MiR-20a在胃癌中的作用及其診斷價(jià)值探討

林夢(mèng)娟 余保平武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科(430060)

MiR-20a在胃癌中的作用及其診斷價(jià)值探討

林夢(mèng)娟*余保平#
武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科(430060)

胃癌是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，早期診斷和早期干預(yù)是改善胃癌患者預(yù)后的關(guān)鍵。MiR-20a在胃癌患者癌組織、循環(huán)血液以及胃癌細(xì)胞株中的表達(dá)均明顯上調(diào)，并與腫瘤臨床病理特征和預(yù)后密切相關(guān)。MiR-20a可通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖，調(diào)控胃癌干細(xì)胞自我更新，誘導(dǎo)化療耐藥產(chǎn)生。血清/血漿miR-20a單獨(dú)或與其他miRNAs聯(lián)合檢測(cè)有助于胃癌的早期診斷以及疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)和預(yù)后的預(yù)測(cè)，有可能成為新的非侵入性胃癌生物學(xué)標(biāo)記物。

微RNAs； MiR-20a； 胃腫瘤； 診斷

胃癌是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，東亞尤其是中國(guó)胃癌發(fā)病率較高。盡管近年來(lái)對(duì)胃癌發(fā)生機(jī)制和臨床特征的了解越來(lái)越深入，其診治策略亦隨之取得較大進(jìn)步，但胃癌患者的預(yù)后仍較差，主要原因在于早期發(fā)現(xiàn)和診斷率低，大部分患者確診時(shí)已處于中晚期，35%已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，約90%存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[1]。因此，提高早期胃癌的診斷率，實(shí)施早期干預(yù)以增加根治性切除的可能性，是改善胃癌患者預(yù)后的關(guān)鍵。臨床實(shí)踐中，胃癌的診斷主要依靠胃鏡檢查聯(lián)合病理活檢，但該方法具有侵入性，且成功率受操作者經(jīng)驗(yàn)的影響較大。加之胃鏡檢查費(fèi)用較高，不適用于在高危人群中進(jìn)行大規(guī)模篩查。而非侵入性血清學(xué)腫瘤標(biāo)記物如CA19-9、CEA在無(wú)癥狀患者中的敏感性和特異性均較低。因此，急需尋找新的、可靠的胃癌早期診斷生物學(xué)標(biāo)記物，以利于早期干預(yù)，最終改善患者預(yù)后。

近年來(lái)，微RNAs(microRNAs, miRNAs)的組織特異性和疾病特異性表達(dá)特征引起了研究者的關(guān)注。MiRNAs為短鏈非編碼RNA，大小一般為20～24 nt，通過(guò)識(shí)別并結(jié)合靶基因mRNA的3’-非翻譯區(qū)(3’-UTR)形成沉默復(fù)合物，從而降解該mRNA或抑制其翻譯，參與基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。MiRNAs在人類惡性腫瘤中具有促癌和抑癌的雙重作用[2]，越來(lái)越多的證據(jù)表明miRNAs與胃癌的發(fā)生、進(jìn)展和預(yù)后相關(guān)。Xiao等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中miRNA-106a(miR-106a)表達(dá)顯著上調(diào)，并與腫瘤分期、病灶大小、腫瘤細(xì)胞分化程度、腫瘤浸潤(rùn)深度以及淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Ueda等[4]對(duì)胃癌和非癌組織標(biāo)本行miRNAs表達(dá)譜檢測(cè)，并以多元回歸分析差異表達(dá)miRNAs與預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示胃癌組織中l(wèi)et-7g低表達(dá)和miR-214高表達(dá)與預(yù)后不良獨(dú)立相關(guān)。最近研究發(fā)現(xiàn)，miR-20a與胃癌發(fā)生、進(jìn)展密切相關(guān)，能通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，誘導(dǎo)化療耐藥產(chǎn)生；與其他miRNAs聯(lián)合檢測(cè)有助于診斷早期胃癌，并能預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展、預(yù)后和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，準(zhǔn)確性高于CA19-9、CEA等傳統(tǒng)血清學(xué)腫瘤標(biāo)記物，有可能成為胃癌早期診斷新的、有價(jià)值的非侵入性生物學(xué)標(biāo)記物。本文就miR-20a在胃癌中的作用及其診斷價(jià)值作一綜述。

一、MiR-20a概述

MiR-20a為miR-17-92簇成員，是一種在多種惡性腫瘤組織 如前列腺癌(雄激素受體陽(yáng)性)[5]、乳腺癌[6]、結(jié)直腸癌[7]、肺癌[8]、膀胱癌[9]中廣泛上調(diào)的miRNA，在腫瘤發(fā)生、進(jìn)展中起重要作用，血清miR-20a檢測(cè)有助于腫瘤診斷已在鼻咽癌[10]、星形細(xì)胞瘤[11]中得到證明。Guo等[12]采用微流體芯片技術(shù)行胃癌組織miRNAs表達(dá)譜分析，發(fā)現(xiàn)癌組織中的miR-20a表達(dá)較毗鄰非癌組織顯著上調(diào)。納入胃癌組織與毗鄰非癌組織miRNAs表達(dá)譜研究的系統(tǒng)綜述表明，miR-20a在入選研究中一致表現(xiàn)為在胃癌組織中表達(dá)上調(diào)，這一結(jié)果通過(guò)對(duì)胃癌組織的real-time PCR檢測(cè)得到驗(yàn)證，驗(yàn)證研究還發(fā)現(xiàn)miR-20a表達(dá)與胃癌臨床病理特征顯著相關(guān)[13]。有研究[14]對(duì)進(jìn)展期胃癌患者的癌組織標(biāo)本行real-time PCR檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)miR-20a高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。此外，miR-20a表達(dá)上調(diào)還被發(fā)現(xiàn)是消化道惡性腫瘤預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。

二、MiR-20a介導(dǎo)胃癌進(jìn)展的機(jī)制及其表達(dá)調(diào)控

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，miR-20a可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，從而參與介導(dǎo)胃癌進(jìn)展。研究[16]顯示miR-20a能維持胃癌干細(xì)胞的自我更新，并通過(guò)靶向抑制具有細(xì)胞周期調(diào)控作用的E2F轉(zhuǎn)錄因子1(E2F1)基因表達(dá)促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖。作為細(xì)胞有絲分裂中期向后期轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子的編碼基因，泛素結(jié)合酶E2C(UBE2C)基因亦為miR-20a在胃癌細(xì)胞中的靶基因，其在胃癌組織中的mRNA和蛋白表達(dá)均受miR-20a調(diào)節(jié)；miR-20a表達(dá)上調(diào)可通過(guò)調(diào)節(jié)UBE2C促進(jìn)胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)[17]。FBXO31為SCF泛素連接酶亞基，在DNA損傷反應(yīng)和腫瘤發(fā)生中起關(guān)鍵作用。在胃癌細(xì)胞中，其過(guò)表達(dá)能明顯減少細(xì)胞集落形成，并誘導(dǎo)細(xì)胞周期G1期阻滯，抑制細(xì)胞周期蛋白(cyclin)D1表達(dá)，抑制裸鼠移植瘤生成；胃癌組織中的FBXO31 mRNA和蛋白表達(dá)均顯著下調(diào)，并與腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、臨床分級(jí)和患者預(yù)后密切相關(guān)。FBXO31基因是miR-20a在胃癌細(xì)胞中的又一靶基因，其在胃癌組織中的表達(dá)與miR-20a呈顯著負(fù)相關(guān)，受miR-20a負(fù)向調(diào)控，miR-20a可通過(guò)調(diào)控FBXO31-cyclin D1信號(hào)通路促進(jìn)胃癌進(jìn)展[18]。MiR-20a可負(fù)向調(diào)控腫瘤抑制基因早期生長(zhǎng)反應(yīng)蛋白2(EGR2)表達(dá)，EGR2亦為miR-20a參與介導(dǎo)胃癌進(jìn)展的重要靶基因。MiR-20a能促進(jìn)胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移和侵襲，而過(guò)表達(dá)EGR2可顯著減弱miR-20a的促癌效應(yīng)[19]。綜上，miR-20a可在轉(zhuǎn)錄后水平靶向調(diào)控腫瘤抑制相關(guān)基因表達(dá)，抑制相應(yīng)蛋白功能，從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，進(jìn)而影響腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和患者預(yù)后。

胃癌組織中miR-20a的表達(dá)受Wnt/β-catenin信號(hào)通路調(diào)控。Wnt/β-catenin信號(hào)通路異常激活在包括胃癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展中起重要作用，β-catenin蛋白表達(dá)水平與胃癌細(xì)胞分化程度、腫瘤部位、浸潤(rùn)深度、患者預(yù)后等臨床病理特征密切相關(guān)，并可影響腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為。研究[20]發(fā)現(xiàn)沉默β-catenin可抑制胃癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡，弱化其侵襲能力并增加其對(duì)5-氟尿嘧啶的敏感性，此過(guò)程中伴有多個(gè)miRNAs表達(dá)改變，包括miR-20a-3p表達(dá)下調(diào)。因此，抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路以下調(diào)miR-20a表達(dá)可能成為胃癌治療的重要途徑。

三、MiR-20a誘導(dǎo)胃癌化療耐藥的機(jī)制

除參與介導(dǎo)胃癌發(fā)生、進(jìn)展外，miR-20a與胃癌化療耐藥的產(chǎn)生亦密切相關(guān)。Zhu等[21]的研究發(fā)現(xiàn)miR-20a在順鉑(DDP)耐藥胃癌患者的血漿和癌組織以及DDP-耐藥胃癌細(xì)胞株SGC7901(SGC7901/DDP)中的表達(dá)均顯著上調(diào)。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，miR-20a系通過(guò)抑制其靶基因cylin-dromatosis(CYLD)表達(dá)而參與胃癌細(xì)胞化療耐藥。NF-κB信號(hào)通路持續(xù)激活在腫瘤化療耐藥中發(fā)揮重要作用。腫瘤抑制因子CYLD具有去泛素化酶活性，可將NF-κB信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2(TRAF2)上Lys63相互連接的多聚泛素鏈去除，從而阻斷TRAF2信號(hào)傳遞，進(jìn)而抑制NF-κB信號(hào)通路過(guò)度激活[22]。MiR-20a可直接抑制CYLD基因表達(dá)，導(dǎo)致NF-κB信號(hào)通路激活及其下游活素(livin)、存活素(survivin)基因轉(zhuǎn)錄、表達(dá)，從而誘導(dǎo)SGC7901細(xì)胞對(duì)DDP耐藥；抑制miR-20a則可上調(diào)CYLD表達(dá)，進(jìn)而下調(diào)NF-κB p65和livin、survivin表達(dá)，使SGC7901/DDP細(xì)胞凋亡比例顯著增加[21]。該研究小組還發(fā)現(xiàn)，NF-κB抑制因子β(IκBβ)亦為miR-20a的靶基因，因此miR-20a還可通過(guò)直接抑制NFKBIB基因?qū)е翹F-κB持續(xù)激活，誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞對(duì)DDP的耐藥性[23]。因此，抑制miR-20a表達(dá)可能成為逆轉(zhuǎn)胃癌化療耐藥的重要治療策略。

四、MiR-20a對(duì)胃癌發(fā)生的影響

MiR-20a可通過(guò)影響癌前病變進(jìn)展促進(jìn)胃癌發(fā)生。慢性萎縮性胃炎為胃癌前病變，胃蛋白酶原(PG)表達(dá)水平及其類型(PGⅠ和PGⅡ)可反映胃黏膜功能狀態(tài)，有胃黏膜“血清學(xué)活檢”之稱。研究[24]發(fā)現(xiàn)胃黏膜中的PGⅡ表達(dá)從正常胃黏膜、非萎縮性胃炎/胃潰瘍、萎縮性胃炎/腸化生至胃癌依次降低，與胃黏膜病變的進(jìn)展及其惡性程度密切相關(guān)。一項(xiàng)納入萎縮性胃炎、胃癌和對(duì)照者的病例對(duì)照研究[25]顯示，血清miR-20a-5p表達(dá)水平與PGⅠ/PGⅡ比值呈正相關(guān)，可間接反映胃黏膜功能狀態(tài)。然而，關(guān)于miR-20a-5p系通過(guò)何種機(jī)制促進(jìn)萎縮性胃炎胃黏膜病變進(jìn)展以及如何影響PG表達(dá)，目前尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。

幽門螺桿菌(Hp)為胃癌致癌原已得到公認(rèn)，研究發(fā)現(xiàn)Hp致癌過(guò)程中亦有miR-20a參與。Hp毒力因子CagA在Hp相關(guān)致癌機(jī)制中起關(guān)鍵作用，其可引起上皮細(xì)胞內(nèi)Erk信號(hào)通路異常激活，進(jìn)而抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑家族的重要成員p21Waf1/Cip1表達(dá)，而該抑制過(guò)程與癌基因c-Myc激活、誘導(dǎo)miR-17、miR-20a表達(dá)有關(guān)[26]。作為miR-17-92簇的靶基因，p21Waf1/Cip1具有腫瘤抑制作用，并可通過(guò)抑制CDKs復(fù)合物活性協(xié)調(diào)細(xì)胞周期、DNA復(fù)制與修復(fù)之間的關(guān)系，從而將腫瘤抑制作用與細(xì)胞周期調(diào)控過(guò)程緊密相連。簡(jiǎn)言之，miR-20a至少部分通過(guò)抑制p21Waf1/Cip1表達(dá)參與了Hp的致癌過(guò)程。

五、外周血miR-20a診斷胃癌的價(jià)值探討

過(guò)去數(shù)十年中，研究者致力于開(kāi)發(fā)新的敏感而特異的胃癌診斷生物學(xué)標(biāo)記物。最近研究顯示來(lái)源于腫瘤組織的miRNAs能進(jìn)入血液循環(huán)，且因不易被內(nèi)源性RNA酶降解而能穩(wěn)定存在于血液中，不同組織來(lái)源惡性腫瘤的外周血miRNAs表達(dá)譜有其組織特異性[27]。因此，外周血miRNAs有潛力成為早期輔助發(fā)現(xiàn)和診斷不同類型胃癌的新的生物學(xué)標(biāo)記物，這一發(fā)現(xiàn)將開(kāi)創(chuàng)胃癌篩查和監(jiān)控的新時(shí)代?，F(xiàn)已證明胃癌患者外周血miR-20a水平較健康人顯著升高，并與腫瘤分級(jí)和分期有關(guān)。Liu等[28]采用全基因組血清miRNAs表達(dá)譜檢測(cè)，并經(jīng)由real-time PCR驗(yàn)證，創(chuàng)建了包括5個(gè)miRNAs(miR-1、miR-20a、 miR-27a、miR-34、miR-423-5p)的組合用于胃癌診斷，結(jié)果顯示該組血清miRNAs表達(dá)水平與腫瘤分期相關(guān)，用于診斷早期和晚期胃癌的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.879和0.831，顯著高于傳統(tǒng)血清學(xué)腫瘤標(biāo)記物CEA(0.503)和CA19-9(0.600)，表明該組標(biāo)記物有助于胃癌診斷和分期。Huang等[29]篩選出6個(gè)在胃癌患者中過(guò)表達(dá)的血清miRNAs(miR-10b-5p、miR-132-3p、miR-185-5p、miR-195-5p、miR-20a-3p、miR-296-5p)并對(duì)該miRNAs組合對(duì)胃癌的診斷性能進(jìn)行驗(yàn)證，然而結(jié)果顯示其AUC僅為0.702，低于Liu等[28]創(chuàng)建的血清miRNAs組合的診斷性能。Cai等[30]分別分析了15個(gè)miRNAs在胃癌患者血漿中的表達(dá)水平，結(jié)果顯示miR-106b、miR-20a、miR-221表達(dá)顯著上調(diào)，進(jìn)一步分析三者對(duì)胃癌的診斷性能，發(fā)現(xiàn)miR-20a的AUC顯著高于另兩者(0.859 3對(duì)0.773 3和 0.796 0)，亦高于Huang等[29]創(chuàng)建的血清miRNAs組合，且血漿miR-20a在TNM Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期胃癌患者中的表達(dá)水平均顯著高于健康對(duì)照組，但四期間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此認(rèn)為miR-20a有望作為胃癌早期診斷的非侵入性生物學(xué)標(biāo)記物。Wang等[31]的研究納入術(shù)前、術(shù)后和復(fù)發(fā)胃癌患者，對(duì)其血漿miR-17-5p/20a水平進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示其水平與腫瘤細(xì)胞分化程度、腫瘤TNM分期和患者預(yù)后顯著相關(guān)，分化較差、TNM Ⅲ期和預(yù)后較差的患者血漿miR-17-5p/20a水平較高，表明其水平可反映腫瘤病理進(jìn)展和預(yù)后不良；Cox回歸分析顯示血漿miR-20a水平是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。該研究還發(fā)現(xiàn)胃癌患者術(shù)后血漿miR-17-5p/20a水平較術(shù)前顯著降低，復(fù)發(fā)者則回復(fù)至術(shù)前水平，提示外周血中的miR-17-5p/20a系由胃癌細(xì)胞所釋放，其檢測(cè)可用于術(shù)后復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)。進(jìn)一步的小鼠移植瘤模型研究顯示，予miR-17-5p/20a拮抗劑處理后，小鼠血漿miR-17-5p/20a水平顯著降低，伴腫瘤體積縮小，表明血漿miR-17-5p/20a水平還可用于胃癌化療效果的監(jiān)測(cè)。綜上，miR-20a可由胃癌細(xì)胞釋放入血并穩(wěn)定存在于外周血中，可作為胃癌早期診斷、疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)以及化療效果評(píng)估的新的非侵入性生物學(xué)標(biāo)記物。

六、結(jié)論與展望

MiR-20a在胃癌患者癌組織、循環(huán)血液以及胃癌細(xì)胞株中的表達(dá)均明顯上調(diào)，可通過(guò)調(diào)控E2F1、UBE2C、FBXO31、EGR2等基因表達(dá)以促進(jìn)胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，調(diào)控胃癌干細(xì) 胞自我更新，從而介導(dǎo)胃癌進(jìn)展；可通過(guò)調(diào)控CYLD、NFKBIB等基因誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞產(chǎn)生化療耐藥；并可通過(guò)影響胃癌前病變進(jìn)展、參與Hp的致癌機(jī)制等促進(jìn)胃癌發(fā)生。因此，抑制miR-20a表達(dá)以抑制胃癌進(jìn)展和化療耐藥產(chǎn)生可能成為胃癌的有效治療途徑。血清/血漿miR-20a單獨(dú)或與其他miRNAs聯(lián)合檢測(cè)有助于胃癌的早期診斷、疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)和預(yù)后的預(yù)測(cè)以及療效評(píng)估，有可能成為新的非侵入性胃癌生物學(xué)標(biāo)記物。鑒于miR-20a在多種腫瘤組織中表達(dá)廣泛上調(diào)，其診斷特異性可能相對(duì)較低。

目前，對(duì)miR-20a介導(dǎo)胃癌發(fā)生、進(jìn)展的相關(guān)機(jī)制仍知之甚少，有待進(jìn)一步研究。從現(xiàn)有研究結(jié)論不難看出，其致癌機(jī)制是多方面的，各機(jī)制間并非相互獨(dú)立，其靶基因可形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，精密調(diào)控胃癌的發(fā)生和進(jìn)展。深入闡明其中的機(jī)制將為今后更深入地認(rèn)識(shí)胃癌和開(kāi)發(fā)胃癌治療策略奠定理論基礎(chǔ)。

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(2017-02-11收稿；2017-02-26修回)

Role of MiR-20a and its Diagnostic Value in Gastric Cancer

LINMengjuan,YUBaoping.
DepartmentofGastroenterology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan(430060)

YU Baoping, Email: yubp62@163.com

Gastric cancer is one of the most common malignancies worldwide. Early diagnosis and intervention is the key to improve the prognosis of patients with gastric cancer. Expression of miR-20a is up-regulated in the circulating blood of gastric cancer patients, cancer tissues and cell lines, and has been demonstrated to be closely related to the clinicopathological characteristics and prognosis of gastric cancer. MiR-20a promotes the proliferation of gastric cancer cells, regulates the self-renewal of gastric cancer stem cells, and induces chemoresistance via a variety of mechanisms. Detection of serum/plasma miR-20a alone or in combination with other miRNAs is helpful for the early diagnosis and prediction of progression, relapse and prognosis of gastric cancer. MiR-20a has the potential to be used as a novel and noninvasive biomarker for gastric cancer.

MicroRNAs; MiR-20a; Stomach Neoplasms; Diagnosis

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.08.015

*Email: 1121623574@qq.com

#本文通信作者，Email: yubp62@163.com