持續(xù)區(qū)域動脈灌注聯(lián)合不同藥物治療重癥急性胰腺炎的研究

安文慧，楊 婧，何旭昶，任蓓蓓，楊秋瑾，鄭 杰

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 1.消化內(nèi)科； 2.肝膽外科，云南 昆明 650000

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)起病急，病情危重，易出現(xiàn)多臟器障礙，病死率較高，為10%～30%[1]。病因主要包括膽系結(jié)石、高脂血癥、酒精、藥物、手術(shù)與創(chuàng)傷、特發(fā)性胰腺炎等。即使治療方案多種多樣，但是目前仍缺乏特效的治療方案。皮下或靜脈途徑給藥最終到達胰腺及胰周的藥物濃度有限，與此同時，胰腺組織低灌注和血管痙攣在SAP中經(jīng)常同時發(fā)生，尤其是在病情較重的患者中，存在類似血腦屏障的血胰屏障，這使得傳統(tǒng)途徑給藥難以到達胰腺組織，給常規(guī)治療帶來了困難[2]。因此，目前對SAP的研究中，給藥方式的選取成為研究熱點之一。面對SAP治療的困境，持續(xù)區(qū)域動脈灌注(continuous regional arterial infusion，CRAI)技術(shù)治療SAP的應(yīng)用逐漸興起。目前，CRAI給藥的研究主要集中在低分子量肝素、胰蛋白酶抑制劑及抗生素聯(lián)合使用等方面。

1 CRAI治療SAP的原理與優(yōu)勢

CRAI治療SAP最早報道于1996年，是在數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)引導(dǎo)下，行股動脈穿刺后予以胰腺血管造影，從造影結(jié)果上明確壞死的主要部位，將導(dǎo)管固定后經(jīng)由導(dǎo)管給藥[3-4]。由于胰腺并非由單一的血管供血，各個部位的血管灌注存在區(qū)域性分布的特點，所以針對不同部位的病變應(yīng)選取不同的血管來置入導(dǎo)管。施紅旗等[5]認為，于胰頭部的炎癥，導(dǎo)管末端置入部位應(yīng)選擇包括肝總動脈、胃十二指腸動脈和腸系膜上動脈等血管。而對于全胰炎癥，應(yīng)避開分支選取主干血管，如腹腔干等。對于CT已經(jīng)證實的胰體、尾部炎癥患者，血管的選區(qū)應(yīng)與全胰炎癥相似，主要以主干血管為主，如脾靜脈等。而CRAI作為一個較為有效的SAP治療方式，大部分非手術(shù)治療的患者均可接受。即使CRAI給藥是一種有效的非手術(shù)治療手段，但如果合并急性冠脈綜合征、胰腺大面積壞死、膽道梗阻等危重病例，仍應(yīng)該首先選擇手術(shù)或穿刺引流等治療方法，而對于恢復(fù)良好的病例則無聯(lián)合使用CRAI的必要[6]。研究表明，相對于靜脈給藥方式，CRAI給藥時胰腺藥物濃度可至5倍以上，具有明顯優(yōu)勢[7]。CRAI在近幾年的研究中顯示了較好的安全性，不良反應(yīng)僅有少量個案報道，Ishikawa等[8]在2009年報道了CRAI的不良反應(yīng)，如高鉀血癥、血管痙攣和穿刺出血。

2 CRAI聯(lián)合不同藥物治療SAP

2.1 低分子量肝素SAP常見合并SIRS和持續(xù)器官功能衰竭，全身炎癥反應(yīng)可激活凝血系統(tǒng)導(dǎo)致微循環(huán)紊亂，同時加重胰腺組織損傷。因此，凝血功能障礙是導(dǎo)致SAP預(yù)后惡化的重要因素。低分子量肝素主要通過普通肝素酶解或化學(xué)降解所得，具有抗凝作用好、出血反應(yīng)少、生物利用度高、抗栓作用強等優(yōu)點，還能減少包括TNF-α、IL-1β和IL-6等細胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放，具有明顯的抗炎作用[9]。在常規(guī)抗胰腺炎治療的同時聯(lián)合區(qū)域動脈灌注的情況下，使用低分子量肝素能顯著改善SAP的預(yù)后。Ke等[10]通過評估低分子量肝素在SAP的豬模型CRAI技術(shù)的效果，發(fā)現(xiàn)CRAI組能顯著穩(wěn)定血流動力學(xué)特征，改善全身氧合和組織灌注，減輕胰腺損傷和炎癥反應(yīng)，且CRAI組樣本無明顯出血癥狀，而靜脈組有2例出現(xiàn)消化道出血，證明了CRAI聯(lián)合低分子量肝素治療SAP療效好、安全性高。呂賀賀等[11]將SAP倉鼠隨機分為區(qū)域動脈輸注生理鹽水組、區(qū)域動脈輸注低分子量肝素組和靜脈輸注低分子量肝素組，發(fā)現(xiàn)早期CRAI聯(lián)合低分子量肝素能明顯改善SAP倉鼠模型微循環(huán)功能障礙和病情。艾敏等[12]收集了16例SAP患者臨床資料，8例接受低分子量肝素經(jīng)CRAI治療(CRAI組)，8例接受低分子量肝素常規(guī)治療(對照組)，發(fā)現(xiàn)CRAI途徑治療可有效抑制SAP炎癥改變和病情進展，明顯降低患者感染、腹腔出血可能和住院總時間。李賀等[13]探討高脂血癥性SAP患者使用早期區(qū)域動脈灌注肝素的治療效果，發(fā)現(xiàn)CRAI組治療的臨床效果更好，可降低患者胰腺壞死率、胰周感染率及死亡率，縮短患者住院時間，且不影響患者的凝血功能。因此，相對于全身靜脈使用，區(qū)域灌注肝素的優(yōu)勢明顯，具有更強的抗炎作用，且不易增加出血風(fēng)險，值得進一步研究和推廣。然而，盡管大部分研究表明CRAI聯(lián)合低分子量肝素與其他方式比較降低了出血風(fēng)險，但局部應(yīng)用低分子量肝素目前尚無統(tǒng)一的劑量標準，缺少對劑量安全性的評估，仍無法完全排除出血風(fēng)險的可能性。

2.2 蛋白酶抑制劑蛋白酶抑制劑作為抑制胰蛋白活性的藥物，自發(fā)現(xiàn)以來便作為抗胰腺炎藥物廣泛運用于臨床，常見的蛋白酶抑制劑有烏司他丁、加貝酯、生長抑素、奧曲肽和萘莫司他等。在過往的一些研究中，靜脈注射蛋白酶抑制劑在治療SAP上效果欠佳，我們認為可能是因為蛋白酶抑制劑半衰期過短、組織中蛋白酶抑制劑濃度不足或血管痙攣和微血栓形成導(dǎo)致微循環(huán)減少所致。因此，相對于靜脈給藥方式，CRAI或許是一種較好的解決方案。Horibe等[14]評估了CRAI聯(lián)合蛋白酶抑制劑治療的益處和風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)在SAP病例中，CRAI有明顯降低死亡率或急診手術(shù)的可能性。連凌云等[15]發(fā)現(xiàn)，區(qū)域動脈灌注烏司他丁治療SAP有明顯療效。孫哲等[16]將烏司他丁靜脈輸注和區(qū)域動脈灌注治療SAP的臨床療效進行比較，發(fā)現(xiàn)區(qū)域動脈灌注烏司他丁對SAP的臨床療效較好,不僅能有效縮短癥狀持續(xù)時間,還能加速實驗室指標恢復(fù)。然而，相關(guān)領(lǐng)域的研究仍存在爭議，Yamamoto等[17]將32例SAP患者分為兩組：CRAI組和CIVI組(持續(xù)性靜脈輸注組)，發(fā)現(xiàn)兩組院內(nèi)死亡率和90 d死亡率之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且在治療的持續(xù)時間、機械通氣率、ICU停留時間、住院時間、住院費用等結(jié)果的對比中，CIVI組優(yōu)于CRAI組。因此，鑒于各中心研究差異明顯，蛋白酶抑制劑在CRAI上的臨床應(yīng)用價值仍需高質(zhì)量、多中心、大樣本的前瞻性研究證實。

2.3 抗生素有研究[18]報道稱，約80%的SAP合并細菌感染和胰腺壞死，因此，SAP患者在臨床上應(yīng)用抗生素情況十分廣泛。但目前文獻索引的結(jié)果，CRAI單獨聯(lián)合抗生素治療SAP的研究較少，大多聯(lián)合蛋白酶抑制劑、低分子肝素等一同治療。SAP常合并SIRS及壞死性胰腺炎，抗生素作為常規(guī)治療藥物廣泛運用于臨床，但長期全身應(yīng)用抗生素，易合并真菌感染或腸道菌群失調(diào)等，CRAI給藥可以一定程度上減少不良反應(yīng)的發(fā)生，區(qū)域灌注與靜脈注射不同，藥物不經(jīng)肝臟代謝，肝臟負擔(dān)也相對較輕[6]。Zhou等[19]發(fā)現(xiàn)，CRAI聯(lián)合抗生素的使用能顯著改善壞死性胰腺炎的預(yù)后。黃進等[20]探討CRAI聯(lián)合抗生素、蛋白酶抑制劑治療SAP感染的臨床療效，發(fā)現(xiàn)可有效改善肝腎功能，清除炎性因子，糾正免疫失衡，療效顯著。李明非等[21]探討了CRAI聯(lián)合抗生素、生長抑素等藥物及常規(guī)治療在SAP的臨床療效，發(fā)現(xiàn)在SAP中，早期CRAI比常規(guī)治療有更好的療效，值得臨床推廣。但目前臨床上還無證據(jù)表明SAP患者應(yīng)常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用抗生素治療，因此，預(yù)防性抗生素在SAP的使用在臨床上一直備受爭議，然而不可否認的是，SAP合并感染時，CRAI聯(lián)合抗生素抗感染治療不失為一種有效的方案。

2.4 5-氟尿嘧啶(5-FU)5-FU是臨床上常用的抗代謝類抗腫瘤類藥物之一，除了化療作用外，還能改善微循環(huán)缺血、抑制炎癥反應(yīng)、誘導(dǎo)細胞凋亡等，能有效阻止胰腺炎發(fā)展[22]。葉樂馳等[23]發(fā)現(xiàn)，區(qū)域動脈灌注5-FU對大鼠SAP有改善作用，其作用機制可能與誘導(dǎo)胰腺腺泡細胞凋亡有關(guān)。也有研究證實除了對SAP本身的療效外，CRAI聯(lián)合5-FU對SAP的合并癥也有一定作用，李強等[24]研究CRAI聯(lián)合5-FU對大鼠SAP相關(guān)的急性肺損傷的療效及其可能的機制，發(fā)現(xiàn)區(qū)域動脈灌注5-FU對大鼠SAP相關(guān)的急性肺損傷的病情有改善作用，其作用機制可能與抑制促炎細胞因子的過度表達有關(guān)。雖然上述研究均體現(xiàn)了該藥物在SAP中的療效，但5-FU更為熟知的用途是作為臨床化療藥物，不良反應(yīng)多，如骨髓抑制、消化道反應(yīng)也是廣泛推廣該治療的一大阻礙。同時，5-FU的半衰期較短，屬于一種周期特異性藥物，因此時間依賴性很強，意味著該藥物使用時間較長，其不良反應(yīng)不容忽視[25]。因此，應(yīng)用5-FU治療SAP前應(yīng)嚴謹評估用藥安全性。

2.5 其他藥物CRAI聯(lián)合其他藥物近幾年研究較少，主要包括硝酸甘油、糖皮質(zhì)激素、中藥等。硝酸甘油屬于血管平滑肌的舒張劑，除了舒張血管外，也能降低Oddi括約肌的張力，有效減少胰液反流，減輕胰腺損傷，同時改善胰腺微循環(huán)，尤其對于ERCP術(shù)后SAP效果明顯[26]。連凌云等[27]研究也得出了相似的結(jié)論，提示硝酸甘油聯(lián)合CRAI在微循環(huán)損傷治療上的顯著療效。隨著中醫(yī)研究的逐漸深入，中藥在治療SAP上表現(xiàn)出了巨大的潛力，目前已成為治療SAP最流行的補充和替代療法之一，張清等[28]觀察CRAI聯(lián)合厚樸排氣合劑治療SAP的臨床療效佳，能有效縮短住院時間，值得臨床推廣。糖皮質(zhì)激素具有抗炎、改善循環(huán)、減輕內(nèi)毒素反應(yīng)和清除氧自由基等作用，目前應(yīng)用于有一定臨床指征的SAP患者的治療。適量、短程應(yīng)用糖皮質(zhì)激素能抑制炎癥反應(yīng)，緩解病情，改善SAP患者的預(yù)后[29]。涂巧麗等[30]探討了CRAI聯(lián)合地塞米松對SAP家兔血清炎性因子的影響及治療效果，發(fā)現(xiàn)CRAI聯(lián)合地塞米松能夠減輕SAP家兔的全身炎癥反應(yīng)和胰腺局部的炎癥反應(yīng)，改善動物生存情況，有臨床推廣價值。但本類研究較局限，臨床應(yīng)用價值有待進一步評估。

3 結(jié)論

CRAI聯(lián)合藥物治療SAP方法較為簡單，一次置管后可多次、重復(fù)給藥，對于SAP病情遷延的特點來說,是一種經(jīng)濟有效的治療方法。早期CRAI聯(lián)合藥物干預(yù)改善患者預(yù)后的作用更好，能顯著降低患者ICU入住率、非預(yù)期手術(shù)率及死亡率等。但目前臨床研究中對于CRAI治療的療程、最佳灌注時機、灌注液的選擇、灌注時間、灌注量、灌注速度無統(tǒng)一標準，而且CRAI聯(lián)合藥物治療SAP增加了胰腺局部藥物的濃度，因此，各藥物在CRAI下的藥理學(xué)特點，如給藥劑量、聯(lián)合藥物選擇等也應(yīng)被納入研究范疇。因此，CRAI的進一步臨床推廣，仍需要更多的基礎(chǔ)實驗與臨床研究，以獲得更可靠的證據(jù)來探索CRAI的有效性和安全性。