Apelin/APJ系統(tǒng)與高血壓病的相關(guān)性研究

黃純娟，楊 峰

（貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽 550001）

原發(fā)性高血壓（essential hypertension，EH）是國內(nèi)外的常見病、多發(fā)病。EH又是冠心病、腦卒中的主要危險因素，致殘率、致死率高，嚴(yán)重威脅著人們的健康。而目前高血壓的發(fā)病機(jī)制較集中在以下幾個環(huán)節(jié)：交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進(jìn)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活、腎性鈉潴留、細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常、血管內(nèi)皮功能障礙等。Apelin是近幾年發(fā)現(xiàn)的新型脂肪因子，1998年，由Tatemoto K[1]等從牛胃的分泌物中提取并純化的孤兒G蛋白偶聯(lián)受體-血管緊張素受體相關(guān)蛋（angiotensin receptor-like protein J，APJ）的天然配體。研究發(fā)現(xiàn)它與高血壓發(fā)病機(jī)制的幾個環(huán)節(jié)之間存在聯(lián)系。下文就將Apelin與它們各自之間的關(guān)系研究情況做綜述報道。

1 Apelin/APJ概述

人類Apelin基因位于染色體Xq25-26，包含3個外顯子和2個內(nèi)含子，mRNA長度為2673bp。其編碼的Apelin前體由77個氨基酸組成，經(jīng)過蛋白水解酶的作用可生成多種不同長度的多肽片段，如常見的Apelin-36和Apelin-13，Apelin各亞型之間，生物學(xué)活性及組織分布存在顯著差異。人類APJ基因位于第11號染色體，編碼380個氨基酸，具7個跨膜單位。APJ與血管緊張素II 1型（type 1 receptor of angiotensin Ⅱ，AT1）受體很相似，其氨基酸序列與AT1受體跨膜區(qū)氨基酸有54%同源性。Apelin/APJ在人體內(nèi)主要存在于心臟、肺、腎臟和心血管系統(tǒng)的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞以及中樞系統(tǒng)，如海馬、胼胝體、下丘腦室旁核（paraventricular nucleus，PVN）和視上核（supraoptic nucleus，SON）等。

2 Apelin/APJ與高血壓

2.1 Apelin/APJ激活交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）

血壓和交感神經(jīng)活動主要受交感中樞頭端延髓腹外側(cè)區(qū)（rostral ventrolateral medulla，RVLM）的調(diào)控，位于中樞延髓的孤束核（nucleus tractus solitarius，NTS）接受來自壓力感受器、化學(xué)感受器等心血管感受器發(fā)出的交感傳入纖維。并發(fā)出神經(jīng)纖維投射至RVLM，RVLM不僅接受NTS發(fā)出的直接神經(jīng)投射外，還接受PVN發(fā)出的神經(jīng)纖維投射。由此可見，PVN、RVLM興奮可以導(dǎo)致中樞交感亢進(jìn)。早期研究發(fā)現(xiàn)，把Apelin-13注入大白鼠的RVLM和NTS，引起動脈血壓升高。隨后Zhang等[2]發(fā)現(xiàn)把Apelin注入到血壓正常大鼠的RVLM區(qū)，血壓升高同時并伴有24%的腎交感神經(jīng)活性的提高。Yao等進(jìn)一步研究證明，apelin-13可使大鼠腦干RVLM區(qū)的原代培養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞胞內(nèi)的NADPH氧化酶活性增強(qiáng)，活性氧簇（ROS）水平增加以及抑制鉀外流，提高RVLM中神經(jīng)元興奮性。由此可見，apelin可提高RVLM區(qū)神經(jīng)元興奮性，從而激活交感神經(jīng)，升高血壓。

2.2 Apelin/APJ拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）

眾所周知血管緊張素II（Ang-II）是RAAS最重要的組成成分，具有強(qiáng)大的血管收縮作用，同時，使醛固酮分泌增加，引起鈉潴留，并伴有外周阻力。中樞固有的腎素-血管緊張素對升高血壓也起著重要作用，Ang-II使一氧化氮（NO）生物利用度失去平衡，活性氧簇（ROS）生成，增加SNS活動，導(dǎo)致高血壓。此外，Ang-Ⅱ還會激活氧化和炎癥因子，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和炎癥。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotension converting enzyme-2，ACE2）是近年新發(fā)現(xiàn)的RAS途徑的調(diào)節(jié)分子，能水解Ang-II，產(chǎn)生具有血管擴(kuò)張作用的血管緊張素-（1-7）[angiotension-（1-7），Ang-（1-7）]，ACE2對Ang-II誘導(dǎo)的血管收縮功能起負(fù)調(diào)節(jié)作用。最近的研究表明，Apelin可以刺激其受體APJ，增加ACE2基因啟動子的活性，進(jìn)而促進(jìn)Ang II體外水解。因此，這兩個肽可以共同參與血壓調(diào)節(jié)。然而，這種復(fù)雜的關(guān)聯(lián)和機(jī)制還沒有得到詳細(xì)說明。目前的研究表明，在血管疾病中Apelin/APJ系統(tǒng)可通過增加NO的產(chǎn)生而抑制Ang-Ⅱ的信號，阻礙Ang-II的作用[3]。根據(jù)假設(shè)：Apelin/APJ系統(tǒng)會阻礙腎素-血管緊張素系統(tǒng)的病理生理學(xué)作用，F(xiàn)ukushima等人[4]發(fā)現(xiàn)，Dahl鹽敏感性高血壓大鼠中，Ang-II受體拮抗劑奧美沙坦會顯著增加Apelin和APJ的表達(dá)以及Akt和eNOS的磷酸化。此外，硝基左旋精氨酸甲基酯誘導(dǎo)血管損傷后，奧美沙坦介導(dǎo)的高血壓改善、Apelin/APJ表達(dá)和Akt /eNOS磷酸化完全喪失?；谶@些結(jié)果，我們可以增加NO產(chǎn)生，從而使Apelin/APJ系統(tǒng)抵抗Ang-II。由此，我們可以推斷，在體內(nèi)，RAAS對高血壓的影響可能有一部分是依靠Apelin/APJ系統(tǒng)相互作用的。

2.3 Apelin/APJ系統(tǒng)與鈉潴留

腎小球濾過率（GFR）下降，SNS和RAAS軸激活延長，精氨酸加壓素（AVP）釋放增加，這些因素都會導(dǎo)致鈉潴留。長期腎臟鈉潴留會增加血容量，進(jìn)而引發(fā)高血壓。

Apelin是一種神經(jīng)肽，在大細(xì)胞神經(jīng)元中與AVP處于同一位置。Azizi等[5]發(fā)現(xiàn)給予10名健康人高滲鹽灌注后，血漿滲透壓與血漿AVP升高程度和血漿apelin濃度的降低程度成線性相關(guān)，表明apelin參與體液的平衡。Llorens-Cortes和Kordon在中樞注射Apelin降低了加壓素能神經(jīng)元的階段性放電活動和AVP的分泌，最后致哺乳期大鼠水利尿，這表明刺激特定中樞的Apelin可以改善鈉潴留引起的高血壓。然而，關(guān)于Apelin對AVP分泌的影響，有一篇報告稱，靜脈注射足量Apelin增加了下丘腦外植體AVP的釋放。此外，Bech等人稱，一氧化氮合酶（NOS）抑制劑顯著降低了原發(fā)性高血壓患者和正常人的腎血流量，GFR和鈉部分排泄，導(dǎo)致血壓升高，這表明NO產(chǎn)生受阻會加重鈉潴留。結(jié)合前面的論述，我們可以推測，通過調(diào)節(jié)AVP釋放、RAS激活和NO的產(chǎn)生，Apelin/APJ系統(tǒng)可抑制鈉潴留，從而改善高血壓。然而，中樞Apelin可以增加SNS活動，這將進(jìn)一步促進(jìn)鈉潴留。Apelin對AVP釋放的作用非常模糊，還需要一個統(tǒng)一的解釋。一般而言，Apelin/APJ系統(tǒng)對鈉潴留引起的高血壓的確切作用可能取決于引起鈉潴留的主要因素。

2.4 Apelin/APJ抑制BKCa通道

大電導(dǎo)鈣離子激活鉀（large-conductance Ca2+-

activated K+，BKCa）通道是血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）上最豐富的鉀通道。BKCa 通道的激活可使細(xì)胞膜發(fā)生超極化，從而抑制電壓依賴性鈣通道的激活和鈣離子內(nèi)流，導(dǎo)致平滑肌舒張。因此，BKCa通道在維持血管收縮和舒張的動態(tài)平衡中起重要作用。Modgil等研究發(fā)現(xiàn)apelin-13可通過激活PI3K/Akt信號顯著減弱BKCa通道的電流密度，抑制BKCa通道的開放，從而使血管收縮，血壓升高。

2.5 Apelin/APJ與血管內(nèi)皮細(xì)胞

國內(nèi)外很多實驗研究表明，在血管內(nèi)皮完整、功能正常的情況下，Apelin可濃度依賴性增加血管內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的活性，增加一氧化氮的產(chǎn)生和釋放而實現(xiàn)降壓效應(yīng)。而Han等研究發(fā)現(xiàn)將大鼠內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，注射Apelin可使收縮壓升高，而在對照組中收縮壓下降。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在血管內(nèi)皮細(xì)胞層的完整性破壞后，使Apelin漏過增加，更多的與平滑肌細(xì)胞上的APJ受體結(jié)合，增加肌球蛋白輕鏈的磷酸化，產(chǎn)生收縮血管效應(yīng)，加重高血壓。

Mao 等[13]首次發(fā)現(xiàn)apelin-13可通過PI3K途徑誘導(dǎo)單核細(xì)胞（monocytes，MCs）向人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（humanumbilical vein endothelial cells，HUVECs）黏附。隨后Lu等[14]也報道了類似結(jié)果：Apelin/APJ通過NF-kappaB/JNK途徑在HUVECs中誘導(dǎo)細(xì)胞間黏附因子1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）、血管細(xì)胞粘附因子（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）和單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1的表達(dá)。綜上，在正常條件下，過量Apelin可激活粘附因子和趨化因子的表達(dá)，促進(jìn)單核細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞黏附，促進(jìn)血管內(nèi)皮損傷，參與高血壓的發(fā)生發(fā)展。

但Apelin是否在血管內(nèi)皮功能障礙患者中具有升壓作用及過量的Apelin是否促進(jìn)內(nèi)皮損傷，仍需進(jìn)一步通過建立動物模型和完善相關(guān)臨床試驗加以證實。

2.6 Aplin/APJ基因單核苷酸多態(tài)性與高血壓

近幾年相繼有研究報道Apelin/APJ基因單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms SNP）與高血壓相關(guān)。最近朱立鵬等[15]通過對福建東南沿海地區(qū)1031名非糖尿病人群觀察apelin及其受體APJ基因與高血壓的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)Apelin基因的3個SNPs（rs3115757，rs56204867，rs3761581）和APJ基因rs7119375可能是高血壓眾多SNP候選位點(diǎn)之一，且無性別差異。然而黃等[21]研究了Apelin/APJ系統(tǒng)基因（APLN、APLNR和ACE2）和血壓對cold pressor test（CPT）的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)在APLN和APLNR基因中沒有明顯的多態(tài)性基因與血壓對CPT的反應(yīng)有關(guān)，因此這些發(fā)現(xiàn)表明需要進(jìn)一步的研究來證實Apelin和AGTRL1誘發(fā)的高血壓的遺傳變異。也許某些情況下，這些因素的多態(tài)性可能是引發(fā)高血壓的一個誘因。

3 結(jié) 語

Apelin作為一種內(nèi)源性活性肽，參與高血壓的調(diào)控和血管形成，以往研究廣泛探索了其在心血管系統(tǒng)中的作用。本文中，我們討論了可能與apelin/APJ系統(tǒng)相關(guān)的高血壓疾病生理機(jī)制，如與SNS、RAAS的相互作用，參與內(nèi)皮損傷過程、減輕鈉潴留、抑制BKCa通道以調(diào)節(jié)血壓。然而，apelin/APJ對高血壓的作用仍有爭議，如Apelin基因多態(tài)性與高血壓發(fā)病有關(guān)，而一項CPT研究卻得出了相反的結(jié)果，那么apelin/APJ系統(tǒng)是否與高血壓相關(guān)，且其在基因水平上的并發(fā)癥需要更多的證據(jù)?？傊翢o疑問，apelin/APJ系統(tǒng)是一個有望治療高血壓及其它相關(guān)疾病的靶點(diǎn)。

[1] Llorens-Cortes C,Kordon C (2008) Jacques Benoit lecture:the neuroendocrine view of the angiotensin and apelin systems. J Neuroendocrinol 20(3):279-289.

[2] Han X,Zhang DL,Yin DX,et al.Apelin-13 deteriorates hypertension in rats after damage of the vascular endothelium by ADMA.Can J Physiol Pharmacol,2013,91:708-714.

[3] 毛小環(huán),蘇 桃,張先慧,等.PI3K信號通路介導(dǎo)apelin促進(jìn)單核細(xì)胞-血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附的研究,生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展,2011,38(12):1162-1170.

[4] Li Y,Zhu X,Liang G X,et al.Apelin-APJ anduces ICAM-1,VCAM-1 and MCP-1 expression via NF-kappaB/JNK signal pathway in human umbilical vein endothelial cells.Amino Acids,2012,43(5):2125-2136.

[5] 朱立鵬,等.apelin及其受體APJ基因多態(tài)性與高血壓的關(guān)系[J].中華高血壓雜志,2015,23(4):359-364.