直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診治現(xiàn)狀

劉 濤，汪 欣

（北京大學(xué)第一醫(yī)院普通外科，北京 100037）

直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診治現(xiàn)狀

劉 濤，汪 欣

（北京大學(xué)第一醫(yī)院普通外科，北京 100037）

起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種少見病，但近年來發(fā)病率明顯上升。直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤作為胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中發(fā)病率最高的腫瘤，其診斷及治療是在2010年第4版消化系統(tǒng)腫瘤WHO制訂了新的命名、分類、分級后逐漸規(guī)范化，并在近年來治療也逐漸規(guī)范化和發(fā)展，筆者就其臨床病理特征及診治現(xiàn)狀綜述如下。

直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，臨床病理特征，診斷，治療

1 概述

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤即為起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，可發(fā)于胃腸胰、肺甚至神經(jīng)系統(tǒng)[1]。NENs部分表現(xiàn)為典型的神經(jīng)內(nèi)分泌特征，其分泌物質(zhì)在臨床中引起特定的癥狀或綜合征，而部分則未引起特定癥狀或綜合征，被稱之為非功能性NENs[2]。起源于后腸的直腸NENs大多數(shù)為非功能性，多數(shù)無癥狀或有非特異性癥狀，故臨床很難通過臨床表現(xiàn)進(jìn)行早期診斷[3]。

2 流行病學(xué)

NENs是種少見疾病，其總體發(fā)病率很低，約為1～2/100000[3-5]。其中胃腸道系統(tǒng)多發(fā)，達(dá)67.5%，直腸NEN占胃腸道NEN達(dá)60～89%。該病主要發(fā)生于成年人，兒童發(fā)病亦有報(bào)道，但為少見，無明顯家族聚集傾向。

3 病理分類、分級及分期

2010年，第4版消化系統(tǒng)腫瘤WHO制定出了新的命名與分類標(biāo)準(zhǔn)，要求病理學(xué)檢測使用免疫組織化學(xué)法（Immunohistochemistry，IHC）染色，對原發(fā)腫瘤的解剖學(xué)位置、診斷、大小、組織學(xué)特征、是否有多中心病灶、分級（核分裂像及Ki 67）、浸潤深度、是否有壞死、是否存在其他病理成分、是否有神經(jīng)脈管侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)切緣、增生性改變或其他非腫瘤的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞畸變以及免疫組化結(jié)果：嗜鉻粒蛋白、突觸小泡蛋白（Syn）、多肽激素等予以詳細(xì)的報(bào)告。

根據(jù)其病理特征分為三類：神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET），即高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC），即低分化高度惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（MANEC），即由腺上皮和內(nèi)分泌兩種惡性成分組成（每種成分至少占30%）。根據(jù)核分裂相和Ki67指數(shù)，分為三級。

根據(jù)原發(fā)腫瘤大小及浸潤深度，將NEN分為T1：腫瘤浸潤至固有層或粘膜下層，且直徑≤2 cm（T1a＜1 cm，T1b 1～2 cm）；T2：腫瘤浸潤至固有肌層或直徑＞2 cm；T3：腫瘤浸潤至漿膜下或無覆膜覆蓋的直腸周圍組織；T4：腫瘤穿透漿膜或侵犯其他器官。根據(jù)有無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可分為N0（無），N1（有）。根據(jù)有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分為M0（無），M1（有）。

4 實(shí)驗(yàn)室檢查

直腸NENs的實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目包括血液檢查和尿液檢查。血液檢查中目前較多的為嗜鉻蛋白A和B、胰多肽等，但單獨(dú)的血液標(biāo)志物的陽性并不能作為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷的依據(jù)。

Cg A是應(yīng)用最為廣泛的血清學(xué)標(biāo)志物，它與Cg B均隸屬于鳥尿素類多肽家族，分布并儲存于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的囊泡內(nèi)，并被釋放于血液。Cg A不僅被功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤所表達(dá)，在那些非功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中亦有升高。它的血清水平取決于腫瘤的大小、腫瘤負(fù)擔(dān)、進(jìn)展程度和惡性程度，故而Cg A的表達(dá)在一定程度上可以提示腫瘤的預(yù)后，在NET1/2的減瘤手術(shù)治療過程中，Cg A被降低多于等于80%被證實(shí)對于癥狀及疾病的控制有明顯的助益。但其在腎功能減退、PPIs治療過程甚至于原發(fā)性高血壓病等情況下亦有假陽性情況的出現(xiàn)。故嗜鉻蛋白B在某些情況下可以作為Cg A的補(bǔ)充。雖然血清Cg A檢查總體來說據(jù)有較高的敏感度（70～85%），但其同樣在部分小細(xì)胞肺癌、前列腺癌等腫瘤中表現(xiàn)為陽性。

尿液的檢查中24小時(shí)尿液5羥吲哚乙酸（5-HIAA）為目前最為常用、有效且敏感的檢測，但較為繁瑣。5-HIAA是由5-HT在人體內(nèi)代謝而產(chǎn)生的，并隨尿液排出體外，它間接地反映了5-HT在血清水平，對于多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有很高的敏感性。但一些富含色氨酸或5-HT的食物、藥物會對其高低產(chǎn)生顯著的影響。夜尿5-HIAA測定較之24小時(shí)尿5-HIAA測定更為簡便且敏感度無明顯改變。

5 影像學(xué)檢查

Dr Kloppel等人在對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的ENENS共識中將對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的影像學(xué)診斷分為初始診斷和后期檢測。為了提供診斷依據(jù)并判斷病情的進(jìn)展程度和幫助制定手術(shù)方式，初始診斷就顯得尤為重要。臨床上任何指向神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷可能的情況下，為了評估原發(fā)病灶，建議最好多種檢查方法共同使用，包括內(nèi)窺鏡（）、超聲內(nèi)鏡（EUS）、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、銦111標(biāo)記的奧曲肽掃描（omatostatin receptor scintigraphy，SRS）、及正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（positron emission tomography，PET）等。

內(nèi)鏡為直腸NEN必查檢查，EUS對于直腸NENs的檢查具有高度敏感性及準(zhǔn)確度，并可充分評估其侵襲性及浸潤深度。在臨床中T2期NENs推薦行CT或MRI檢查。CT檢查對于胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特異性低至22%，早期腫瘤的敏感性亦不甚高，但它除了對原發(fā)灶的定位與評估外，對于肝轉(zhuǎn)移篩查、對腸系膜侵犯及胸腺病灶的檢查有較大的優(yōu)勢。MRI對肝臟損害卻更為敏感。SRS是建立在生長抑素類似物的多肽基礎(chǔ)上的檢查，擁有高敏感度、高組織滲透、排出快、低抗原性等優(yōu)點(diǎn)，被應(yīng)用于一線檢測方法，更是對廣泛播散的轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最敏感的影像學(xué)方法，其對于確診、評估腫瘤的分布及負(fù)荷很有價(jià)值，但其對轉(zhuǎn)移性胰島瘤的敏感度較低，這種情況下可以使用胰高血糖素受體成像取代奧曲肽，但仍未廣泛應(yīng)用于臨床。

6 治療

胃腸道NENs，多數(shù)是惡性傾向且易于轉(zhuǎn)移的，并更易肝臟轉(zhuǎn)移，Saxena等人報(bào)道約有75%的胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者在確診時(shí)已伴發(fā)有肝臟轉(zhuǎn)移?；谌绱颂匦裕改c道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療是在個(gè)體化基礎(chǔ)上的多學(xué)科綜合治療，包括手術(shù)、化學(xué)治療、生物治療、分子靶向治療、放射介入治療、肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療（peptide radio receptor therapy，PRRT）等。

6.1 手術(shù)治療

跟絕大多數(shù)惡性腫瘤一樣，手術(shù)治療是唯一有可能治愈的治療方法。2016年中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識及2017年NCCN神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療指南推薦T1期直腸NET，內(nèi)鏡下切除及經(jīng)肛切除是目前的最佳選擇。NEC及T2-T4期NET，需先行CT或MRI評估轉(zhuǎn)移情況，必要時(shí)需進(jìn)一步行SRS、PET-CT檢查，可R0切除的直腸NET首選手術(shù)切除原發(fā)病灶并行相應(yīng)的區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)。對于有肝轉(zhuǎn)移的直腸NENs，轉(zhuǎn)移灶的切除（R0/R1）可使患者遠(yuǎn)期生存獲益。對于不可切除的進(jìn)展期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，姑息性減瘤手術(shù)可以降低瘤負(fù)荷，減輕神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)癥狀或解除腸梗阻等并發(fā)癥。

6.2 放射介入治療

此類治療有肝動脈插管或栓塞化學(xué)治療、射頻消融治療、外放射治療等。其中前兩者主要是針對于肝轉(zhuǎn)移且不能手術(shù)切除的患者，用以減輕瘤負(fù)荷及神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀，后者僅用于腦轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移的疼痛控制。

6.3 生物治療及分子靶向治療

在個(gè)體化迅猛發(fā)展的今天，靶向治療應(yīng)運(yùn)而生。表5顯示了現(xiàn)有的分子靶向治療的藥物及靶點(diǎn)。

生長抑素類似物治療無疑是對于直腸NET目前療效最受肯定的靶向治療方法。臨床上多使用奧曲肽、長效奧曲肽、長效蘭瑞肽等SSTR2高親和力生長抑素類似物。另外帕瑞肽，一種作用于SSTR1-3、5的新型SST類似物，也已完成了II期臨床試驗(yàn)。臨床研究顯示，生長抑素類似物（somatostatin analogue，SSA）對于疾病進(jìn)展緩慢及未進(jìn)展的直腸NETs有明顯的抗增殖作用 ，對存在神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀的患者可有效的控制腹瀉及面色潮紅等癥狀。

6.4 肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療

作為一種新的治療方法，PRRT已被證實(shí)對于減輕癥狀和縮小腫物有著確切的效果，適用于那些充足的SSTRs密度的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。但其使用的放射性物質(zhì)非常稀少，對少數(shù)患者的強(qiáng)烈的血液和腎臟的毒性損害及長期毒性的未知，限制了該治療手段的使用和推廣。

6.5 化學(xué)治療

總體來說直腸NENs對化療不敏感，尤以高分化腫瘤為著，只有在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后才考慮化療。通常對于腫瘤負(fù)荷較大的NET1/2，采用替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱化療。NEC患者一般首選依維莫司或依托泊苷聯(lián)合鉑類的化療方案。

7 預(yù) 后

總體來講，直腸NENs較其他惡性腫瘤預(yù)后較好，生存率可達(dá)88.3%，其預(yù)后與年齡、性別、種族、初診時(shí)的癥狀、尿5-HIAA量、CgA、肝功能改變、腫瘤大小、臨床分期、組織學(xué)分級、Ki67指標(biāo)、有無肝轉(zhuǎn)移、是否根治性切除、是否行SSAs治療有關(guān)。

[1] Pearse AG.The diffuse neuroendocrine system and the apud co ncept:related“endocrine”peptides in brain,intestine,pituitary, placenta,and anuran cutaneous glands.Med Biol 1977;55:115–125.

[2] Rindi G,Arnold R,Bosman FT.Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system. In:Bosman FT,Carneiro F,Hruban RH,Theise ND et al.eds.WHO classifcation of tumors of the digestive system.Lyon:IARC,2010.

[3] Plockinger U,Rindi G,Arnold R,et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of neuroendocrine gastrointestinal tumours.A consensus statement on behalf of the European Neuroendocrine Tumor Society (ENENS).Neuroendocrinology.2004;80:394–424.

[4] Modlin IM,Lye KD,Kidd M.A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumours.Cancer.2003;97:934–959.

[5] 徐建明,梁后杰,秦叔逵,等.中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識(2016年版)[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2016,21(10):927-946.

本文編輯：趙小龍

R735.3+7

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ISSN.2095-8242.2017.30.5939.02