膽管損傷后膽管重建的研究進(jìn)展

鄭 植 綜述，劉春富 審校

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院普外科，黑龍江 哈爾濱 150001

膽管損傷后膽管重建的研究進(jìn)展

鄭 植 綜述，劉春富 審校

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院普外科，黑龍江 哈爾濱 150001

膽管損傷后的膽管重建在臨床應(yīng)用中仍然是一道難題。隨著近年來大量自體組織修復(fù)膽管的研究和嘗試，游離自體組織、帶血管蒂的自體組織等在臨床應(yīng)用上也取得了極大進(jìn)展。隨著組織工程學(xué)與高分子材料的飛速發(fā)展，膽管損傷修復(fù)材料的研究也越來越多?，F(xiàn)針對膽管損傷后進(jìn)行修復(fù)過程中所采用的組織作一概述。

膽管；組織；修復(fù)

進(jìn)入21世紀(jì)以來，盡管專業(yè)醫(yī)療技術(shù)水平獲得了巨大的進(jìn)步，但醫(yī)源性膽管損傷仍是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的診斷和治療性問題，相關(guān)文獻(xiàn)[1]報(bào)道0.7%的膽管損傷是由于腹腔鏡膽囊切除術(shù)(laparoscopic cholecystectomy, LC)所造成的。然而在對于膽管常見的良性狹窄及損傷[2]的治療選擇上，醫(yī)生常常采用膽腸吻合內(nèi)引流術(shù)式治療，而極少采取膽總管斷端吻合術(shù)，其原因在于：(1)膽管再生能力不強(qiáng)；(2)膽管缺損面積較大；(3)膽管斷端吻合口張力過大等。然而膽腸吻合術(shù)不僅使Oddi括約肌喪失調(diào)節(jié)功能，而且術(shù)后極易引起消化性潰瘍、膽管逆行感染、膽管梗阻、再狹窄等并發(fā)癥。因此為了確保膽管重建后膽管生理性和完整性，我們可以采用自體組織或人工材料來修復(fù)缺損嚴(yán)重的膽總管。在本文中，考慮到敘述的可讀性,按照自體材料和異體材料的分類方式進(jìn)行分類，并結(jié)合既往病例作一概述。

1 自體材料

研究[3]曾用闌尾、自體靜脈、腹膜、膽囊瓣、肝圓韌帶、胃腸壁及大網(wǎng)膜等修復(fù)膽管缺損，對于膽管損傷進(jìn)行修復(fù)和(或)治療良性膽管狹窄，我們采取自體組織材料的優(yōu)點(diǎn)在于：(1)取材便利；(2)具有良好的組織親和性、排斥??；(3)抗感染能力較強(qiáng)，膽漏發(fā)生率較低，創(chuàng)面愈合快，成功率高；(4)炎癥反應(yīng)不明顯，纖維組織增生減少，膽管狹窄發(fā)生率降低明顯。

1.1 闌尾 采用肝總管近端對闌尾遠(yuǎn)端，膽總管遠(yuǎn)端對闌尾近端的吻合方式對膽管進(jìn)行修復(fù)，優(yōu)點(diǎn)在于不僅符合了闌尾生理解剖結(jié)構(gòu)，避免了術(shù)后膽管炎發(fā)生的概率，而且整個(gè)手術(shù)操作容易、耗時(shí)短,對患者打擊小。魏蘭社等[4]采用節(jié)段性闌尾膽管修復(fù)術(shù)對11例膽管損傷患者行手術(shù)治療，術(shù)后隨訪1年，患者均無發(fā)熱、梗阻、黃疸、逆行感染等并發(fā)癥出現(xiàn)，術(shù)后肝內(nèi)外也無膽管擴(kuò)張、局部狹窄及結(jié)石形成等并發(fā)癥。但是闌尾易出現(xiàn)功能異常，對于修復(fù)兒童膽管尚缺乏合適證據(jù)。

1.2 自體靜脈 自體靜脈由于其來源廣泛、取材便利、靜脈壁厚度與膽管壁接近，并且對供體本身影響較小，人們對其進(jìn)行了大量動物實(shí)驗(yàn)研究。劉會春等[5]采用山羊大隱靜脈為材料進(jìn)行膽總管損傷修補(bǔ)，術(shù)后180 d觀察中得出結(jié)論，當(dāng)膽管缺損<3 cm時(shí)，山羊進(jìn)行移植自體大隱靜脈段對修復(fù)山羊膽管可以取得成功，但是移植靜脈段>4 cm時(shí)，由于移植段血管血供不足，則會出現(xiàn)不同程度的壞死和穿孔，證明自體靜脈在膽管修補(bǔ)中尚存在一定局限性。Capitanich等[6]采用斯普拉-道來大鼠實(shí)驗(yàn)，采用自體股靜脈移植進(jìn)行膽總管修復(fù)重建方式，于術(shù)后120 d中觀察并發(fā)現(xiàn)靜脈壁覆蓋膽管樣上皮，膽管通暢，從而證明自體靜脈修復(fù)膽總管損傷的可行性。

1.3 腹膜 腹膜在人體內(nèi)取材來源廣泛，且取材方便易行，手術(shù)時(shí)間短、對組織損傷小，容易操作，術(shù)后恢復(fù)快，患者花費(fèi)少，其中腹膜內(nèi)有豐富的間皮細(xì)胞成分，間皮細(xì)胞具有分化程度較低，易于分化為各種組織細(xì)胞的特點(diǎn)，而且腹膜移植術(shù)后易于存活，對損傷可以迅速起到修復(fù)效果，且可以對抗感染，是修復(fù)膽管缺損的合適材料。腹膜作為膽管損傷修補(bǔ)的材料在臨床實(shí)踐中已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，Yoshioka等[7]采用腹膜對門靜脈缺損進(jìn)行修復(fù)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)術(shù)后門靜脈的通暢率和低感染率(術(shù)后未用抗生素)較其他材料修復(fù)膽管損傷效果良好。韓江等[8]采用自體腹膜管合并腹膜管外包帶蒂大網(wǎng)膜對20只家兔進(jìn)行模擬膽管損傷修補(bǔ)實(shí)驗(yàn)，術(shù)后死亡2只，其余18只健康存活，證明腹膜管的成活率高，膽管上皮可逐漸由兩端向?qū)?cè)移行覆蓋腹膜管腔面。

1.4 膽囊瓣 帶蒂膽囊瓣組織力學(xué)特性、生物學(xué)特性與膽總管相似，兩者起源自同一胚緣，用于組織修復(fù)后，生存時(shí)間較長，成功率較高，膽管狹窄、膽管梗阻等并發(fā)癥少[9]。且膽囊瓣來源于患者自身組織，取材方便、操作簡單，用膽囊瓣修復(fù)損傷部膽管，可以保證膽管的正常生理結(jié)構(gòu)和正常Oddi 括約肌功能修復(fù)的成功率，是修復(fù)膽管狹窄、缺損的理想補(bǔ)片材料。又因其同屬肝外膽管組織，施行膽汁輸送功能，適應(yīng)膽汁的理化刺激，可以起到抗膽汁反流和逆行感染作用，降低膽管逆行感染、反流性膽管炎等并發(fā)癥的發(fā)生率，臨床效果理想[10]。Kouraklis[11]通過帶血管蒂的膽囊與膽總管拼補(bǔ)修復(fù)膽總管狹窄，隨訪5 年，效果良好。但是用膽囊瓣進(jìn)行膽管重建，在設(shè)計(jì)膽囊瓣時(shí)我們要注意：(1)大小要合適；(2)有病變的膽囊不能用于膽管重建；(3)血管蒂要保留完整。有些膽管缺損患者既往膽囊已被切除，臨床上可利用膽囊的機(jī)會很少，因此應(yīng)用膽囊瓣進(jìn)行膽管重建也有一定的限制。

1.5 肝圓韌帶 肝圓韌帶作為一種膽管修復(fù)的自體材料，在臨床中逐漸引起人們重視，其優(yōu)點(diǎn)在于其位置緊鄰肝門部，游離度較大，全長12～16 cm，手術(shù)空間較大，易于術(shù)中分離操作，其血供來源主要由右肝動脈和左門靜脈構(gòu)成[12]，血供較豐富，加之其內(nèi)壁與膽管壁組織學(xué)相似，使修補(bǔ)后易于融合，可以保證吻合口愈合。正是鑒于肝圓韌帶所具有的解剖學(xué)特點(diǎn)及組織學(xué)基礎(chǔ)，肝圓韌帶被應(yīng)用于臨床，朱文濤等[13]進(jìn)行了應(yīng)用肝圓韌帶對膽管修補(bǔ)的臨床研究，術(shù)后臨床效果良好。Watanabe 等[14]利用切開的臍靜脈修復(fù)肝總管和右肝管損傷，3 例患者分別在術(shù)后44個(gè)月、62個(gè)月和93個(gè)月恢復(fù)正常。支架支撐在術(shù)后1～2個(gè)月后拔除，認(rèn)為臍靜脈修復(fù)效果良好，而支架放置的時(shí)間需要進(jìn)一步探討。

1.6 胃腸壁 胃腸壁在腹腔內(nèi)的游離程度較大，血供豐富，管腔粗大,又與肝門部膽管臨近，非常適合手術(shù)操作，是非常理想的修復(fù)膽管缺損的自體材料。且胃腸黏膜與膽管黏膜組織學(xué)結(jié)構(gòu)相近，排斥反應(yīng)較小，修復(fù)功能較強(qiáng), 保證了膽管的生理性和完整性，并且能夠耐受來自于膽汁、胰液等堿性化學(xué)物質(zhì)的刺激，不會輕易發(fā)生膽管梗阻、狹窄等并發(fā)癥。Markov 等[15]通過空腸壁瓣修復(fù)肝外膽管良性狹窄，分別采取膽總管吻合與十二指腸直接吻合方式，術(shù)后隨訪15 年，僅1 例術(shù)后再發(fā)狹窄，其余病例遠(yuǎn)期效果良好。

1.7 大網(wǎng)膜 大網(wǎng)膜位于腹腔上部,活動性和延展性極好,由4層腹膜折迭而成,內(nèi)含有豐富的血管和淋巴管網(wǎng),可以保證移植成活率，保持移植組織的性能。大網(wǎng)膜抗感染能力很強(qiáng), 并且黏著和吸收性能良好, 組織菲薄而量豐富, 易于解剖, 取材方便, 大網(wǎng)膜內(nèi)含有豐富完善的血供，可以形成豐富的吻合支血管，進(jìn)而充填腔隙，迅速達(dá)到修復(fù)缺損處的作用。鑒于大網(wǎng)膜以上解剖學(xué)特點(diǎn)，大網(wǎng)膜被廣泛用于臨床。澳大利亞薩爾茨堡醫(yī)院用T 管支撐的網(wǎng)膜成形術(shù)修復(fù)Bismuth-2 型狹窄，隨訪19 年效果良好[16]。陳晚平等[17]對19例膽管損傷的患者采用聯(lián)合大網(wǎng)膜袖套法和Kasai 術(shù)式進(jìn)行了高位膽管修復(fù)，隨訪時(shí)間為5年，其中16 例效果良好，無膽漏或狹窄等并發(fā)癥發(fā)生。

2 人工或生物合成材料

2.1 聚氨酯 聚氨酯是含有羧基、軟鏈與硬鏈混合而成的聚合物，由于其羧基的含量和軟鏈、硬鏈的排布可以進(jìn)行調(diào)整，可以合成出多種材料。同時(shí)也有羧基作用效果，給材料帶來極好的生物相容性和血液相容性。許建衡等[18]在《一種新型人工膽管的研究》中闡述采用對聚氨酯深度改造方式，最終成功解決人工膽管置換物的組織相容性、逆行感染和膽汁淤積等問題。

2.2 硅橡膠 硅橡膠又名聚甲基乙烯基硅氧烷，是由二甲基硅氧烷單體及其他有機(jī)硅單體在酸或堿性催化劑作用下聚合而成，相對分子量一般為40～50萬。具有惰性、無毒、無味、抗腐蝕與機(jī)體的相容性好等特性，并能經(jīng)受住嚴(yán)格的消毒條件。近些年實(shí)驗(yàn)[19]表明，硅橡膠對膽管縫合后的固定起到極其重要的作用。同時(shí)臨床使用證明，相對于其他材料，硅橡膠進(jìn)行膽管修復(fù)引起的身體不良反應(yīng)明顯減少，更加廣泛用于臨床。然而由于其生物相容性和生物功能方面比較欠缺，所以在臨床中使用大受限制。

2.3 氟橡膠 氟橡膠作為一種高度聚合的材料應(yīng)用于膽管修復(fù)，主要是通過主鏈或側(cè)鏈的碳原子上含有氟原子的合成高分子彈性體。在生物學(xué)特性方面，包含有耐熱性、耐化學(xué)藥品、耐老化、耐水性和耐溶劑性。同時(shí)，氟橡膠相較于聚乙烯，聚乙烯含有更好的組織相容性，比膨體聚四氟乙烯硬度強(qiáng)，且自身不易發(fā)生形變。但有相關(guān)報(bào)道[20]當(dāng)與其他的組織材料一起使用時(shí)，效果會更加良好，所以在對其改造程序的同時(shí)大大增加了造價(jià)成本，這樣使它在臨床中使用大大受到了限制。

2.4 聚四氟乙烯 聚四氟乙烯是一種非常常見的材料，其分子特性在于子乙烯中氫原子被氟原子所替代，然后乙烯的化學(xué)雙鍵打開，連接形成的聚合度較高的一種相對穩(wěn)定的化學(xué)大分子材料。正是由于其分子構(gòu)成特性，其具有良好的耐腐蝕性、耐高低溫性、耐老化性等化學(xué)性質(zhì)，同時(shí)由于其制作工藝容易，所以成本較低。然而作為醫(yī)學(xué)材料，尤其是在膽管的修復(fù)過程中，它的韌性比較薄弱，強(qiáng)度不夠大，在外力作用下極易發(fā)生撕裂，給膽管修復(fù)形成二次損傷。同時(shí)聚四氟乙烯磨耗較大，從而極大地限制了它在臨床中的使用。

2.5 膠原蛋白 膠原蛋白廣泛存在于動物體內(nèi)。其生物學(xué)特性包含天然的低毒性、低抗原性、低免疫性，能夠起到抑制上皮組織細(xì)胞的遷移、引導(dǎo)細(xì)胞再生，且可以與機(jī)體達(dá)成良好的相容性，作為良好的生物醫(yī)學(xué)材料廣泛應(yīng)用于臨床，我們可以在進(jìn)行膽管修復(fù)的手術(shù)過程中，將其制作成膽管支架，其最終將在膽管內(nèi)環(huán)境中溶解乃至消失，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)膽管的修復(fù)。

2.6 聚乳酸 聚乳酸是作為一種很好的膽管修復(fù)材料，同時(shí)也具有良好生物相容性和可降解性，并且無毒、無刺激性、易加工成型。主要是在膽汁的作用下可以慢慢降解，使其支架最終消失，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)膽管的修復(fù)。同時(shí)其與膽管內(nèi)環(huán)境適合，可以支撐膽管一定時(shí)間，最終將被作為人體能量和營養(yǎng)物質(zhì)而完全吸收。Tashiro等[21]將制成圓筒形狀的聚乳酸支架在動物身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)并取得了成功，這種支架優(yōu)點(diǎn)在于不僅隔絕了膽汁對吻合口的刺激作用，而且可以降低膽泥沉積和吻合口癱痕狹窄等并發(fā)癥發(fā)生的概率。

2.7 聚己內(nèi)酯 作為一種新的材料，聚己內(nèi)酯具有良好的生物相容性與穩(wěn)定性。然而其降解的時(shí)間略長，一般時(shí)間為6～24個(gè)月，這使其在臨床中使用的不確定性增加，所以新一代的聚己內(nèi)酯基材料正在研究中。

2.8 小腸黏膜下層(small intestinal submueosa, SIS) SIS是一種不含有細(xì)胞，沒有免疫原性，且再生能力特別強(qiáng)，包含生物相容型性良好的生物材料。它具有自我調(diào)節(jié)能力，在宿主細(xì)胞附著和遷移過程中起重要作用，SIS與宿主組織能很快結(jié)合，并對宿主組織血管生成起促進(jìn)作用，而在宿主組織血管生成及功能恢復(fù)過程中SIS將逐漸降解。目前SIS已經(jīng)十分廣泛地應(yīng)用于臨床，它可以修復(fù)食管、小腸、血管、腹壁及硬模等組織[22]。Rosen等[23]以犬為動物模型先用SIS生物補(bǔ)片修復(fù)缺損膽管，2周后發(fā)現(xiàn)膽管黏膜向SIS生物補(bǔ)片一側(cè)生長，2個(gè)月后SIS生物補(bǔ)片與膽管上皮細(xì)胞完全融合，并且未見近端膽管擴(kuò)張。證明SIS具有促進(jìn)組織細(xì)胞遷移、血管分化和細(xì)胞因子產(chǎn)生，使組織細(xì)胞聚集在SIS細(xì)胞外基質(zhì)上進(jìn)而發(fā)生組織重建。Ong等[24]匯報(bào)了因LC所導(dǎo)致1例膽管損傷患者應(yīng)用SIS補(bǔ)片進(jìn)行延遲修復(fù)，并于6個(gè)月后在第2次進(jìn)行手術(shù)修補(bǔ)時(shí)，發(fā)現(xiàn)膽管后壁與SIS補(bǔ)片已經(jīng)成為一個(gè)整體。

總之，自體組織修復(fù)材料與人工生物合成材料都具有很好的性能，其優(yōu)點(diǎn)都在于最大程度上保留了Oddi括約肌功能不受損傷，保留了膽管的完整性，并且其穩(wěn)定的性質(zhì)和高強(qiáng)度給膽管的修復(fù)帶來了福音，同時(shí)人工生物合成材料一般不會引起人體的排斥反應(yīng)，是一種非常優(yōu)異的材料，且造價(jià)相對較低，生產(chǎn)簡單，能夠?yàn)榇蠖鄶?shù)人所接受。同時(shí)很大程度上自組織材料在人體內(nèi)具有生物學(xué)特性，其在人體內(nèi)因各種各樣的原因限制其使用范圍，而生物合成材料具有良好的生物特性、生物功能、相容性，在臨床中引起人們的關(guān)注。但是無論是哪種材料在目前的動物體實(shí)驗(yàn)中都沒有取得令人滿意的效果，而且其潛在的很多風(fēng)險(xiǎn)還有待考證。所以人工膽管修復(fù)材料還需進(jìn)一步的發(fā)展。我們應(yīng)從以往經(jīng)驗(yàn)上繼續(xù)對其進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，以期發(fā)揮保留Oddi括約肌重建膽道優(yōu)勢，最大程度上減少患者痛苦。

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(責(zé)任編輯：李 健)

Research progress of reconstruction and repair material after bile duct injury of biliary tract

ZHENG Zhi, LIU Chunfu

Department of General Surgery, the Fourth Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150001, China

Reconstruction of bile duct injury is still a difficult problem in clinical application.In recent years, as a large number of autologous tissue repair of bile duct research and attempt, free autologous tissue with vessel pedicle of also has made great progress in clinical application.At the same time， with the rapid development of tissue engineering and polymer materials, studies of bile duct injury repair materials are also more and more. In this article, we summarized the tissue used in the repair of bile duct injury.

Bile duct; Organization; Repair

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.05.029

575.7

A

1006-5709(2017)05-0585-04

2016-06-08