血清膽紅素與冠心病關(guān)系研究進(jìn)展

郭曉菲，李保

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，山西 太原 030001)

綜 述

血清膽紅素與冠心病關(guān)系研究進(jìn)展

郭曉菲1，李保2*

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，山西 太原 030001)

血清膽紅素是臨床上常用來(lái)評(píng)價(jià)肝功能和黃疸的指標(biāo)，是體內(nèi)一種內(nèi)源性抗氧化劑。近年來(lái)研究提出血清總膽紅素水平與冠心病發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)。冠心病的病因尚未完全確定，是一種多病因疾病，即多種因素作用于不同的環(huán)節(jié)所致，這些因素稱為危險(xiǎn)因素。本文將對(duì)膽紅素水平與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、發(fā)展及預(yù)后之間的關(guān)系做一綜述，有望為冠心病防治提供新思路。

1 血清膽紅素特性

1.1 膽紅素代謝

膽紅素是血液循環(huán)中衰老紅細(xì)胞在肝、脾及骨髓的單核細(xì)胞系統(tǒng)中分解和破壞的產(chǎn)物。正常成人每24 h生成膽紅素3.8 mg/kg即250 mg～300 mg[1]。膽紅素分為結(jié)合膽紅素(CB)和非結(jié)合膽紅素(UCB)，UCB與血清蛋白結(jié)合而輸送，不溶于水，UCB通過(guò)血循環(huán)運(yùn)輸至肝臟后，與清蛋白分離并經(jīng)Disse間隙被肝細(xì)胞所攝取，在肝細(xì)胞內(nèi)和Y、Z兩種載體蛋白結(jié)合，并被運(yùn)輸至肝細(xì)胞光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的微粒體部分，經(jīng)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的催化作用與葡萄糖醛酸結(jié)合，形成葡萄糖醛酸酯或稱結(jié)合膽紅素，CB為水溶性。

1.2 膽紅素結(jié)構(gòu)

膽紅素是一個(gè)簡(jiǎn)單的分子，近乎對(duì)稱的四吡咯，有4種異構(gòu)體：Z-Z、Z-E、E-Z和E-E。由于每種構(gòu)型的立體結(jié)構(gòu)不同，形成分子內(nèi)氫鍵的程度不同，從而也導(dǎo)致了這些異構(gòu)體在某些性質(zhì)如水溶性(脂溶性)、配位能力等方面的差異，事實(shí)上，所有的親水基因參與強(qiáng)氫鍵，這將分子轉(zhuǎn)化成一個(gè)封閉的分子構(gòu)象[2]。膽紅素的結(jié)構(gòu)特性是其抗氧化作用的基礎(chǔ)。

1.3 膽紅素基因

膽紅素濃度可由很多基因調(diào)控，研究較多的基因是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(A)UGT1A1家族。Lin等[3]發(fā)現(xiàn)UGT1A1*28與心血管事件有相關(guān)性，純合子UGT1A1*28等位基因攜帶者的血清膽紅素濃度較高，而其心血管事件風(fēng)險(xiǎn)較低。Lin等[4]又在2009年報(bào)道UGT1A1k可能是調(diào)控膽紅素水平的主要基因，而重復(fù)序列多態(tài)性可能對(duì)調(diào)控膽紅素水平起關(guān)鍵作用。由于這種多態(tài)性具有很高的頻率和實(shí)質(zhì)性的影響，在心血管疾病的發(fā)展方面，基因可能是一個(gè)重要的藥物靶點(diǎn)。

1.4 膽紅素氧化酶

血紅素氧化酶-1(HO-1)是血紅素氧化酶(HO)的一種同工酶，為可誘導(dǎo)型HO，相對(duì)分子質(zhì)量為32 000，廣泛分布于全身組織和細(xì)胞，在缺氧、氧化應(yīng)激、氧化型低密度脂蛋白、重金屬和內(nèi)毒素等刺激下表達(dá)明顯增高。HO-1屬應(yīng)激蛋白，催化血紅素分解為一氧化碳、膽紅素和鐵蛋白，通過(guò)抗氧化應(yīng)激、擴(kuò)張血管、抑制血管中膜平滑肌增生、抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等發(fā)揮血管保護(hù)作用。

1.5 膽紅素抗氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負(fù)面作用，氧自由基包括超氧陰離子自由基、羥自由基和過(guò)氧化氫等。膽紅素和谷胱甘肽對(duì)不同的細(xì)胞內(nèi)分子類型提供了生理性的抗氧化活性。2002年David等[5]首次在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中證實(shí)膽紅素是生理性的抗氧化劑和細(xì)胞保護(hù)劑，膽紅素被一些抗氧化基因誘導(dǎo)，包括還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化還原酶、血紅素加氧酶、金屬硫蛋白，被這些基因誘導(dǎo)的抗氧化應(yīng)激參與細(xì)胞保護(hù)作用。膽綠素還原酶催化循環(huán)膽紅素使膽紅素在體內(nèi)比抗氧化劑谷胱甘肽具有更強(qiáng)的抗氧化作用。膽紅素的抗氧化應(yīng)激這一特性能更有效地保護(hù)細(xì)胞免受自由基損傷，對(duì)心血管系統(tǒng)起保護(hù)作用。

2 膽紅素與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制的研究

2.1 膽紅素抑制低密度脂蛋白(LDL)氧化

低密度脂蛋白是一種運(yùn)載膽固醇進(jìn)入外周組織細(xì)胞的脂蛋白顆粒，可被氧化成氧化低密度脂蛋白(OX-LDL)，當(dāng)?shù)兔芏戎鞍?，尤其是氧化修飾的低密度脂蛋白過(guò)量時(shí)，它攜帶的膽固醇便積存在動(dòng)脈壁上，容易引起動(dòng)脈硬化。劉顯初和鄭利平[6]用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)雙抗體夾心法證實(shí)在冠心病中血清膽紅素參與抗低密度脂蛋白氧化的作用，從而抑制了OX-LDL的形成。膽紅素在體外可在一定程度上抑制LDL的氧化修飾，這對(duì)于LDL氧化修飾所致動(dòng)脈樣硬化的形成有抑制與緩解作用，然而，低膽紅素濃度本身并不是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的致病因素，而是由于動(dòng)脈粥樣硬化者體內(nèi)增加了氧化活性的結(jié)果[7-8]。

2.2 膽紅素降低動(dòng)脈粥樣硬化

膽紅素抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制可能有多方面：第一，膽紅素作為抗氧化劑能夠抗脂質(zhì)氧化，特別是防止LDL氧化；第二，生理狀況下膽紅素的升高伴有HO的升高，而HO亦有抗動(dòng)脈粥樣硬化功能，HO不僅通過(guò)對(duì)血紅蛋白的降解而避免其對(duì)細(xì)胞的毒性損傷，還能保護(hù)心肌細(xì)胞因缺氧誘導(dǎo)的凋亡[9]。同時(shí)升高膽紅素水平外還能提高CO、鐵、膽綠素的濃度，通過(guò)鐵的釋放，可加速轉(zhuǎn)鐵蛋白的合成，后者能保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞免受氧化損傷[10]；第三，膽紅素抑制人體纖維細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶C(PKC)的活性，由于血管內(nèi)致動(dòng)脈粥樣硬化因子的效應(yīng)是通過(guò)活化PKC導(dǎo)致的，因此膽紅素除本身的抗氧化作用外，還能通過(guò)抑制PKC發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用[11]。

2.3 膽紅素增加血管反應(yīng)能力

前列腺素具有強(qiáng)大的促進(jìn)血管新生的作用，有研究表明膽紅素誘導(dǎo)脂多糖(LPS)介導(dǎo)的前列腺素的合成增加了3 倍，從而增加血管反應(yīng)能力[12]。次氯酸作為一個(gè)由髓氧化物酶產(chǎn)生的氧化抑制劑可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能缺失而產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣硬化[13]。然而有研究證實(shí)次氯酸通過(guò)Nrf2/ARE信號(hào)通路誘導(dǎo)HO-1基因轉(zhuǎn)錄和CO的產(chǎn)生，髓過(guò)氧化物酶(MPO)衍生次氯酸刺激HO-1基因表達(dá)產(chǎn)生膽紅素可能在動(dòng)脈粥樣硬化中保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能[14]。

2.4 膽紅素抑制血小板活化

血小板通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成，單核細(xì)胞與這些血小板結(jié)合進(jìn)入血管壁，轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞。有研究表明OX-LDL可以通過(guò)血小板表面的受體CD36和消道夫受體A(SR-A)從而激活血小板下游的MAPK信號(hào)通路促使血小板聚集[15]。之后Daub等[16]從健康人血中分離出二磷酸腺苷激活的血小板，用免疫熒光顯微鏡和流式細(xì)胞儀檢測(cè)顯示，血小板內(nèi)含有OX-LDL的致密顆粒。因此OX-LDL作為獨(dú)立的危險(xiǎn)因素可以直接促進(jìn)血小板聚集，而膽紅素可通過(guò)抑制OX-LDL的形成抑制血小板的活化過(guò)程。

3 膽紅素對(duì)冠心病側(cè)支循環(huán)的影響

冠狀動(dòng)脈血管生成和側(cè)支血管的生長(zhǎng)可適應(yīng)慢性心肌缺血，對(duì)恢復(fù)缺血區(qū)的冠狀動(dòng)脈血流量和挽救心肌起重要作用。良好的冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的發(fā)展對(duì)冠心病患者具有潛在的保護(hù)作用，如有限的梗死面積，減少室壁的動(dòng)脈瘤形成，改善心室功能，減少未來(lái)的心血管事件和改善閉塞性冠狀動(dòng)脈病變，提高患者的生存率[17]。Erdogan等[18]對(duì)179 例至少有一個(gè)主要的冠狀動(dòng)脈有冠狀動(dòng)脈慢性完全閉塞病變(CTO)患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在生理范圍內(nèi)較高膽紅素水平與CTO具有良好的側(cè)支生長(zhǎng)成正性相關(guān)，血清膽紅素水平(SBL)可能負(fù)責(zé)冠心病患者在冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)形成的差異，有可能是膽紅素的抗炎和抗氧化性能介導(dǎo)了這種效果。SBL可能是CTO患者側(cè)支循環(huán)形成的一個(gè)重要因素，可為冠心病提供新的治療策略及方向，但仍然需具有更大的研究人群進(jìn)一步澄清SBL和冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)發(fā)展之間的關(guān)系。

4 膽紅素與冠心病預(yù)后的研究

目前較多研究表明血清膽紅素水平在一定范圍與冠心病的發(fā)生成負(fù)相關(guān)，而與冠心病長(zhǎng)期預(yù)后關(guān)系的研究較少。Ajja等[19]2011年報(bào)道對(duì)1 279 名年齡在30～82 歲，平均年齡52 歲的男性進(jìn)行平均長(zhǎng)達(dá)17 年的隨訪，其中698 名死亡，253 名死于心血管疾病(36%)，發(fā)現(xiàn)血清膽紅素水平與全因死亡率呈負(fù)相關(guān)(P=0.004 3)，膽紅素水平第四個(gè)四分位數(shù)(0.86～1.38 mg/dL)的死亡率比男性在第一和第二分位數(shù)(0.10～0.65 mg/dL)的人群全因死亡率低，在調(diào)整了吸煙、飲酒、體質(zhì)量指數(shù)、總膽固醇、高血壓、糖尿病、心電圖異常、心血管疾病家族史等傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素后，多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)血清膽紅素水平與全因死亡率仍呈負(fù)相關(guān)(P=0.001 8)。有研究發(fā)現(xiàn)血清總膽紅素水平與穩(wěn)定型冠心病患者的疾病嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)，較高的血清總膽紅素患者無(wú)事件生存率高于較低的血清總膽紅素患者，這可能是對(duì)穩(wěn)定性冠心病預(yù)后有用的生物標(biāo)志物。Chang等[20]對(duì)250 例接受了冠狀動(dòng)脈介入治療的冠心病患者[年齡為(70±13 歲)]進(jìn)行研究，所有研究對(duì)象分為兩組：1組為SYNTAX評(píng)分高(>22分)，2組為SYNTAX評(píng)分低(≤22分)。高評(píng)分組總膽紅素水平明顯低于低評(píng)分組(P<0.001)。通過(guò)多變量分析，血清總膽紅素水平被確定為SYNTAX評(píng)分高的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(調(diào)整后的比值比0.28，95%置信區(qū)間0.04～0.42；P=0.004)。用Kaplan Meier分析法表明1年心血管事件與膽紅素水平之間有顯著差異(對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)，P=0.011)。綜上所述，現(xiàn)有的研究表明血清膽紅素水平與冠心病預(yù)后具有正相關(guān)性，但可能還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 結(jié)語(yǔ)和展望

血清膽紅素作為非傳統(tǒng)冠心病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前已研究報(bào)道了很多。血清膽紅素在正常范圍較高水平與冠心病的發(fā)生、預(yù)后存在一定相關(guān)性，主要表現(xiàn)在其抑制低密度脂蛋白的氧化修飾、抑制炎性反應(yīng)等方面，似乎為冠心病的防治找到了新的治療策略和方向。但將目前的實(shí)驗(yàn)成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，還缺乏大量的臨床及流行病學(xué)證據(jù)。究竟將血清膽紅素維持在什么水平、具體可以通過(guò)干預(yù)哪些機(jī)制(如通過(guò)調(diào)控HO-1基因來(lái)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、減少氧化應(yīng)激等)來(lái)預(yù)防冠心病的發(fā)生、發(fā)展及參與冠心病預(yù)后，仍有待進(jìn)一步探討。

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*本文通訊作者：李保

2016-10-27

(本文編輯：張榮梅)

郭曉菲(1990— )，女，山西省高平市人，在讀碩士，主要從事心內(nèi)科工作。