19]應(yīng)用OCTA發(fā)現(xiàn)抗VEGF藥物單次注射后表層和深層毛細(xì)血管密度與注射前持平也證實(shí)了這一點(diǎn)。視網(wǎng)膜無(wú)灌注區(qū)是臨床上進(jìn)行激光干預(yù)治療的重要指標(biāo)。OCTA已經(jīng)用于定量跟蹤激光凝固的療效。

4.4 視網(wǎng)膜新生血管(retinal neovascularization)

新生血管的形成是VEGF與血管生成抑制因子之間平衡失調(diào)所致[30]。OCTA可清楚顯示血管內(nèi)血流信號(hào),因此可以準(zhǔn)確描述視網(wǎng)膜新生血管特征。其OCTA圖像為表層或深層毛糙不規(guī)則異常的血管網(wǎng)結(jié)構(gòu)。通過(guò)測(cè)量新生血管在視網(wǎng)膜內(nèi)界膜或視盤(pán)的面積和血流量,可以定量評(píng)估視網(wǎng)膜新生血管的發(fā)展程度和活性[13]。目前,OCTA可監(jiān)測(cè)新生血管變化,已用于定量跟蹤玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物的療效,但OCTA圖像在生成過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生投射偽影,尤其在視網(wǎng)膜色素細(xì)胞層,因含有色素,所以投射偽影最明顯。它可以影響圖像觀察,但若合理利用,可以更好地觀察血管性視網(wǎng)膜色素細(xì)胞層脫離的新生血管形態(tài),尤其在抗VEGF治療后[31]。

Ishibazawa等[23]研究表示視盤(pán)新生血管在抗VEGF藥物治療后隨時(shí)間推移而減少,但在一定時(shí)間內(nèi)可再次增加。Kubota等[30]證實(shí)貝伐單抗玻璃體腔注射后,隨著VEGF下調(diào)增殖組織中血管內(nèi)皮細(xì)胞仍然存在。Suzuma等[32]用激光掃描共聚焦顯微鏡證實(shí)抗VEGF藥物治療前后都可看見(jiàn)新生血管。

結(jié)合上述OCTA及其他檢查,視網(wǎng)膜新生血管在抗VEGF藥物治療后仍有表達(dá),且與眼內(nèi)VEGF濃度呈正相關(guān)。因此維持相對(duì)恒定的眼內(nèi)抗VEGF藥物濃度可減少視網(wǎng)膜新生血管的表達(dá)。

4.5 脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層(choroidal capillary)

脈絡(luò)膜血管從睫狀短后動(dòng)脈發(fā)出,Haller層和Sattler層的血管分支進(jìn)入脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層的細(xì)網(wǎng)狀毛細(xì)血管[33-34]。含有多層結(jié)構(gòu)的脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層是外層視網(wǎng)膜的血供來(lái)源[31]。脈絡(luò)膜血液循環(huán)與視網(wǎng)膜疾病息息相關(guān)。Dodo等[35]研究發(fā)現(xiàn)中度、重度NPDR及PDR患者中內(nèi)層脈絡(luò)膜血流回避面積較無(wú)明顯DR患者大,隨之導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血,同時(shí)VEGF表達(dá)增加。有研究應(yīng)用FFA檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)糖尿病性脈絡(luò)膜病變的存在,同樣運(yùn)用ICGA觀察DM導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變發(fā)生之前,脈絡(luò)膜血循環(huán)就已有受損,受損后引起眼部缺血缺氧加重,進(jìn)一步加重視網(wǎng)膜缺血[36-38]。我國(guó)向湘等[18]應(yīng)用OCTA觀察發(fā)現(xiàn)DM可導(dǎo)致脈絡(luò)膜血液循環(huán)受損,引發(fā)脈絡(luò)膜缺血。應(yīng)用OCTA可評(píng)估抗VEGF藥物治療期間脈絡(luò)膜新生血管、視網(wǎng)膜無(wú)灌注區(qū)的實(shí)時(shí)變化。

5 結(jié)語(yǔ)

到目前為止對(duì)于OCTA的研究是存在缺陷的。①FFA和OCTA上都能發(fā)現(xiàn)MAs,但兩者檢測(cè)一致性不高。因此嚴(yán)謹(jǐn)?shù)卣f(shuō)除非運(yùn)用組織病理學(xué)方法,FFA和OCTA檢測(cè)所得的MAs都不能被證明確實(shí)存在[3]。②OCTA觀察范圍有限,針對(duì)眼后極部血流信號(hào)變化,而難以檢測(cè)周邊部眼底血流信號(hào)改變。③因OCTA只描述血流信號(hào)變化,能較好地描述毛細(xì)血管無(wú)灌注面積及檢測(cè)早期視網(wǎng)膜新生血管,但不能直接顯示新生血管和毛細(xì)血管真正結(jié)構(gòu)上的消退或再生。④OCTA不使用造影劑,不能出現(xiàn)類似FFA熒光素滲漏所表現(xiàn)的BRB破壞[2]。⑤對(duì)患者配合度要求較高。一些視力嚴(yán)重下降或固視不佳患者很難得到準(zhǔn)確的圖像。⑥OCTA會(huì)產(chǎn)生許多種偽影,會(huì)影響讀片的正確性,需要我們認(rèn)真區(qū)分。本文闡述了在DR的OCTA表現(xiàn),包括FAZ、MAs、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)、視網(wǎng)膜新生血管、脈絡(luò)膜毛細(xì)血管等,還簡(jiǎn)單講述了這些表現(xiàn)在抗VEGF藥物治療前后的變化。

隨著OCTA技術(shù)不斷發(fā)展、研究不斷深入,有望克服 OCTA使用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的這些不足,拓展OCTA在眼底疾病中的應(yīng)用范圍,從而加深對(duì)視網(wǎng)膜循環(huán)及其相關(guān)疾病的認(rèn)識(shí),將其更好地應(yīng)用于相關(guān)疾病的病理學(xué)特征認(rèn)識(shí)、早期診斷、治療效果監(jiān)測(cè)。

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