年輕乳腺癌患者卵巢功能的保護(hù)及生育相關(guān)問題的研究進(jìn)展

劉婷 劉美景 閆朝岐

·綜述與講座·

年輕乳腺癌患者卵巢功能的保護(hù)及生育相關(guān)問題的研究進(jìn)展

劉婷 劉美景 閆朝岐

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，中國女性乳腺癌年輕化趨勢明顯，有部分年輕乳腺癌患者在確診乳腺癌時(shí)尚未婚育，對于卵巢功能的保護(hù)及生育權(quán)的實(shí)現(xiàn)有一定程度的期待。在乳腺癌的治療過程中，醫(yī)生應(yīng)該了解對性腺功能的影響程度。在化療中，某些患者使用卵巢功能抑制劑對卵巢功能有一定的保護(hù)作用。目前保護(hù)生育功能的方法有卵母細(xì)胞冷凍保存、胚胎冷凍保存及卵巢組織保存等。但對于保護(hù)卵巢功能及生育功能的方法尚不成熟。

乳腺癌; 卵巢功能; 生育功能

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，中國女性乳腺癌年齡標(biāo)化發(fā)病率為21.6/10萬。和歐美國家年齡構(gòu)成比不同，我國乳腺癌發(fā)病年齡年輕化趨勢明顯[1]。年齡≤35歲育齡期乳腺癌患者比例高于西方國家，年齡≤30歲乳腺癌患者占同期乳癌的2.6%。年輕乳腺癌患者中相當(dāng)一部分在確診乳腺癌時(shí)尚未生育，或者在治療后仍有生育的需求。對于這類乳腺癌患者，應(yīng)積極考慮在不增加腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的前提下，在治療的同時(shí)積極關(guān)注保護(hù)患者卵巢及生育功能。有數(shù)據(jù)顯示，在癌癥生存中懷孕率明顯低于對照組[2]。因此，乳腺外科醫(yī)生應(yīng)該把解決和評估生育相關(guān)的問題作為年輕女性乳腺癌的治療的一部分。

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷提高，乳腺癌治療策略不斷完善、更新，乳腺癌的治療方式包括手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌及生物靶向治療等。年輕乳腺癌與其他年齡段乳腺癌比較，具有組織學(xué)分級高、增殖指數(shù)高、侵襲性強(qiáng)、易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等特點(diǎn)。作為年輕乳腺癌治療的強(qiáng)有力手段——化療，顯著提高了患者的5年生存率，但化療會(huì)給患者帶來生殖系統(tǒng)的損害，損害患者的卵巢功能，誘發(fā)卵巢功能減退，導(dǎo)致閉經(jīng)和不育，嚴(yán)重影響年輕乳腺癌患者的生活質(zhì)量和自信心[3]。枸櫞酸他莫昔芬(TAM)無生殖毒性，但具有致畸。通常認(rèn)為TAM與排卵無關(guān)，但在較大劑量時(shí)有類似枸櫞酸氯米芬促排卵的作用。TAM在備孕或懷孕期不宜使用，在動(dòng)物模型中已觀察到，可能造成胎兒生殖功能異常，并可能引起月經(jīng)不規(guī)律或停經(jīng)。一般認(rèn)為，TAM所致的停經(jīng)是可逆的，但近絕經(jīng)期的患者恢復(fù)的可能性較小。關(guān)于靶向治療目前研究較少，現(xiàn)有研究初步評估認(rèn)為曲妥珠單抗對生育能力無決定性影響。

化療引起閉經(jīng)的機(jī)制：(1)直接導(dǎo)致原始卵泡和卵子的壞死；(2)造成卵巢血供的受損?；熆芍略陆?jīng)異常，通過監(jiān)測月經(jīng)的改變，有助于判斷患者卵巢功能。憑借觀測月經(jīng)的有無比較簡便，但是即使月經(jīng)依然規(guī)律，化療后卵巢功能仍會(huì)下降[4-5]。所以，對于發(fā)現(xiàn)有效的生物標(biāo)志物來預(yù)測卵巢功能是必須的?；煂β殉补δ艿挠绊懗潭热Q于患者的年齡、前期或目前正在采取的化療方法以及藥物劑量等。隨著患者年齡的增加,化療對卵巢功能的毒副作用也會(huì)增加,甚至在低劑量的情況下,也會(huì)導(dǎo)致卵巢功能不全[6-7]?；熀蟛煌挲g段月經(jīng)的變化不完全相同，月經(jīng)情況改變與不同年齡階段呈中度相關(guān)，隨著年齡增大，月經(jīng)逐漸趨向于閉經(jīng)的趨勢?；熀蟛煌挲g組患者CIA(chemotherapy-induced amenorrhea)的發(fā)生及恢復(fù)情況不同。CIA與患者的年齡之間有正相關(guān)性，即隨著患者年齡的增加，CIA的發(fā)生率增高。而CIA的恢復(fù)與患者年齡存在負(fù)相關(guān)性，即患者年齡越大，發(fā)生CIA后恢復(fù)的可能性越小。另外，化療方案對患者卵巢功能的影響主要取決于化療方案及藥物劑量[8-9]。

有數(shù)據(jù)顯示，年齡35～39歲和40～44歲的患者，與年齡<35歲的乳腺癌患者比較，化療發(fā)展相關(guān)的閉經(jīng)比值比分別為10.1和39.5，年齡>50歲的患者無論何種化療方案閉經(jīng)年齡幾乎百分之百接近于自然絕經(jīng)年齡[10]。年齡<30歲的患者中，標(biāo)準(zhǔn)化化療方案極少數(shù)引起卵巢早衰，但30～40歲的患者，卵巢早衰的發(fā)生率為10.0%～15.0%，且較年輕患者更易永久性喪失生育功能[11]。在所有化療藥物中，烷化劑(如環(huán)磷酰胺)引起卵巢功能喪失的可能性大，且累積劑量越大，絕經(jīng)的發(fā)生率越高。NSABPB試驗(yàn)結(jié)果顯示，不同的化療方案，AT方案(表柔比星聯(lián)合紫杉醇類)12個(gè)月的閉經(jīng)發(fā)生率最低，24個(gè)月的為20.0%～30.0%，同時(shí)也證明了蒽環(huán)類藥物對性腺的毒性作用。在年齡可控的前提下，在蒽環(huán)類藥物和環(huán)磷酰胺的基礎(chǔ)上加用多西他賽幾乎很少引起閉經(jīng)。然而現(xiàn)存的試驗(yàn)數(shù)據(jù)對于多西他賽的性腺影響存在爭議，對于性腺的影響還不是很清楚[12-13]。鉑類藥物對于BRCA1/2突變的患者作用明顯[14]，但目前也沒有對性腺影響的方面有足夠試驗(yàn)數(shù)據(jù)。給藥途徑和劑量強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間對化療導(dǎo)致的閉經(jīng)的影響也不清楚。

如何在化療過程中保護(hù)性腺功能成為一個(gè)熱議的話題。卵巢功能抑制藥物如GnRH類似物,分為GnRH激動(dòng)劑(gonadotropin-releasing hormone agonist GnRH-a)和拮抗劑(gonadotropin-releasing hormone antagonist GnRH-ant)兩類。GnRH-a可減少化療所致卵巢功能損害，機(jī)制可能有以下幾個(gè)方面：(1)發(fā)育階段的卵泡更易受化療藥物的影響，而低促性腺激素環(huán)境可減少原始卵泡進(jìn)人發(fā)育階段；(2)低促性腺激素環(huán)境可減少卵巢血供，從而減少化療藥物到達(dá)卵巢；(3)能保護(hù)卵巢的生殖干細(xì)胞；(4)能上調(diào)抗凋亡分子精氨醇磷酸酯；(5)能不依賴于促性腺激素的水平而起到直接保護(hù)卵巢的作用。GnRH-ant完全依賴于對受體的占領(lǐng)來實(shí)現(xiàn)其抑制效應(yīng)。GnRH-ant與GnRH受體結(jié)合后，使腺垂體細(xì)胞失去釋放LH、FSH的能力，故GnRH-ant應(yīng)用后能立即發(fā)揮抑制性腺軸的作用。GnRH -a用藥起始階段會(huì)使血LH、FSH的生成一過性增多 ，該作用持續(xù)約1～2周，可使原始卵泡發(fā)育為成熟卵泡從而加重化療藥物對卵巢功能的損害，此作用稱為“點(diǎn)火作用”。為避開“點(diǎn)火作用”，近年來開發(fā)了GnRH-ant。GnRH-ant可直接抑制卵巢功能，無起始爆發(fā)階段。由于對GnRH-ant展開研究的時(shí)間尚短，目前尚處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，臨床上暫無GnRH-ant單獨(dú)應(yīng)用保護(hù)化療所致卵巢功能損傷的相關(guān)報(bào)道。一項(xiàng)研究中，此研究中的對象全部為激素受體陽性者，GnRH-a和化療同時(shí)應(yīng)用比單獨(dú)應(yīng)用化療在防止早期閉經(jīng)方面的對比，分別為8.0%和22.0%(P<0.05)[15]；另一項(xiàng)研究中，對象80.0%為激素受體陰性者，分別為8.9%和25.9%(P<0.01)[16]。PROMISE-GIM6 3期實(shí)驗(yàn)，結(jié)果說明在化療期間短暫的卵巢抑制可降低治療相關(guān)閉經(jīng)的發(fā)生，并且不增加GnRH類似物的不良反應(yīng)，如發(fā)熱、頭痛、出汗、骨質(zhì)疏松及陰道干燥。數(shù)據(jù)顯示，GnRH-a和化療同時(shí)有保護(hù)卵巢功能作用，降低卵巢早衰的機(jī)率，但有數(shù)據(jù)及Meta分析顯示出不一樣的結(jié)果。因此，化療期間使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)被認(rèn)為是一種可以保護(hù)卵巢功能及生育能力的實(shí)驗(yàn)性策略，其缺少長期的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)[17-18]。由于缺乏化療誘導(dǎo)的閉經(jīng)狀態(tài)，在預(yù)后方面可能帶來負(fù)作用。

目前，卵母細(xì)胞及胚胎冷凍保存是保護(hù)生育能力的標(biāo)準(zhǔn)方法，但保存技術(shù)復(fù)雜，費(fèi)用昂貴，成功率低[19]。在收集之前，需要刺激卵巢來制造一個(gè)高雌激素水平，這對激素依賴患者是一個(gè)潛在的風(fēng)險(xiǎn)[20]，并且需要2～6周治療上的延遲。卵巢組織冷凍保存和自體移植，目前正在研究中。該方法不需要卵巢刺激、治療上的延遲及固定伴侶，但可能存在潛在的腫瘤植入風(fēng)險(xiǎn)[17]。

由于各種原因 ，我國很少采用胚胎冷凍技術(shù)。因此，對于大多乳腺癌臨床醫(yī)師 ，采用GnRH-a對卵巢功能保護(hù)尤為重要。PROMISE試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在輔助CMF化療基礎(chǔ)上聯(lián)合GnRH-a比單純CMF治療可使年輕患者閉經(jīng)的發(fā)生率降低17.0%，并增加患者治療后月經(jīng)的恢復(fù)率[16]。POEMS研究將257例絕經(jīng)前受體陰性患者隨機(jī)分為單用化療或化療聯(lián)合GnRH-a，評估其卵巢功能情況[21]。最終有218例患者可用于妊娠及預(yù)后的評估，135例患者可進(jìn)行卵巢功能評估。結(jié)果提示 ，在化療同時(shí)給予GnRH-a能顯著降低2年卵巢功能衰竭的發(fā)生率(聯(lián)合組為8%，單化療組為22%；OR=0．30，P<0.05)，并有更多的女性實(shí)現(xiàn)了懷孕和安全分娩(P<0.05)。2015年，St.Gallen全球?qū)＜医M投票結(jié)果顯示，78．9%的專家支持激素受體陰性的年輕乳腺癌患者在接受化療的同時(shí)應(yīng)加用卵巢功能抑制進(jìn)行生育功能的保護(hù)[22]。這些研究給年輕患者卵巢功能保護(hù)、治療后成功妊娠等帶來了希望。對于激素受體陽性的年輕患者，在輔助內(nèi)分泌治療期間如有強(qiáng)烈的生育愿望 ，需綜合考慮患者的疾病風(fēng)險(xiǎn)程度、無病間期及患者的年齡等因素。

選擇卵巢及生育保護(hù)的患者較少，后續(xù)選擇妊娠的患者更少。存在的原因有：在治療前，缺乏相關(guān)方面的討論[23-24]，經(jīng)濟(jì)壓力大，擔(dān)心延誤治療時(shí)機(jī)[25]，對后續(xù)懷孕的恐懼擔(dān)憂等。

乳腺癌患者在治療過程中，考慮療效的前提下，可考慮保護(hù)卵巢功能和生育功能。對于年輕患者，特別是未婚育者，保護(hù)患者的生育權(quán)，可提高生活的積極性，對患者的預(yù)后將起到有利作用。目前對于卵巢功能及生育功能的保護(hù)處于探索階段，有諸多方面需要不斷明確完善。

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(本文編輯：楊澤平)

Research progress of protection of ovarian function in young patients with breast cancer and fertility issues

LIUTing，LIUMeijing，YANChaoqi.

(DepartmentofGeneralSurgery,theSecondAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150086,China)

Breast cancer is one of the most common malignant tumors in women,the trend of young women with breast cancer in China is obvious.Some young patients in the diagnosis of breast cancer are unmarried,so they have a certain degree of expectation of the protection of ovarian function and realization of the right.In the treatment of breast cancer,the doctors should understand the effects to gonadal function.In chemotherapy,for some patients with ovarian function inhibitors have a protective effect to ovarian fuction.At present,there are some methods to protect the reproductive function,such as cryopreservation of oocytes,cryopreservation of embryos and preservation of ovarian tissues and so on.But thoses methods for the protection of ovarian function and reproductive function are not yet perfect.

breast cancer; ovarian function; fertility function

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.02.023

150086 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院普外科

閆朝岐,Email:yanchaoqi2002@163.com

2016-07-17)