熱休克蛋白在胃癌診療中的價(jià)值

朱琴琴,費(fèi)素娟

熱休克蛋白在胃癌診療中的價(jià)值

朱琴琴,費(fèi)素娟

熱休克蛋白；胃癌；診斷；治療；文獻(xiàn)綜述

熱休克蛋白(heat shock proteins， HSPs)是一組進(jìn)化程度高度保守的應(yīng)激蛋白，廣泛存在于生物體內(nèi)，主要作為分子伴侶參與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的裝配、分選、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及降解等過(guò)程，并可在創(chuàng)傷、感染、缺氧及惡性腫瘤等應(yīng)激狀態(tài)下被誘導(dǎo)表達(dá)[1]。HSPs在多種腫瘤細(xì)胞中呈過(guò)度表達(dá)，并參與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、分化、轉(zhuǎn)移及凋亡等過(guò)程[2]。依據(jù)分子量大小，HSPs可分為小分子HSP(包括HSP27)、HSP60、HSP70、HSP90、大分子HSP等幾個(gè)家族，其中HSP27、HSP60、HSP70、HSP90與胃癌的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系較為密切[3]。

1 HSPs對(duì)胃癌早期診斷及預(yù)后評(píng)估價(jià)值

1.1 HSP27 HSP27屬于小分子HSPs家族成員，是不依賴三磷腺苷(ATP)酶的分子伴侶，可修復(fù)受損蛋白質(zhì)，具有抗氧化和抗凋亡作用。HSP27在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌及胃癌等多種惡性腫瘤細(xì)胞中呈過(guò)度表達(dá)，并與胃癌的惡化進(jìn)展有關(guān)[4-5]。朱祖安等[6]報(bào)道HSP27與胃癌的TNM分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等有關(guān)。李桂青和趙景潤(rùn)[7]研究表明，HSP27表達(dá)與胃癌的臨床病理特征關(guān)系密切，其高表達(dá)提示患者預(yù)后較差。Huang等[8]研究認(rèn)為，胃癌患者血清中HSP27水平與胃癌組織中的HSP27表達(dá)呈正相關(guān)，但其認(rèn)為HSP27與胃癌臨床病理特征無(wú)關(guān)。Ren等[9]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者術(shù)后血清中HSP27水平明顯低于術(shù)前。上述多項(xiàng)研究表明HSP27對(duì)胃癌的診斷與預(yù)后評(píng)估有較高的參考價(jià)值，但其與胃癌臨床病理特征的關(guān)系尚未統(tǒng)一，分析可能跟研究樣本量較小有關(guān)，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.2 HSP60 HSP60是最早研究的HSPs之一，又叫作伴侶蛋白，研究表明其與多種腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)[10]。李桂青和王兵[11]研究顯示，HSP60在胃癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于正常胃黏膜組織，并且與胃癌的浸潤(rùn)深度、臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。Li等[12]經(jīng)研究后認(rèn)為HSP60與胃癌的惡性程度有關(guān)，是胃癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素，并可能成為胃癌患者藥物治療的作用靶點(diǎn)。徐風(fēng)亮等[13]通過(guò)檢測(cè)胃癌113例的血清腫瘤標(biāo)志物水平，并與良性病變患者和健康體檢者進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，HSP60與腫瘤直徑、侵襲深度、分化程度、臨床分期、復(fù)發(fā)等相關(guān)，該研究提示HSP60可作為敏感標(biāo)志物用于胃癌的早期診斷、分期及復(fù)發(fā)檢測(cè)。

1.3 HSP70 HSP70廣泛分布于亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)中，是多基因家族，主要包括HSP73(結(jié)構(gòu)型HSP70)、HSP72(誘導(dǎo)型HSP70)、GPR75(葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白75)、GPR78(葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78)等。研究發(fā)現(xiàn)，HSP70在正常情況下表達(dá)量較低，但在應(yīng)激原如炎癥、致癌物等刺激下可誘導(dǎo)表達(dá)，發(fā)揮保護(hù)細(xì)胞的作用[14]。Ciocca和Calderwood[15]研究發(fā)現(xiàn)，HSP70在胃癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌等多種腫瘤細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，并與腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移等有關(guān)。尚進(jìn)才等[16]研究表明，HSP70在胃癌組織中的表達(dá)水平明顯高于癌旁組織、胃炎組織及正常組織，且與腫瘤分化程度、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移和臨床病理分期具有相關(guān)性。朱祖安等[17]研究證實(shí)，HSP70在胃癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率為84%，明顯高于癌旁組織中的21.33%，且HSP70表達(dá)與腫瘤TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。Kang等[18]研究顯示，HSP70在早期胃癌患者組織中的表達(dá)水平顯著高于晚期胃癌患者，且在早期胃癌中HSP70陽(yáng)性患者預(yù)后差于HSP70陰性患者。Bodoor等[19]也報(bào)道HSP70陽(yáng)性胃癌患者相較于HSP70陰性胃癌患者預(yù)后較差。上述兩項(xiàng)研究均提示HSP70可作為胃癌患者不良預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。曹春宇等[20]對(duì)比分析胃癌患者和健康對(duì)照者血清中HSP70水平，結(jié)果顯示血清HSP70水平與腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Hp感染、胃癌進(jìn)展及疾病預(yù)后等密切相關(guān)。然而關(guān)于胃癌患者組織和血清中HSP70表達(dá)水平的相關(guān)性，仍需通過(guò)病理標(biāo)本檢測(cè)加以驗(yàn)證，為HSP70作為腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用研究提供理論依據(jù)。

1.4 HSP90 HSP90是目前研究較多的HSPs，屬抗凋亡蛋白，在多個(gè)信號(hào)通路中發(fā)揮作用，已發(fā)現(xiàn)其在多種實(shí)體瘤中呈高表達(dá)，并與腫瘤預(yù)后密切相關(guān)[21]。李雙齊等[22]對(duì)胃癌56例的HSP90表達(dá)水平進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，其在胃癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率(64.29%)明顯高于癌旁組織(5.36%)，并與胃癌浸潤(rùn)深度、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。Bodoor等[19]研究也發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中HSP90陽(yáng)性表達(dá)率為100%，且表達(dá)呈強(qiáng)陽(yáng)性。另外，王佳泓等[23]和Wang等[24]研究認(rèn)為HSP90表達(dá)與胃癌患者預(yù)后密切相關(guān)，可作為預(yù)后因素評(píng)估胃癌患者的生存期。袁建明等[25]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者血清HSP27與HSP90的表達(dá)水平存在顯著正相關(guān)性，提示在胃癌發(fā)病中不同家族的HSPs在激活過(guò)程中存在某種關(guān)聯(lián)性，這為深入研究HSPs對(duì)胃癌診斷和預(yù)后評(píng)估價(jià)值提供了新的啟發(fā)。

2 HSPs在胃癌治療中意義

2.1 HSP27 目前臨床關(guān)于HSP27在胃癌治療方面的研究多與化學(xué)治療藥物耐藥機(jī)制有關(guān)，如何調(diào)節(jié)HSP27表達(dá)和作用過(guò)程以提高藥物治療的臨床效果成為當(dāng)下的研究熱點(diǎn)。宋榮峰等[26]通過(guò)siRNA干擾技術(shù)沉默胃癌細(xì)胞株HSP27的表達(dá)，并與氟尿嘧啶(5-FU)共培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胃癌細(xì)胞耐藥株SGC7901對(duì)5-FU的敏感性顯著增強(qiáng)，提示HSP27參與了SGC-7901對(duì)5-FU耐藥過(guò)程，可作為臨床治療靶點(diǎn)來(lái)提高胃癌患者對(duì)5-FU化學(xué)治療的敏感性。孫雪峰等[27]研究后認(rèn)為，胃癌細(xì)胞多重耐藥性是化學(xué)治療失敗的主要原因，分析HSP27與胃癌細(xì)胞對(duì)長(zhǎng)春新堿的耐受有關(guān)，但對(duì)于HSP27具體的作用機(jī)制尚需深入研究，考慮可能與HSP27可調(diào)節(jié)相互作用細(xì)胞的增殖、分化，以及參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等過(guò)程有關(guān)。Musiani等[28]報(bào)道HSP27可影響MEK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，與胃癌對(duì)c-MET靶向治療的耐藥機(jī)制有關(guān)，其過(guò)量表達(dá)多預(yù)示不良預(yù)后。此外，Deng等[29]研究發(fā)現(xiàn)，HSP27可能通過(guò)激活P38MAPK和PI3K/Akt信號(hào)通路，參與胃癌細(xì)胞對(duì)抗褪黑激素的耐藥過(guò)程。Zhu等[30]研究證實(shí)，HSP27過(guò)量表達(dá)可減弱南蛇藤對(duì)胃癌細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)和NF-κB/Snail通路的抑制作用。Gibert等[31]應(yīng)用寡核苷酸適配體(PAs)策略特異性作用于HSP27分子，并干擾腫瘤細(xì)胞周期而影響其增殖，為研究HSP27的化學(xué)抑制策略提供了思路。Owen等[32]研究HSP27對(duì)養(yǎng)正消積膠囊潛在作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)敲除抑制HSP27的表達(dá)可顯著提高腫瘤耐藥細(xì)胞對(duì)養(yǎng)正消積膠囊的敏感性。以上多項(xiàng)研究均表明，HSP27作為治療胃癌的藥物作用靶點(diǎn)具有潛在的應(yīng)用價(jià)值，與現(xiàn)有化學(xué)治療藥物聯(lián)合應(yīng)用，可降低患者的耐藥率，改善患者預(yù)后。不過(guò)現(xiàn)階段對(duì)其多停留在體外實(shí)驗(yàn)或臨床前研究階段，如何有效降低腫瘤細(xì)胞對(duì)化學(xué)治療藥物的耐藥性并提高HSP27相關(guān)制劑的安全性等問(wèn)題仍需重點(diǎn)關(guān)注。

2.2 HSP60 HSP60是研究較早的HSPs成員，但目前關(guān)于其治療胃癌方面的藥物研究還比較少，大多還停留在理論水平，僅發(fā)現(xiàn)Mizoribine、Epolactaene、ETB等少數(shù)幾種有效的HSP60抑制劑[33]。Tanabe等[34]研究認(rèn)為，Mizoribine含有一個(gè)咪唑雜環(huán)，可通過(guò)影響HSP60的分子共伴侶蛋白HSP10，阻礙HSP60分子的正確折疊，從而抑制HSP60的表達(dá)。Nagumo等[35]分析認(rèn)為，Epolactaene可與HSP60分子Cys442殘基結(jié)合而抑制其活性。Ban等[36]報(bào)道了HSP60抑制劑ETB可通過(guò)直接或間接方式抑制缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)的表達(dá)水平，進(jìn)而起到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。其他諸如Sesamol、Zerumbone、Humulene、Caryophylene等，均可對(duì)HSP60誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖產(chǎn)生一定抑制效果，但其確切作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究[37]。

2.3 HSP70 既往研究發(fā)現(xiàn)，HSP70的作用多與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)，如誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞成熟、增強(qiáng)自然殺傷(NK)細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷效果、激活補(bǔ)體系統(tǒng)等。袁慶文等[38]通過(guò)將腫瘤細(xì)胞抗原肽與HSP70構(gòu)建為小分子肽，刺激樹(shù)突狀細(xì)胞成熟，并促進(jìn)T淋巴細(xì)胞活化增殖為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)，進(jìn)而可對(duì)胃癌細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)烈的殺傷效果。王曉盈等[39]研究認(rèn)為，HSP70分子本身不具有免疫原性，其免疫原性由所攜帶的抗原肽決定，而胃癌組織中提取的HSP70實(shí)際上是結(jié)合了多種不同抗原肽的HSP70多肽復(fù)合物，其可觸發(fā)機(jī)體針對(duì)這些抗原肽的腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答，這一特點(diǎn)為基于HSP70開(kāi)發(fā)新型抗腫瘤疫苗提供了新的思路。HSP70除了參與細(xì)胞免疫治療，還與腫瘤對(duì)藥物抵抗有關(guān)，通過(guò)抑制HSP70表達(dá)水平，有望提高胃癌細(xì)胞對(duì)化學(xué)治療藥物的敏感性[40]。Takahashi等[41]研究顯示，HSP72(誘導(dǎo)型HSP70)在多種腫瘤細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)，通過(guò)si-RNA沉默技術(shù)抑制HSP72的受體蛋白SDF-2，可顯著提高耐藥的腫瘤細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑的敏感性。因此，通過(guò)抑制HSP70水平或其受體表達(dá)可有效改善腫瘤細(xì)胞耐藥性的產(chǎn)生，提高胃癌藥物治療效果。

2.4 HSP90 HSP90是目前在腫瘤治療方面研究的較為成熟的HSPs家族成員，已有多個(gè)靶向藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，如17-AAG、Ganetespib、AUY-922等。17-AAG是一種HSP90抑制劑，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制HSP90氨基端的ATP酶活性，阻礙HSP90形成多分子伴侶復(fù)合體，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)凋亡。崔越宏等[42]研究認(rèn)為，17-AAG可通過(guò)抑制HSP受體蛋白c-met和AKT的表達(dá)，進(jìn)而對(duì)胃癌細(xì)胞SGC-7901產(chǎn)生抑制增殖、誘導(dǎo)凋亡和降低侵襲能力的效果。而李雙齊等[22]等則報(bào)道了17-AAG對(duì)胃癌細(xì)胞SGC-7901的作用機(jī)制可能與上調(diào)Fas蛋白有關(guān)。此外，陳美霓等[43]研究顯示小劑量的17-AAG與順鉑聯(lián)用可以增強(qiáng)順鉑對(duì)SGC-7901細(xì)胞的殺傷作用，提高細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性?？傊?，多項(xiàng)研究表明，17-AAG可通過(guò)抑制HSP的表達(dá)及其受體蛋白水平而發(fā)揮抗腫瘤效果，并為聯(lián)合用藥治療提供參考，目前該藥物已處于臨床試驗(yàn)階段，對(duì)于其臨床應(yīng)用效果值得關(guān)注。Ganetespib是第二代HSP90抑制劑，研究認(rèn)為Ganetespib可通過(guò)誘導(dǎo)G2/M細(xì)胞周期阻滯細(xì)胞凋亡而抑制胃癌細(xì)胞MGC-803的增殖，并呈劑量依賴性阻礙SGC-7901和MKN-28的生長(zhǎng)[44]。Chen等[45]研究后認(rèn)為，Ganetespib可通過(guò)抑制B-RAF的表達(dá)及AKT和ERK的磷酸化活性等作用，進(jìn)而抑制SGC-7901的增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲和誘導(dǎo)凋亡。目前Ganetespib已完成二期臨床試驗(yàn)，即將進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)階段，對(duì)其后期應(yīng)用價(jià)值尚需進(jìn)一步觀察。AUY-922是繼Ganetespib之后研制的HSP90抑制劑，其主要作用機(jī)制為抑制ATP酶活性，相關(guān)研究表明AUY-922目前已在晚期胃癌患者中完成一期臨床試驗(yàn)，并給出二期臨床試驗(yàn)的最大耐受劑量值[46-47]。Wainberg等[48]報(bào)道AUY-922可提高胃癌患者對(duì)Trastuzumab的敏感性，可聯(lián)合應(yīng)用于Trastuzumab耐藥的胃癌患者。

綜上所述，HSPs家族多個(gè)成員在胃癌組織中呈高表達(dá)，并與胃癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，其表達(dá)水平測(cè)定有助于胃癌臨床診斷、治療及預(yù)后判斷，并有望成為胃癌治療的作用靶點(diǎn)進(jìn)行靶向藥物開(kāi)發(fā)。目前，HSPs各家族成員對(duì)胃癌的作用機(jī)制尚需深入研究，HSPs各家族成員之間的協(xié)同或拮抗作用仍待進(jìn)一步探討，開(kāi)發(fā)新的安全、有效的胃癌靶向治療藥物將成為今后的研究方向。

[1] Kampinga H H, Hageman J, Vos M J,etal. Guidelines for the nomenclature of the human heat shock proteins[J].Cell Stress Chaperones, 2009,14(1):105-111.

[2] Jego G, Hazoume A, Seigneuric R,etal. Targeting heat shock proteins in cancer[J].Cancer Letters, 2013,332(2):275-285.

[3] Lianos G D, Alexiou G A, Mangano A,etal. The role of heat shock proteins in cancer[J].Cancer Letters, 2015,360(2):114-118.

[4] Calderwood S K. Heat shock proteins in breast cancer progression--a suitable case for treatment? [J].Int J Hyperthermia, 2010,26(7):681-685.

[5] Kapranos N, Kominea A, Konstantinopoulos P A,etal. Expression of the 27-kda heat shock protein (hsp27) in gastric carcinomas and adjacent normal, metaplastic, and dysplastic gastric mucosa, and its prognostic significance[J].J Cancer Res Clin Oncol, 2002,128(8):426-432.

[6] 朱祖安,李祥佩,胡風(fēng)蘭,等.HSP27和P53蛋白在胃癌組織中的表達(dá)及臨床意義[J].徐州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2014,34(9):568-572.

[7] 李桂青,趙景潤(rùn).熱休克蛋白27/60在胃癌中的表達(dá)及意義[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2012,21(1):31-33.

[8] Huang Q, Ye J, Huang Q,etal. Heat shock protein 27 is over-expressed in tumor tissues and increased in sera of patients with gastric adenocarcinoma[J].Clin Chem Lab Med, 2010,48(2):263-269.

[9] Ren H, Du N, Liu G,etal. Analysis of variabilities of serum proteomic spectra in patients with gastric cancer before and after operation[J].World J Gastroenterol, 2006,12(17):2789-2792.

[10]Arya R, Mallik M, Lakhotia S C. Heat shock genes-integrating cell survival and death[J].J Biosci, 2007,32(3):595-610.

[11]李桂青,王兵.胃癌組織中HSP60和MMP9的表達(dá)及臨床意義[J].臨床消化病雜志,2016,28(1):9-12.

[12]Li X S, Xu Q, Fu X Y,etal. Heat shock protein 60 overexpression is associated with the progression and prognosis in gastric cancer[J].PLoS One, 2014,9(9):e107507.

[13]徐風(fēng)亮,鄭加榮,秦燕,等.血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合動(dòng)態(tài)檢測(cè)對(duì)胃癌診療的價(jià)值[J].腫瘤研究與臨床,2016,28(2):123-126.

[14]魯旭陽(yáng),陳茁,王俊雄,等.熱休克蛋白70與胃癌相關(guān)性的研究進(jìn)展[J].胃腸病學(xué),2015,20(9):567-570.

[15]Ciocca D R, Calderwood S K. Heat shock proteins in cancer: diagnostic, prognostic, predictive, and treatment implications[J].Cell Stress Chaperones, 2005,10(2):86-103.

[16]尚進(jìn)才,劉偉新,焦成斌.HSP70在胃癌中的表達(dá)及意義[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐,2012,25(14):1681-1683.

[17]朱祖安,李祥佩,胡風(fēng)蘭,等.熱休克蛋白70、cyclin D1、p21在胃癌組織芯片表達(dá)及臨床病理聯(lián)系[J].中國(guó)臨床醫(yī)生,2015,43(12):59-61.

[18] Kang Y, Jung W Y, Lee H,etal. Prognostic significance of heat shock protein 70 expression in early gastric carcinoma[J].Korean J Pathol, 2013,47(3):219-226.

[19] Bodoor K, Jalboush S A, Matalka I,etal. Heat shock protein association with clinico-pathological characteristics of gastric cancer in jordan: HSP70 is predictive of poor prognosis[J].Asian Pac J Cancer Prev, 2016,17(8):3929-3937.

[20]曹春宇,李松財(cái),劉祖炳.胃癌患者血清中熱休克蛋白70和 p53的表達(dá)水平及其與幽門(mén)螺桿菌感染的相關(guān)性研究[J].中國(guó)基層醫(yī)藥,2015,22(18):2781-2783.

[21] Mahalingam D, Swords R, Carew J S,etal. Targeting HSP90 for cancer therapy[J].Br J Cancer, 2009,100(10):1523-1529.

[22]李雙齊,修娜,劉麗娜.結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因1和熱休克蛋白90在胃癌組織中的表達(dá)及其臨床意義[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志,2013,30(11):2411-2413.

[23]王佳泓,崔書(shū)中,張相良,等.進(jìn)展期胃癌HSP90的表達(dá)及其臨床意義[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2013,18(5):394-397.

[24] Wang J, Cui S, Zhang X,etal. High expression of heat shock protein 90 is associated with tumor aggressiveness and poor prognosis in patients with advanced gastric cancer[J].Plos One, 2013,8(4):62876.

[25]袁建明,劉濤,沈建康,等.胃癌患者血清熱休克蛋白27、90的檢測(cè)[J].世界華人消化雜志,2014,22(7):1000-1004.

[26]宋榮峰,張慧卿,熊彥,等.HSP27在調(diào)控人胃癌細(xì)胞系5-FU耐藥中的作用機(jī)制[J].實(shí)用癌癥雜志,2015,30(10):1430-1433.

[27]孫雪峰,朱易凡,楊軼軒,等.人胃癌細(xì)胞中HSP27高表達(dá)與長(zhǎng)春新堿耐藥的關(guān)系[J].重慶醫(yī)學(xué),2012,41(30):3194-3197.

[28]Musiani D, Konda J D, Pavan S,etal. Heat-shock protein 27 (HSP27, HSPB1) is up-regulated by MET kinase inhibitors and confers resistance to MET-targeted therapy[J].FASEB J， 2014，28(9):4055-4067

[29]Deng W， Zhang Y， Gu L,etal. Heat shock protein 27 downstream of P38-PI3K/Akt signaling antagonizes melatonin-induced apoptosis of SGC-7901 gastric cancer cells[J].Cancer Cell Int, 2015,16(1):1-10.

[30]Zhu Y, Liu Y, Qian Y,etal. Research on the efficacy of Celastrus Orbiculatus in suppressing TGF-beta1-induced epithelial- mesenchymal transition by inhibiting HSP27 and TNF-alpha-induced NF-kappa B/Snail signaling pathway in human gastric adenocarcinoma[J].BMC Complement Altern Med, 2014,14(1):433.

[31]Gibert B, Hadchity E, Czekalla A,etal. Inhibition of heat shock protein 27 (hspb1) tumorigenic functions by peptide aptamers[J].Oncogene, 2011,30(34):3672-3681.

[32] Owen S, Zhao H, Dart A,etal. Heat shock protein 27 is a potential indicator for response to YangZheng XiaoJi and chemotherapy agents in cancer cells[J].Int J Oncol, 2016,49(5):1839-1847.

[33]Nakamura H, Minegishi H. HSP60 as a drug target[J].Curr Pharm Des, 2013,19(3):441-451.

[34]Tanabe M, Ishida R, Izuhara F,etal. The ATP ase activity of molecular chaperone HSP60 is inhibited by immunosuppressant mizoribine [J].Am J Mol Biol, 2012,2(2):93-102.

[35] Nagumo Y, Kakeya H, Shoji M,etal. Epolactaene binds human Hsp60 Cys442 resulting in the inhibition of chaperone activity[J].Biochem J, 2005,387(Pt 3):835-840.

[36]Ban H S, Shimizu K, Minegishi H,etal. Identification of HSP60 as a primary target of o-carboranylphenoxyacetanilide, an HIF-1alpha inhibitor[J].J Am Chem Soc, 2010,132(34):11870-11871.

[37]Pace A, Barone G, Lauria A,etal. Hsp60, a novel target for antitumor therapy: structure-function features and prospective drugs design[J].Curr Pharm Des, 2013,19(15):2757-2764.

[38]袁慶文,劉學(xué)政,劉學(xué)農(nóng),等.胃癌Hsp70-肽復(fù)合物致敏樹(shù)突狀細(xì)胞抗腫瘤作用的研究[J].江西醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2005,45(3):1-3.

[39]王曉盈,鄭秋紅,楊建偉,等.負(fù)載人熱休克蛋白抗原肽的樹(shù)突狀細(xì)胞瘤苗在誘導(dǎo)抗胃癌免疫效應(yīng)中的作用[J].福建醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2012,46(1):43-46.

[40] Garrido C, Brunet M, Didelot C,etal. Heat shock proteins 27 and 70: anti- apoptotic proteins with tumorigenic properties[J].Cell Cycle, 2006,5(22)：2592-2601.

[41] Takahashi K, Tanaka M, Yashiro M,etal. Protection of stromal cell-derived factor 2 by heat shock protein 72 prevents oxaliplatin-induced cell death in oxaliplatin-resistant human gastric cancer cells[J].Cancer Lett, 2016,378(1):8-15.

[42]崔越宏,余一祎,劉天舒,等.17AAG對(duì)胃癌細(xì)胞增殖和侵襲的影響及其作用機(jī)制研究[J].中華胃腸外科雜志,2014,17(10):1031-1035.

[43]陳美霓,郭巍,許靜洪,等.17-AAG聯(lián)合順鉑對(duì)人胃癌SGC-7901細(xì)胞株增殖和凋亡作用的影響[J].昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2013,34(5):54-57，64.

[44]Liu H, Lu J, Hua Y,etal. Targeting heat-shock protein 90 with ganetespib for molecularly targeted therapy of gastric cancer[J].Cell Death Dis, 2015,6(1):1595.

[45]Chen H, Li L Q, Pan D. Geldanamycin induces apoptosis in human gastric carcinomas by affecting multiple oncogenic kinases that have synergic effects with TNF-related apoptosis-inducing ligand[J].Oncol Letters, 2015,10(6):3732-3736.

[46] Eccles S A, Massey A, Raynaud F I,etal. NVP-AUY922: a novel heat shock protein 90 inhibitor active against xenograft tumor growth, angiogenesis, and metastasis[J].Cancer Res, 2008,68(8):2850-2860.

[47]Sessa C, Shapiro G I, Bhalla K N,etal. First-in- human phase I dose-escalation study of the HSP90 inhibitor AUY922 in patients with advanced solid tumors[J].Clin Cancer Res, 2013,19(13):3671-3680.

[48]Wainberg Z A, Anghel A, Rogers A M,etal. Inhibition of HSP90 with AUY922 induces synergy in HER2-amplified trastuzumab-resistant breast and gastric cancer[J].Mol Cancer Ther, 2013,12(4):509-519.

221006 江蘇 徐州,徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

費(fèi)素娟，E-mail：feisj99@163.com

R593.23

A

1002-3429(2017)08-0109-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.08.032

2017-05-12 修回時(shí)間：2017-06-17)