干細(xì)胞移植治療慢加急性肝衰竭的研究進(jìn)展

肖笑梟， 梁 銳

(1 云南中醫(yī)學(xué)院， 昆明 650500；2 云南省第一人民醫(yī)院 病理科， 昆明 650032)

干細(xì)胞移植治療慢加急性肝衰竭的研究進(jìn)展

肖笑梟1， 梁 銳2

(1 云南中醫(yī)學(xué)院， 昆明 650500；2 云南省第一人民醫(yī)院 病理科， 昆明 650032)

慢加急性肝衰竭(ACLF)是臨床上的危重疾病，病死率高達(dá)80%。目前臨床對于ACLF仍缺乏理想的治療措施。干細(xì)胞移植技術(shù)治療ACLF具有其獨(dú)特的優(yōu)勢，但現(xiàn)階段關(guān)于該技術(shù)治療ACLF的研究仍存在一些問題，因此導(dǎo)致其臨床應(yīng)用受到了限制。從傳統(tǒng)治療手段、干細(xì)胞來源、移植途徑以及所存在的問題等4個方面對干細(xì)胞移植治療ACLF進(jìn)行闡述，以期對未來相關(guān)研究有所幫助。

肝功能衰竭； 干細(xì)胞移植； 治療； 綜述

慢加急性肝衰竭(ACLF)的發(fā)病原因多樣，且?guī)в幸欢ǖ牡赜蛐浴Ｈ缥覈鳫BV是導(dǎo)致肝衰竭的病因之首，酒精性和藥物性肝衰竭也呈上升趨勢；而歐美國家則以藥物性肝衰竭居首，有報道[1]顯示在美國和英國，因?qū)σ阴０被舆^量使用而導(dǎo)致肝衰竭的比重高達(dá)39%。ACLF的具體發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，可能與肝功能衰竭的肝細(xì)胞在大量壞死的過程中釋放出的炎性因子導(dǎo)致肝衰竭、全身炎癥損傷和免疫疾病相關(guān)[2]。

1 ACLF傳統(tǒng)治療手段

目前對于ACLF依然是以早期診斷和控制誘發(fā)因素為主，但由于對ACLF具體的發(fā)病機(jī)制并不了解，所以臨床上很難對其進(jìn)行針對性的治療。此外，由于病因的多樣性，單一的治療方案也往往很難取得理想效果。在我國，ACLF往往與HBV感染有關(guān)，HBV在患者體內(nèi)復(fù)制和變異導(dǎo)致大量肝細(xì)胞壞死，最終導(dǎo)致ACLF[3]。所以在治療時除各種基礎(chǔ)支持治療之外，通常也會進(jìn)行抗病毒治療。這對患者改善生活質(zhì)量，提高生存率有一定效果[4]。同時，由于肝細(xì)胞壞死，患者通常又有全身炎癥損傷，因此在治療的過程中糖皮質(zhì)激素也被廣泛使用[5]。但由于ACLF中、晚期會有免疫抑制的表現(xiàn)，此時如果繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素不但不會改善患者病情，還會導(dǎo)致HBV激活、消化道出血等嚴(yán)重后果。所以臨床上早期使用糖皮質(zhì)激素可以起到迅速改善患者癥狀的作用，但中后期的使用往往受到限制。

隨著病情的發(fā)展，患者的肝功能衰竭也越來越嚴(yán)重，肝臟的解毒能力逐漸下降，這直接導(dǎo)致患者體內(nèi)毒素不斷累積，并最終出現(xiàn)全身多臟器功能衰竭從而威脅患者生命。因此人工肝支持系統(tǒng)在治療ACLF患者的過程中被廣泛使用，其主要目的是清除患者血液中的毒素，延長患者的生存期，為肝移植爭取時間[6]。目前臨床上多采用非生物人工肝，包括血漿置換、分子吸收再循環(huán)系統(tǒng)等。人工肝對于各種原因?qū)е碌腁CLF，尤其是非病毒性的ACLF具有顯著效果[7]，但費(fèi)用昂貴。

以上治療方法都是以改善患者生活質(zhì)量，延長患者生存期為目的，但很難從根本上治療ACLF。肝移植是目前公認(rèn)的唯一從根本上治療ACLF的方法[8]。進(jìn)行肝移植之后的患者具有較高的存活率，但近年來也有研究顯示肝移植可能會引起急慢性腎衰竭，其原因可能與免疫排斥、術(shù)前潛在腎功能不全等多種因素有關(guān)。但通過在術(shù)前與術(shù)后對腎功能進(jìn)行評估與干預(yù)，可以起到保護(hù)腎功能、避免急慢性腎衰竭的作用[9]。在臨床中，往往還要面對供體短缺、手術(shù)風(fēng)險、需終身服用免疫抑制劑、費(fèi)用昂貴等問題[10]。此外對于肝移植具體的時機(jī)和指征目前仍缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，這可能導(dǎo)致患者病情的延誤。

2 干細(xì)胞移植治療ACLF

理論上可以取肝組織，進(jìn)行體外分離純化，然后將分離純化的肝細(xì)胞植入體內(nèi)，恢復(fù)或重建肝功能。但在體外培養(yǎng)的過程中可能損失部分肝細(xì)胞功能，且還有增殖速度慢、所需移植的細(xì)胞數(shù)量多、異種移植導(dǎo)致排異反應(yīng)等問題。臨床中面對ACLF起病急的特點(diǎn)，直接使用肝細(xì)胞移植往往無法滿足移植的需要[11]。而肝干細(xì)胞增殖速度較肝細(xì)胞快，因此肝干細(xì)胞移植治療ACLF成為未來一個可能的方向[12]。

目前普遍認(rèn)為肝干細(xì)胞的來源不是單一的，而是多源的。根據(jù)其來源的不同，大體上分為肝源性干細(xì)胞和非肝源性干細(xì)胞。自20世紀(jì)50年代Wilson和Leduc[13]提出肝干細(xì)胞概念，F(xiàn)arber[14]發(fā)現(xiàn)卵圓細(xì)胞以來，而后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cell，ESc)、骨髓干細(xì)胞(bone marrow stem cell，BMSc)等在一定條件下也可轉(zhuǎn)化成肝細(xì)胞。

其中ESc來源于早期胚胎，體外培養(yǎng)具有無限增殖、自我更新和多向分化的特性，并且無論是在體內(nèi)還是體外，均可分化成多種類型細(xì)胞[15-18]。ESc分化為肝細(xì)胞目前主要有自發(fā)分化、體外誘導(dǎo)分化和體內(nèi)誘導(dǎo)分化3種方式。2001年Yamada等[19]利用干細(xì)胞對靛青綠的排泄現(xiàn)象，表明了擬胚體自身具有誘導(dǎo)分化成為肝細(xì)胞的條件，同時也證明ESc可以自發(fā)分化為肝細(xì)胞。而后又發(fā)現(xiàn)丁酸鈉可以在體外通過擬胚體或者直接誘導(dǎo)ESc定向分化為肝細(xì)胞，證實(shí)了體外誘導(dǎo)的可能性[20]。Yamamoto等[21]則發(fā)現(xiàn)ESc在肝損傷的微環(huán)境下，可以在體內(nèi)誘導(dǎo)分化為成熟或未成熟的肝細(xì)胞。

除此之外，大量實(shí)驗(yàn)也證實(shí)存在于骨髓中的間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞在一定條件下也可以分化為肝細(xì)胞[22-29]。以上發(fā)現(xiàn)都說明骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對肝細(xì)胞修復(fù)及再生具有積極作用。

上述幾種也是目前研究中最常用來進(jìn)行向肝干細(xì)胞誘導(dǎo)分化的細(xì)胞。除此之外還有肝卵圓細(xì)胞和肝小細(xì)胞等。有研究[30]顯示，肝小細(xì)胞是由肝卵圓細(xì)胞分化而來，而非成熟肝細(xì)胞逆分化而來。不過由于兩者在體內(nèi)數(shù)量都非常少，在實(shí)際臨床和實(shí)驗(yàn)中均沒有較大的使用價值。

除了對肝干細(xì)胞來源進(jìn)行分析外，對具體的移植途徑也有不少研究。目前主要研究的移植途徑有腹腔內(nèi)直接移植、肝內(nèi)移植或肝門靜脈系統(tǒng)移植、脾內(nèi)移植、肝動脈系統(tǒng)移植以及外周靜脈移植。

腹腔內(nèi)直接移植其優(yōu)點(diǎn)是腹腔空間較大，所以操作簡單且對患者創(chuàng)傷小。但由于體內(nèi)環(huán)境復(fù)雜，植入體內(nèi)的干細(xì)胞能否向肝細(xì)胞分化存在不確定性，并且在植入之后可能激活酶的溶解作用，導(dǎo)致干細(xì)胞存活率不高。有報道[31]顯示通過腹腔移植的肝細(xì)胞在3 d之內(nèi)便可被清除。因此目前很難將其作為臨床主要的移植途徑。肝內(nèi)移植或肝門靜脈系統(tǒng)移植，由于移植部位本身靠近肝臟系統(tǒng)，因此植入的干細(xì)胞可以比較容易利用生長因子，使得干細(xì)胞成活率以及分化方向也較為有保障，這些因素的存在，讓此部位成為理論上的最佳部位。但此方法操作復(fù)雜，易傷及肝臟。并且肝病時，患者自身肝細(xì)胞所分泌的生物因子也可能發(fā)生改變，對植入體內(nèi)的干細(xì)胞可能造成潛在的影響。除此之外，如果植入到門靜脈附近，隨著干細(xì)胞的生長，可能壓迫門靜脈從而導(dǎo)致門靜脈高壓。隨著血流沖刷，干細(xì)胞團(tuán)可能脫落并隨血流遷移到腦、肺等其他臟器，從而導(dǎo)致相關(guān)臟器發(fā)生栓塞梗死[32]。由于脾中的血液會直接回流到肝臟，因此如果能成功在脾中植入肝干細(xì)胞，其所分泌的細(xì)胞因子也能隨血液流入肝臟，有利于受損肝細(xì)胞的修復(fù)和再生[33]。植入的肝干細(xì)胞也會在脾的紅髓中形成肝細(xì)胞索，具有正常肝細(xì)胞的顯微結(jié)構(gòu)并重建Diss間隙分泌白蛋白，最終形成脾肝化。已有動物實(shí)驗(yàn)[34-36]證明通過脾內(nèi)移植BMSc對動物的肝功能具有改善作用，臨床上也有報道[37]顯示通過脾內(nèi)直接移植肝細(xì)胞并獲得療效的。但理論上由于脾內(nèi)移植會將移植的肝細(xì)胞直接暴露在免疫環(huán)境中，因此也有動物實(shí)驗(yàn)[38]顯示在脾臟中的肝細(xì)胞只能短期存活。目前最為常用的方法則是肝動脈系統(tǒng)移植，具有操作簡單，所使用到的技術(shù)相對成熟的特點(diǎn)。其方法是在數(shù)字減影血管造影技術(shù)下經(jīng)過股動脈穿刺插管，并對肝固有血管進(jìn)行造影，觀察是否有占位性病變及肝內(nèi)血管情況，無異常后再將肝干細(xì)胞懸液注入肝臟，完成后對穿刺處加壓包扎。多項(xiàng)研究[36，39]也表明通過肝動脈移植能顯著改善患者肝功能和凝血功能，無明顯不能耐受及不良反應(yīng)。最新報道[40]顯示，無論是通過肝動脈移植還是門靜脈移植都可以改善患者肝功能，但兩種移植途徑間并無顯著差別。外周靜脈移植的主要優(yōu)點(diǎn)也是操作簡單方便，對患者創(chuàng)傷小，無需特殊工具，但不良反應(yīng)多，并且干細(xì)胞易被肺捕捉[41]。此外由于是從外周靜脈注入，經(jīng)血液循環(huán)后，最終到達(dá)肝臟并發(fā)揮作用的干細(xì)胞數(shù)目也變得非常少[42]。

上述不同的方法均有不同的特點(diǎn)，但都存在不足。臨床上是否還有更佳的移植途徑仍值得進(jìn)一步研究。

3 問題與展望

由于整個東亞地區(qū)是乙型肝炎的高發(fā)區(qū)[43]，而我國又是乙型肝炎大國。這直接導(dǎo)致由HBV所引發(fā)的ACLF患者人數(shù)同樣巨大。加之ACLF具有起病急、病死率高的特點(diǎn)，臨床上急需有效的治療辦法。包括人工肝在內(nèi)的傳統(tǒng)治療方法，雖然能起到改善癥狀的作用[44-45]，但除肝移植外，目前的常規(guī)治療手段對ACLF的治療效果有限，而肝移植本身也有供體短缺、手術(shù)風(fēng)險高、需終身服用免疫抑制劑、費(fèi)用昂貴等問題，實(shí)際上難以作為一種能被廣泛使用的治療方法。而干細(xì)胞移植操作簡單，費(fèi)用低廉，如果進(jìn)行自體干細(xì)胞移植發(fā)生免疫排斥的可能性也較肝移植手術(shù)小，并且在體內(nèi)還能起到替換受損組織、激活組織再生的目的。隨著對相關(guān)干細(xì)胞研究的不斷深入，干細(xì)胞移植應(yīng)用前景十分廣闊。但目前現(xiàn)階段干細(xì)胞移植治療也存在一些問題。首先是干細(xì)胞可能的致癌作用。干細(xì)胞與肝癌細(xì)胞都具有無限增殖的特性，多項(xiàng)研究[46-47]中發(fā)現(xiàn)肝硬化和肝癌的發(fā)生與肝卵圓細(xì)胞有密切聯(lián)系。因此急需了解肝干細(xì)胞分化成正常肝細(xì)胞與肝癌細(xì)胞之間的關(guān)鍵點(diǎn)。此外，還缺乏用于鑒定肝干細(xì)胞及其分化產(chǎn)物的特征性標(biāo)志物。目前所使用的標(biāo)志物如OV6、Thy1等并不能代表肝干細(xì)胞，因?yàn)檫@些標(biāo)志物往往在肝癌細(xì)胞中也能被檢測出[48-50]。對于植入后，細(xì)胞的分布和存活情況亦缺乏動態(tài)監(jiān)測手段。部分經(jīng)基因修飾后的干細(xì)胞，其與遺傳病之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。解決以上問題，再加之干細(xì)胞本身的優(yōu)勢，對治療ACLF將會有巨大的幫助。

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引證本文：XIAO XX, LIANG R. Research advances in stem cell transplantation for the treatment of acute-on-chronic liver failure[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1576-1580. (in Chinese) 肖笑梟, 梁銳. 干細(xì)胞移植治療慢加急性肝衰竭的研究進(jìn)展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(8): 1576-1580.

(本文編輯：葛 俊)

Research advances in stem cell transplantation for the treatment of acute-on-chronic liver failure

XIAOXiaoxiao,LIANGRui.

(YunnanUniversityofTraditionalChineseMedicine,Kunming650500,China)

Acute-on-chronic liver failure (ACLF) is a critical disease in clinical practice and has a mortality rate as high as 80%. At present, there are still no ideal therapeutic measures for ACLF. Stem cell transplantation has unique advantages in the treatment of ACLF; however, there are still some issues regarding the research on stem cell transplantation, which limit its clinical application. This article elaborates on conventional treatment methods, source of stem cells, transplantation approach, and related issues, in order to provide help for further studies.

liver failure; stem cell transplantation; therapy; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.036

2017-01-25；

2017-04-01。

云南省應(yīng)用基礎(chǔ)計(jì)劃項(xiàng)目(2013FZ179、2014FB040)；國家自然科學(xué)基金(81660302)

肖笑梟(1988- )，男，主要從事細(xì)胞誘導(dǎo)分化研究。

梁銳，電子信箱:ruiliang131@hotmail.com。

R575.3

A

1001-5256(2017)08-1576-05