microRNA調(diào)控胰腺星狀細胞活化對慢性胰腺炎纖維化進程的影響

朱奕舟， 朱 昌， 周 姝， 劉 華， 徐曉蓉

(同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海 200072)

microRNA調(diào)控胰腺星狀細胞活化對慢性胰腺炎纖維化進程的影響

朱奕舟， 朱 昌， 周 姝， 劉 華， 徐曉蓉

(同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海 200072)

慢性胰腺炎是一種進行性的慢性炎癥性疾病，最終表現(xiàn)為不可逆的胰腺纖維化。其診斷及治療困難，且目前無有效延緩或逆轉(zhuǎn)纖維化的手段。介紹了microRNA(miRNA)在慢性胰腺炎纖維化中所起作用的研究進展，認為胰腺星狀細胞的活化是胰腺纖維化的關(guān)鍵步驟。miRNA可通過改變基因表達，介導(dǎo)信號通路、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化進程等，調(diào)控胰腺星狀細胞的活化，參與慢性胰腺炎纖維化的進展，其有望成為慢性胰腺炎治療的新靶點。

微RNAs； 胰腺炎， 慢性； 纖維化； 星形細胞； 綜述

慢性胰腺炎是由各種病因引起胰腺組織和功能不可逆改變的進行性的慢性炎癥性疾病，發(fā)病機制至今尚未完全闡明，但其胰腺病理學(xué)改變類似，均表現(xiàn)為胰腺內(nèi)炎癥細胞浸潤，實質(zhì)細胞結(jié)構(gòu)破壞和萎縮，最終發(fā)展為纖維化。臨床特征為反復(fù)發(fā)作的上腹痛，病變持續(xù)進展導(dǎo)致胰腺內(nèi)、外分泌功能不全，部分可引起癌變。目前的治療措施主要包括胰酶替代治療、鎮(zhèn)痛治療、內(nèi)鏡治療以及外科手術(shù)治療[1]，但上述治療均無法延緩胰腺纖維化的進展。隨著對胰腺星狀細胞(pancreatic stellate cell, PSC)認識的深入，發(fā)現(xiàn)PSC的活化是胰腺纖維化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，多種信號因子和通路被發(fā)現(xiàn)并證實。近年來，研究發(fā)現(xiàn)microRNA(miRNA)在這一過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。闡明其作用機制，以此為靶點來抑制或者逆轉(zhuǎn)PSC的活化，探討延緩或阻止，甚至逆轉(zhuǎn)纖維化進程已成為慢性胰腺炎研究的重要方向。

1 PSC的靜止與活化

PSC在30余年前才被發(fā)現(xiàn)，直到1998年，Apte等[2]分離并培養(yǎng)了大鼠的PSC，同年，Bachem等[3]分離并培養(yǎng)了人的PSC，體外培養(yǎng)的實現(xiàn)使PSC生物學(xué)特性得以被研究。PSC主要分布在胰腺腺泡細胞的基底外側(cè)區(qū)域，以及小的胰腺導(dǎo)管和血管周圍，大約占腺體細胞總數(shù)的4%～7%。在健康的胰腺中，PSC處于靜息狀態(tài)，其細胞質(zhì)內(nèi)顯示有豐富的含維生素A的脂滴，具有與肝星狀細胞(HSC)相似的特性。而在病理狀態(tài)下，PSC從靜息狀態(tài)變?yōu)榛罨癄顟B(tài)，此過程伴隨著維生素A脂滴數(shù)目的減少，以及細胞形態(tài)向肌成纖維細胞樣表型的轉(zhuǎn)變。這種成纖維細胞樣表型的細胞即活化的PSC，與靜息狀態(tài)相比，活化的PSC具有增殖、遷移的能力，表達α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)，合成并分泌膠原蛋白、纖維連結(jié)蛋白等細胞外基質(zhì)(ECM)。

2 影響PSC活化的因素及信號通路

PSC的活化(從靜息狀態(tài)到肌成纖維細胞樣表型的轉(zhuǎn)變)是胰腺纖維化進程中的關(guān)鍵步驟。引起PSC活化的因素主要是胰腺炎癥和胰腺損傷時上調(diào)的介質(zhì)，主要有：(1)酒精以及其代謝產(chǎn)物，乙醛和脂肪酸乙酯[4]；(2)生長因子和細胞因子：TGFβ、血小板衍生因子、TNFα、IL-1、 IL-6等[5]；(3)趨化因子：CX3CL1[6]；(4)氧化應(yīng)激；(5)內(nèi)毒素等。除了應(yīng)答于外源性的因素，活化的PSC自身也可以產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)，如結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor,CTGF)、單核細胞趨化蛋白1、IL-1、IL-8、IL-15以及CCL5等，通過自分泌和旁分泌方式，活化其他PSC，以及持續(xù)活化自身細胞。

上述因素與PSC表面相應(yīng)受體結(jié)合后，通過激活MAPK信號通路、PI3K信號通路、PKC信號通路、Hedgehog信號通路、JAK-STAT信號通路、Smads信號通路、Rho/Rho激酶信號通路、Wnt/β-catenin信號通路[5]等，產(chǎn)生的共同下游效應(yīng)為細胞內(nèi)鈣信號的改變，從而活化PSC，引起PSC表型和功能的改變，活化的PSC具有增殖、遷移和合成ECM的能力，PSC持續(xù)活化，ECM大量合成，最終引起胰腺不可逆的纖維化。

3 miRNA調(diào)控PSC的活化

3.1 微小RNA(miRNA) miRNA是一類不參與蛋白質(zhì)編碼的小分子RNA，長度為21～25個核苷酸，被稱作微小RNA。miRNA通過介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄后沉默機制——RNA干擾，調(diào)控基因表達，廣泛參與對細胞分化、生物發(fā)育及疾病發(fā)生、發(fā)展過程的調(diào)控。miRNA經(jīng)一種稱為RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體(RNA-induced silencing complex, RISC)的酶作用，將雙鏈miRNA加工成單鏈，并附著在RISC上。產(chǎn)生的單鏈miRNA與靶mRNA的3′-UTR特異性序列互補，所以miRNA能與特異的mRNA相結(jié)合，RISC最終裂解靶mRNA，抑制基因表達[7]。這一過程能夠有效抑制基因的功能，而且又不產(chǎn)生突變的生物體，因此miRNA技術(shù)有望成為研究基因功能、基因治療的重要手段。

3.2 PSC活化前后miRNA的異常表達 PSC在活化前后的細胞表型及功能有著顯著的差異，而miRNA表達水平對細胞功能合成起著調(diào)控作用。與PSC有著相似形態(tài)功能的HSC相關(guān)研究[8]中，已經(jīng)明確了miRNA在肝纖維化進程中表達發(fā)生了顯著改變，多種miRNA參與了HSC的活化及肝纖維化的進展。因此，可以推測miRNA在胰腺纖維化中同樣扮演著重要的角色。

Masamune等[9]運用miRNA微陣列，檢測了靜息狀態(tài)(培養(yǎng)第1天)和活化狀態(tài)(培養(yǎng)第14天)的PSC內(nèi)的miRNA。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與靜息狀態(tài)的PSC相比，活化的PSC有42個miRNA表達上調(diào)(大于2倍)，另有其他42個miRNA表達下調(diào)(小于0.5倍)。這些miRNA的表達差異，提示miRNA在PSC的活化過程中發(fā)揮了重要作用。而這些表達發(fā)生改變的miRNA在PSC活化過程中所起的作用，包括其參與調(diào)控的信號通路，以及引起細胞功能的改變，都有待進一步的研究。

3.3 miRNA介導(dǎo)信號通路調(diào)控PSC的活化 在心、肺、腎等纖維化疾病中，miRNA-29家族的表達普遍下調(diào)。TGFβ1通過PI3K信號通路引起膠原合成的增加，從而引起纖維化，而miRNA-29家族可以阻斷PI3K信號通路，發(fā)揮抑制作用[10-11]。miRNA-29家族還可以抑制Smads信號通路[12]和Wnt/β-catenin信號通路[13]。miRNA-29家族的下調(diào)，引起上述信號通路的增強，與膠原合成的增加密切相關(guān)。

miRNA-21可以激活MAPK信號通路，對成纖維細胞起到抑制凋亡、促進增殖的作用[14]。miRNA-21可以減少Smad7的合成，而Smad7對Smads信號通路有抑制作用，上調(diào)的miRNA-21在TGFβ1激活的Smads信號通路中起著促進作用，引起ECM合成能力的增加[15]。此外，miRNA-21還可以增強Wnt/β-catenin信號通路，增加α-SMA和膠原蛋白的合成，引起腎纖維化[16]。miRNA-21在纖維化疾病中的表達普遍上調(diào)，參與的多種信號通路均可引起PSC的活化，可以推測miRNA-21在慢性胰腺炎發(fā)病中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。

miRNA-33a也可以通過減少Smad7來促進Smads信號通路，引起肝纖維化[17]。miRNA-10a也具有類似作用[18]。TGFβ1/Smads信號通路與ECM合成能力密切相關(guān)，越來越多的miRNAs被發(fā)現(xiàn)參與了這一信號通路的調(diào)節(jié)。

miRNA-148a可以通過負調(diào)控hedgehog信號通路引起HSC的自噬，從而抑制HSC的增殖，促進其凋亡[19]，因此，miRNA-148a起到抑制纖維化的作用。在體外對PSC的研究[20]中，發(fā)現(xiàn)通過增加miRNA-148a的表達，可以抑制Smad5的表達，從而抑制了PSC的活化。

上述研究表明，多種miRNAs因其調(diào)控信號分子靶基因表達的能力，能夠調(diào)節(jié)PSC活化過程中的各種信號通路，包括PI3K信號通路、Smads信號通路、MAPK信號通路、Wnt/β-catenin信號通路、Hedgehog信號通路等，從而調(diào)控PSC的活化。闡明PSC活化過程中的信號通路網(wǎng)絡(luò)以及miRNA在其中扮演的角色，有助于理解PSC活化的機制，并有望通過miRNA來阻斷相關(guān)信號通路，抑制PSC的活化，以此作為延緩、終止胰腺纖維化的靶點。

3.4 miRNA介導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)參與PSC的活化 當(dāng)應(yīng)答于毒素、免疫因子等慢性損傷時，機體啟動組織修復(fù)程序，并發(fā)展為以ECM過度產(chǎn)生為特征的器官纖維化，EMT是該過程的始動環(huán)節(jié)。EMT將上皮細胞轉(zhuǎn)變?yōu)殚g葉細胞，引起細胞表面蛋白、細胞骨架的改變，同樣導(dǎo)致ECM蛋白的生成發(fā)生改變。EMT分為3種類型，其中2型EMT將上皮細胞轉(zhuǎn)變?yōu)槌衫w維細胞，與器官纖維化密切相關(guān)[21]。新近研究[22]認為，PSC的活化過程與EMT進程有著十分相似的形態(tài)及功能變化。在活化的PSC中，上皮細胞標(biāo)志物(E-cadherin、BMP7 和desmoplakin)的表達下降，而間葉細胞標(biāo)志物(N-cadherin、vimentin、fbronectin1、collagen1α1、S100A4)的表達則上調(diào)，此外，EMT相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子(Snail 和Slug)也發(fā)生了上調(diào)，均符合EMT的特點?；罨疨SC具有的遷移能力也與EMT相同。故認為，PSC的活化，從靜息狀態(tài)到成纖維細胞樣表型，是一種EMT樣的過程。大量研究表明，在各種纖維化疾病中，miRNA通過調(diào)控基因的表達，對EMT的進程進行調(diào)節(jié)。眾多miRNAs參與了上述PSC活化過程中與EMT相關(guān)基因(E-cadherin、N-cadherin、vimentin、Snail和Slug等)表達的調(diào)控。

在特發(fā)性肺纖維化的患者中，let-7d的表達發(fā)生下調(diào)。在體外實驗中，抑制let-7d表達，可引起E-cadherin下調(diào)，N-cadherin、vimentin上調(diào)，細胞向成纖維細胞表現(xiàn)轉(zhuǎn)化。而恢復(fù)let-7d的表達又可使Slug mRNA水平減少，并使Snail及N-cadherin減少，細胞再次向上皮細胞轉(zhuǎn)化[23]。因此，抑制let-7d可導(dǎo)致EMT，而恢復(fù)let-7d表達又可使成纖維細胞向上皮細胞轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化(mesenchymal-epithelial transition, MET)。let-7d通過抑制其靶基因HMGA2表達來發(fā)揮調(diào)控作用，HMGA2同樣也是miRNA-26a及miRNA-221的靶基因，它們與let-7d起著相似的作用[24]。此外，miRNA-98在肺纖維化模型中表達發(fā)生了下調(diào)，而用miRNA-98處理實驗細胞，可引起E-cadherin的增加和α-SMA的減少[25]，提示miRNA-98對EMT有著一定抑制作用。

在腎纖維化的研究中，發(fā)現(xiàn)抑制miRNA-34a表達，可以減少E-cadherin，增加α-SMA和vimentin的產(chǎn)生，而miRNA-34a可以抑制Snail的表達[26]，說明miRNA-34a具有防止EMT的作用。miRNA-30a可以終止EMT過程中E-cadherin的下調(diào)及Snail的上調(diào)[27]。miRNA-130b擬似物可以通過抑制Snail，顯著逆轉(zhuǎn)EMT[28]。

肝纖維化與胰腺纖維化是極為相似的病理過程，HSC的活化也是肝纖維化的關(guān)鍵步驟，同樣也被認為是一種EMT樣的過程。肝纖維化模型中，miRNA-101家族在HSC中的表達下調(diào)，而過度表達miRNA-101可以恢復(fù)E-cadherin的產(chǎn)生，防止EMT。miRNA-155缺乏可以減緩肝纖維化發(fā)生，通過包括α-SMA和vimentin等靶EMT基因發(fā)揮作用，說明抑制miRNA-155可防止EMT[21]。

值得一提的是，miRNA-21和miRNA-200家族在不同的纖維化疾病中，均發(fā)揮著重要作用[21]。miRNA-21在多種纖維化疾病中的表達均發(fā)生了上調(diào)，抑制miRNA-21可以減少vimentin的表達，從而減緩EMT進程[16，29]。在腎纖維化中，miRNA-200家族表達均發(fā)生下調(diào)，從而抑制E-cadherin，促進α-SMA和vimentin等表達，說明miRNA-200家族有減緩EMT的作用[30]。miRNA-141在腎纖維化中，可以促進E-cadherin的表達，起到抑制EMT的作用[31]。miRNA-200b在肝纖維化中通過增加E-cadherin減少vimentin、N-cadherin、α-SMA表達，起到抑制EMT的作用[32]，miRNA-200a和miRNA-200b在活化HSC中表達顯著下調(diào)[33]，同樣說明miRNA-200家族起到了減緩EMT進程的作用。

上述參與各種纖維化疾病EMT進程的miRNAs，包括let-7家族、miRNA-21、miRNA-200家族、miRNA-140、miRNA-34a、miRNA-98等，在PSC活化前后表達發(fā)生了顯著的差異[9]，預(yù)示著這些miRNAs可能通過改變調(diào)節(jié)EMT相關(guān)基因表達，影響PSC的活化。通過改變miRNA的表達，使得PSC停止表達miRNA相關(guān)靶EMT基因，終止EMT進程，甚至產(chǎn)生相反的效應(yīng)，即EMT，從而終止或逆轉(zhuǎn)纖維化。

3.5 miRNA通過外泌體參與PSC細胞間交流 外泌體是分泌到細胞外的一種覆膜的微囊泡，直徑約30～110 nm，內(nèi)含有多種細胞成分，包括蛋白、mRNA以及miRNA等。外泌體被認為是基于miRNA的細胞間交流的重要載體，并具有應(yīng)用于治療的價值[34]。

近來，面向PSC來源外泌體的研究已經(jīng)展開，但研究方向主要是PSC與胰腺癌細胞(pancreatic cancer cell, PCC)的細胞間交流。最近對PSC來源外泌體的miRNA表達譜分析，發(fā)現(xiàn)有344種miRNAs的表達在外泌體與其來源PSC中有著顯著的差異，其中251種 miRNAs在外泌體中表達顯著上調(diào)[35]。這一發(fā)現(xiàn)預(yù)示著細胞內(nèi)可能存在一種向外泌體內(nèi)選擇性分泌miRNA的機制。PSC來源的外泌體可以作用于PCC，其中miRNA是關(guān)鍵的信使。外泌體被PCC接收后，其包含的miRNA可以引起多種基因的表達改變，從而影響PCC的功能，表現(xiàn)為PCC增殖、遷移，以及趨化因子(包括CXCL1)基因表達，從而起到影響腫瘤發(fā)育、轉(zhuǎn)移的作用。而外泌體抑制劑GW4869則能夠抑制這一作用[35]。說明PSC分泌的外泌體在一定程度上可以調(diào)控PCC的功能。

Charrier等[36]發(fā)現(xiàn)活化的PSC內(nèi)CTGF產(chǎn)量增高、miRNA-21表達明顯增加；miRNA-21表達的增加又進一步誘導(dǎo)了CTGF的表達，引起下游效應(yīng)如膠原蛋白合成增加。同時還發(fā)現(xiàn)了PSC來源的外泌體內(nèi)同樣含有miRNA-21和CTGF mRNA，這些外泌體可被其他的PSC所接收，以旁分泌方式活化其他PSC。這一發(fā)現(xiàn)說明與PCC類似，PSC也可以接受PSC分泌的外泌體，受到外泌體內(nèi)miRNA的調(diào)控。PSC分泌的外泌體可以引起PCC趨化因子(包括CXCL1)基因表達，而目前研究[6]表明CXCL1可以活化PSC。所以，PSC來源的外泌體能否作用于PSC使其表達CXCL1從而引起PSC活化，也是今后的研究方向。進一步闡明外泌體在PSC活化過程中的調(diào)控作用，有望為慢性胰腺炎的治療提供新的靶點。

4 小結(jié)

近年來，miRNA由于其通過RNA干擾調(diào)控基因表達的功能，在纖維化疾病中起到的作用受到了越來越多的關(guān)注。PSC活化前后，近百種miRNAs的表達發(fā)生了顯著的改變，包括let-7家族、miRNA-21、miRNA-98、miRNA-29家族、miRNA-200家族、miRNA-140、miRNA-34a等。PSC的活化是一個EMT樣的進程，活化過程中，細胞的標(biāo)志物發(fā)生了改變。上述多種miRNAs被證實可以調(diào)節(jié)PSC活化過程中的各種信號通路，以及改變EMT相關(guān)基因的表達，預(yù)示著其對PSC活化起著重要的調(diào)控作用。進一步研究miRNA在各種信號通路以及EMT進程中所起的作用機制，改變miRNA的表達，使PSC穩(wěn)定其靜息表型，阻止向成纖維細胞表型轉(zhuǎn)化，甚至逆轉(zhuǎn)這一過程，將有助于胰腺纖維化的治療。

外泌體作為miRNA的載體，參與了細胞間的信號交流?；罨腜SC可以分泌外泌體，PSC來源的外泌體內(nèi)包含了數(shù)百種miRNAs，其表達與母PSC內(nèi)miRNA譜有著顯著的差異，表明PSC內(nèi)可能存在一種選擇分泌miRNA的機制。PSC來源的外泌體可以調(diào)控PCC的功能，使其增殖、活化、表達趨化因子。PSC同樣可以接受外泌體，外泌體中顯著表達的miRNA-21已被證實可以活化PSC。PSC如何分泌外泌體，以及外泌體中眾多miRNAs對PSC的作用有待進一步研究，同樣具有作為治療靶點的潛能。

miRNA的拮抗劑、擬似物、人工合成的miRNA已被廣泛應(yīng)用于基因功能的研究以及基因治療。對于慢性胰腺炎來說，miRNA的研究與應(yīng)用仍處于起步階段，需要科研工作者們更進一步的努力。闡明miRNA對PSC活化的調(diào)節(jié)機制，作為緩解或逆轉(zhuǎn)胰腺纖維化的靶點，將成為未來慢性胰腺炎研究的重點方向。

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引證本文：ZHU YZ, ZHU C, ZHOU S, et al. Effect of pancreatic stellate cell activation regulated by microRNA on fibrosis of chronic pancreatitis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1603-1607. (in Chinese) 朱奕舟， 朱昌， 周姝， 等. microRNA調(diào)控胰腺星狀細胞活化對慢性胰腺炎纖維化進程的影響[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(8): 1603-1607.

(本文編輯：葛 俊)

Effect of pancreatic stellate cell activation regulated by microRNA on fibrosis of chronic pancreatitis

ZHUYizhou,ZHUChang,ZHOUShu,etal.

(DepartmentofGastroenterology,TenthPeople′sHospitalofTongjiUniversity,Shanghai200072,China)

Chronic pancreatitis is a progressive chronic inflammatory disease and finally progresses to irreversible pancreatic fibrosis. The diagnosis and treatment of chronic pancreatitis is difficult and there are still no effective measures for delaying or reversing fibrosis. This article introduces the research advances in the role of microRNA (miRNA) in the fibrosis of chronic pancreatitis and points out that pancreatic stellate cell activation is the key step in pancreatic fibrosis. Recent studies have demonstrated that miRNA regulates pancreatic stellate cell activation and participates in the fibrosis of chronic pancreatitis through altering gene expression and mediating signaling pathways and epithelial-mesenchymal transition, and miRNA may become a new target for the treatment of chronic pancreatitis.

microRNAs; pancreatitis, chronic; fibrosis; astrocytes; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.042

2017-02-27；

2017-03-08。

上海市自然科學(xué)基金(15ZR1432800)

朱奕舟(1993-)，男，主要從事膽胰疾病的相關(guān)研究。

徐曉蓉，電子信箱：xuxr@#edu.cn。

R576

A

1001-5256(2017)08-1603-05