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    原發(fā)性膽汁性膽管炎的藥物治療新靶點(diǎn)

    2017-03-06 18:10:25陳榮彬吳學(xué)銘姚定康
    臨床肝膽病雜志 2017年5期
    關(guān)鍵詞:膽管炎膽汁酸淤積

    陳榮彬, 吳學(xué)銘, 吳 穎, 姚定康

    (第二軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院, 上海 200003)

    原發(fā)性膽汁性膽管炎的藥物治療新靶點(diǎn)

    陳榮彬, 吳學(xué)銘, 吳 穎, 姚定康

    (第二軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院, 上海 200003)

    原發(fā)性膽汁性膽管炎以進(jìn)展性膽汁淤積,肝內(nèi)中小膽管非化膿性炎癥為表現(xiàn),最終發(fā)展成肝硬化、肝癌,嚴(yán)重威脅患者生命。研究發(fā)現(xiàn)熊去氧膽酸可有效治療原發(fā)性膽汁性膽管炎。對(duì)熊去氧膽酸反應(yīng)較差的患者接受移植或死亡的比例逐年增加,亟需新治療方案。新藥物作用于疾病進(jìn)展的關(guān)鍵進(jìn)程,如“上游”免疫反應(yīng),“中游”膽道損傷和“下游”纖維化進(jìn)程。針對(duì)不同通路的多藥物聯(lián)合治療是未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)??偨Y(jié)了目前原發(fā)性膽汁性膽管炎的潛在治療方案,評(píng)估了治療實(shí)施所面臨的挑戰(zhàn)。

    肝硬化, 膽汁性; 治療; 綜述

    原發(fā)性膽汁性膽管炎(舊稱(chēng)原發(fā)性膽汁性肝硬化,primary biliary cholangitis,PBC)是一種女性多見(jiàn)的慢性自身免疫介導(dǎo)的膽汁淤積性肝病,病理特征為肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞(biliary epithelial cells, BEC)損傷和肝內(nèi)小膽管破壞,最終演變?yōu)楦斡不痆1]。該病患者常有乏力、瘙癢、黃疸等臨床表現(xiàn),晚期因肝硬化致死。熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)是經(jīng)FDA批準(zhǔn)針對(duì)PBC治療的一線藥物,但仍有30%的患者經(jīng)UDCA治療后癥狀并無(wú)改善[2]。因此,PBC的二線治療越來(lái)越引發(fā)人們的關(guān)注。本文概述目前PBC的治療,提出對(duì)PBC藥物新靶點(diǎn)的認(rèn)識(shí)。

    1 現(xiàn)階段二線治療

    目前尚無(wú)公認(rèn)有效的PBC二線治療方案。BEC被破壞后引發(fā)天然免疫應(yīng)答,常規(guī)免疫治療對(duì)此無(wú)效。為此針對(duì)個(gè)體化治療的臨床試驗(yàn)層出不迭。單克隆抗體ustekinumab作用于IL-12和IL-23共有的P40鏈,影響PBC病程中IL-12/IL-23信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[3]。一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽研究發(fā)現(xiàn)ustekinumab可降低患者ALP水平,但效果并不顯著,并且無(wú)證據(jù)表明其能改善長(zhǎng)期預(yù)后[4]。NI-08091(NCT01430429)是抗趨化因子CXCL10的單克隆抗體,它作用于CXCL10的受體影響T淋巴細(xì)胞趨化運(yùn)動(dòng),療效尚處于試驗(yàn)中。另一種藥物FFP104是抗CD40的單克隆抗體,它能抑制CD40/CD40L在免疫細(xì)胞中的相互作用,通過(guò)NF-κB信號(hào)通路影響膽管上皮細(xì)胞的凋亡[5]。這些抗體試劑目前均在試驗(yàn)中。

    B淋巴細(xì)胞靶向治療尚處于研究階段??笴D20的抗體利妥昔單抗(rituximab)可以消耗B淋巴細(xì)胞,改善對(duì)UDCA反應(yīng)不佳患者肝生化水平。Myers等[6]人采用利妥昔單抗對(duì)14例此類(lèi)患者進(jìn)行治療,發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組血清ALP、IgM和抗線粒體抗體水平顯著降低。如今免疫治療大都作用于膽汁淤積期,若能找出與免疫損傷相關(guān)的生物標(biāo)志將會(huì)給靶向免疫治療帶來(lái)新的應(yīng)用前景。初期免疫損傷導(dǎo)致膽汁淤積和肝纖維化相關(guān)機(jī)制尚不清楚,但解決膽汁淤積是PBC治療的關(guān)鍵。膽汁淤積和肝纖維化的二線治療藥物主要有兩類(lèi),一類(lèi)是法尼酯X受體(farnesoid X receptor,F(xiàn)XR)激動(dòng)劑,如奧貝膽酸(obeticholic acid,OCA);另一類(lèi)是過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)激動(dòng)劑,如苯扎貝特和非諾貝特[7]。OCA抑制膽汁酸合成,加速其排泄。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究顯示口服OCA劑量5~10 mg·kg-1·d-1可以顯著降低血清ALP及TBil水平[8]。此外FXR激動(dòng)劑能上調(diào)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19類(lèi)似物的水平,緩解肝纖維化,現(xiàn)處臨床試驗(yàn)階段。

    2 靶向免疫治療

    2.1 “上游”免疫反應(yīng)治療靶點(diǎn) 未來(lái)將從發(fā)病機(jī)制角度探求新治療靶點(diǎn)。大量臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[9]表明PBC發(fā)病與自身免疫損傷BEC有關(guān)。如T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞會(huì)與高保留的線粒體抗原-丙酮酸脫氫酶復(fù)合物E2亞單位(pyruvate dehydrogenase complex-E2,PDC-E2)反應(yīng)破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)。在抗體介導(dǎo)免疫治療、細(xì)胞通路的靶向抑制等研究基礎(chǔ)上,今后PBC的治療將聚焦于PBC的天然免疫損傷,扭轉(zhuǎn)免疫調(diào)節(jié)失敗的局面。PBC患者的血液和肝臟中IFNγ、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12和 IL-15等細(xì)胞因子高水平表達(dá),匯管區(qū)CXCL10、CXCL9、CX3CL1和CCL20等趨化因子富集,炎性浸潤(rùn)膽管上皮細(xì)胞,使效應(yīng)T淋巴細(xì)胞攻擊自身抗體。理論上所有T淋巴細(xì)胞亞群都能夠識(shí)別PDC-E2的抗原決定簇,但CD8+T淋巴細(xì)胞作用最為明顯。并且PBC患者CD8+T淋巴細(xì)胞的肝內(nèi)濃度高于外周血濃度[10]。靶向免疫治療的關(guān)鍵除藥物研究外,還應(yīng)明確肝細(xì)胞受損的信號(hào)通路,對(duì)其中多個(gè)階段施加影響,包括減少損傷細(xì)胞(如抗CD3或阿倫單抗治療),T淋巴細(xì)胞功能啟動(dòng)的預(yù)防和調(diào)節(jié)(如干擾CD80信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)),終止T淋巴細(xì)胞反應(yīng)(調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞、間葉干細(xì)胞治療或抗原特異性免疫治療)和阻止效應(yīng)細(xì)胞進(jìn)入肝臟等。PBC患者免疫治療的核心是平衡疾病的免疫活化和免疫缺陷。

    免疫治療的干預(yù)時(shí)機(jī)也有待研究。早期觀點(diǎn)認(rèn)為縮短病程是理想方案,但大量臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)過(guò)早干預(yù)會(huì)增加疾病惡化風(fēng)險(xiǎn)。由于缺乏特異性強(qiáng)、敏感度高的生物標(biāo)志物,無(wú)法預(yù)估免疫損傷風(fēng)險(xiǎn),因此昂貴的免疫治療的必要性有待商榷。趨化因子靶向治療的難點(diǎn)在于趨化因子網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜及劑量難以把控。免疫耐受治療是今后研究熱點(diǎn)之一,但目前早期免疫耐受治療并無(wú)明顯效果。

    2.2 “中游”膽道損傷治療靶點(diǎn) 緩解膽汁淤積是PBC治療的核心。膽汁形成受肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)錄時(shí)及轉(zhuǎn)錄后復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié),有證據(jù)表明膽汁淤積可能與膽汁分泌異常和阻塞性膽管損傷有關(guān)[11]。目前最有效的緩解膽汁淤積的藥物仍是UDCA,屬親水性膽汁酸。UDCA軛合物可刺激肝細(xì)胞囊泡的胞外分泌例如膽鹽輸出泵,或在肝細(xì)胞腫脹和膽汁淤積環(huán)境下促使肝細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MRP2)到達(dá)細(xì)胞膜并增強(qiáng)肝細(xì)胞的分泌功能[12]。正常肝細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也證實(shí)UDCA軛合物通過(guò)鈣離子/Ⅱ型纖維醇-1,3,4-三磷酸鹽受體/傳統(tǒng)型蛋白激酶Cα/蛋白激酶 A依賴性機(jī)制完成頂端載體插入實(shí)現(xiàn)利膽功能[13]。因此作者認(rèn)為膽汁酸治療的最優(yōu)化方案是激活分泌相關(guān)的信號(hào)通路。

    在PBC中膽管細(xì)胞和阻塞性膽汁淤積的關(guān)系尚不明確。膽管細(xì)胞的“膽汁性碳酸氫鹽屏障”是用來(lái)對(duì)抗葡萄糖醛酸軛合膽汁酸毒性作用的保護(hù)機(jī)制。體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)“膽汁性碳酸氫鹽屏障”能夠緩解膽道損傷和膽管纖維化[14]。而UDCA能夠在常規(guī)劑量下刺激膽管碳酸氫鹽分泌,還可與OCA、糖皮質(zhì)激素受體/孕烷X受體(PXR)激動(dòng)劑布地奈德或nor-UDCA等聯(lián)合治療[15]。Nor-UDCA是目前發(fā)現(xiàn)促碳酸氫鹽分泌的最有效物質(zhì)。PPARα激動(dòng)劑可通過(guò)高表達(dá)頂端磷脂翻轉(zhuǎn)酶ABCB4基因穩(wěn)固肝內(nèi)小膽管的碳酸氫鹽屏障,進(jìn)而強(qiáng)化膽汁的磷脂分泌、混合膠束生成,降低膽管內(nèi)毒性膽汁酸單體水平[16]。以上基本囊括了膽汁性疾病的抗膽汁淤積、抗炎及抗纖維化治療。無(wú)論膽汁淤積的微觀機(jī)制如何復(fù)雜,都要經(jīng)歷BEC損傷和導(dǎo)管細(xì)胞不斷增殖的循環(huán)過(guò)程。隨時(shí)發(fā)生的BEC上皮間葉樣轉(zhuǎn)變與膽管的缺失破壞密切相關(guān)。靶向抗衰老是延緩BEC導(dǎo)管破壞的新熱點(diǎn)。但BEC細(xì)胞衰老并不是被動(dòng)行為,它與炎性衰老細(xì)胞分泌有關(guān)[17]。綜上所述,這些發(fā)現(xiàn)揭示了免疫反應(yīng)與膽汁淤積過(guò)程相互作用的復(fù)雜性,也為藥物的序貫或聯(lián)合治療提供了新思路。

    2.3 “下游”纖維化治療靶點(diǎn) 隨著PBC病情發(fā)展,纖維化細(xì)胞外基質(zhì)不斷沉積終將導(dǎo)致肝硬化。纖維化反應(yīng)在PBC膽管損傷中占據(jù)突出地位,例如膽管細(xì)胞缺失,嚴(yán)重膽管反應(yīng),門(mén)靜脈周肝炎及門(mén)-門(mén)纖維化損傷的形成等。在纖維化進(jìn)程中T淋巴細(xì)胞和受損的BEC釋放大量纖維化介質(zhì),包括TGFβ1、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子BB和內(nèi)皮縮血管肽1,他們能夠激發(fā)纖維細(xì)胞活化,進(jìn)而表達(dá)肌纖維母細(xì)胞表型,分泌纖維性膠原。在酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病等疾病中,肝巨噬細(xì)胞活化刺激竇周肝星狀細(xì)胞分化成纖維化肌纖維母細(xì)胞進(jìn)而引發(fā)纖維化進(jìn)程[18]。另有研究miR-144通過(guò)調(diào)節(jié)TGFβ1使肝星狀細(xì)胞活化,加速晚期肝硬化進(jìn)程[19]。

    在PBC的抗纖維化治療中,匯管區(qū)成纖維細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞的表型差異是不可忽視的因素。雖然已找到部分纖維化靶點(diǎn)并在PBC潛伏期中證實(shí),但由于翻譯水平限制,門(mén)-門(mén)和周邊導(dǎo)管纖維化模型并不能重現(xiàn)其分子和細(xì)胞學(xué)事件。大部分體內(nèi)模型不能重現(xiàn)PBC的纖維化機(jī)制。膽管結(jié)扎是制作膽汁淤積動(dòng)物模型的主要手段,可模擬膽管損傷和匯管區(qū)纖維化。但這類(lèi)模型是缺乏免疫介導(dǎo)損傷的急性疾病模型,而匯管區(qū)成纖維細(xì)胞是否來(lái)源于成肌纖維細(xì)胞也有較大爭(zhēng)議[20]。另一種模擬膽汁淤積的動(dòng)物模型是用Mdr2(Abcb4)-/-小鼠制作具有硬化性膽管炎相關(guān)特征,例如洋蔥皮樣膽管纖維化[21]。自發(fā)性纖維化的發(fā)生機(jī)制是膽汁逆流入?yún)R管區(qū)導(dǎo)致匯管區(qū)炎癥和成纖維細(xì)胞活化。因此這類(lèi)模型更適用于模擬原發(fā)性硬化性膽管炎,在從成肌纖維細(xì)胞誘導(dǎo)匯管區(qū)成纖維細(xì)胞方面與PBC更具相關(guān)性。

    在抗肝纖維化研究中,整合素αVβ6和類(lèi)賴氨酰氧化酶2(lysyl oxidase homolog 2,LOXL2)的抑制劑具有延緩PBC病程進(jìn)展的潛力。αVβ6在肝上皮細(xì)胞及膽管上皮細(xì)胞中表達(dá),通過(guò)TGFβ1的活化作用影響PBC纖維化。αVβ6抑制劑對(duì)肝臟及膽管纖維化的保護(hù)作用已在Mdr2(Abcb4)-/-小鼠模型中證實(shí)[22]。Peng等[23]發(fā)現(xiàn)αVβ6在肝臟祖細(xì)胞中表達(dá),抗αVβ6抗體可抑制肝臟祖細(xì)胞向膽管上皮細(xì)胞和肝細(xì)胞分化,減少肝纖維化和肝癌的發(fā)生。單克隆抗體STX-100以αVβ6為靶點(diǎn),在特發(fā)性肺纖維化和慢性移植性腎病模型中已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。LOXL2可促進(jìn)膠原蛋白與彈性蛋白交聯(lián)反應(yīng),在PBC、原發(fā)性硬化性膽管炎和非酒精性脂肪性肝炎中表達(dá)增強(qiáng)。LOXL2抑制劑的治療效果尚處于臨床研究進(jìn)程中。

    2.4 疾病進(jìn)程的多階段治療靶點(diǎn) 個(gè)體化診斷和治療將是終極目標(biāo)。膽汁酸的生物活性復(fù)雜,包括免疫前和炎癥前反應(yīng)[24]。膽汁淤積的微環(huán)境改變誘發(fā)了PBC患者自身免疫,產(chǎn)生新抗原表位破壞機(jī)體的免疫耐受。UDCA或FXR激動(dòng)劑具有抗炎性反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)的生物特性,但目前膽汁酸的免疫調(diào)節(jié)對(duì)緩解CD8+T淋巴細(xì)胞損傷BEC的作用尚不明確。對(duì)BEC損傷的治療還需從自身免疫和膽汁淤積兩角度考慮。具有抗膽汁淤積和纖維化損傷雙重效果的藥物前景十分廣闊。小鼠肝病模型中已證實(shí)nor-UDCA具有促膽汁排泄和膽管上皮細(xì)胞修復(fù)功能[25]。FXR激動(dòng)劑具有抗纖維化作用,改善血液中肝生化水平[26],但10%患者有瘙癢等副作用[27]。

    3 對(duì)癥治療的發(fā)展方向

    PBC的兩個(gè)典型臨床癥狀是瘙癢和乏力,UDCA治療無(wú)法改善,一般不會(huì)自行緩解。瘙癢可發(fā)生于全身任何部位,人群差異性較大,其分子機(jī)制尚不清楚,目前尚無(wú)有效的二線治療方案。膽汁酸螯合劑和利福平雖能緩解瘙癢癥狀,但對(duì)人體副作用較大。乏力包括多種社會(huì)學(xué)狀態(tài),生理機(jī)制復(fù)雜,可能與中樞及外周條件均相關(guān)。乏力的藥物治療效果不佳,目前尚無(wú)PBC患者乏力的解決方案。

    3.1 瘙癢治療靶點(diǎn) 瘙癢在PBC患者中很常見(jiàn),伴隨睡眠剝奪時(shí)會(huì)引起系統(tǒng)癥狀[28]。膽汁淤積導(dǎo)致的致癢源尚不清楚,以往憑借經(jīng)驗(yàn)化治療。有研究[29]發(fā)現(xiàn)致癢源隨血液循環(huán)全身,嚴(yán)重的瘙癢可通過(guò)血漿置換、白蛋白透析、陰離子血漿分離等途徑緩解。另有研究[30]發(fā)現(xiàn)致癢源也可進(jìn)入膽汁循環(huán),口服陰離子交換樹(shù)脂消膽胺或放置鼻膽管引流后瘙癢癥狀可以短暫緩解?;谝陨涎芯?,回腸Na+膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑的臨床試驗(yàn)已進(jìn)入Ⅱ期,包括LUM001(NCT01904058)[31]和GSK2330672(NCT01899703)[32]。致癢源在肝臟和腸道中完成生物轉(zhuǎn)化,與阿片類(lèi)和血清素系統(tǒng)相互影響,阿片類(lèi)受體拮抗劑納曲酮和選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑舍曲林均有抗瘙癢的作用。

    既往3年研究顯示催化致癢神經(jīng)元受體表達(dá)的溶血磷脂酸和催化溶血磷脂酸分泌的催化酶自毒素是瘙癢患者體內(nèi)致癢源級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵部分。瘙癢程度與自毒素血清水平有關(guān),與其他致癢源如膽鹽、內(nèi)源性阿片類(lèi)物質(zhì)、組胺或5-羥色胺等無(wú)關(guān)。更為重要的是,血清自毒素水平可反映考來(lái)維侖、利福平、鼻膽管引流或人工肝支持的治療效果。PXR激動(dòng)劑利福平在肝細(xì)胞系中影響自毒素基因的轉(zhuǎn)錄可能是它緩解瘙癢的機(jī)制之一[33]。以血清自毒素和溶血磷脂酸為靶點(diǎn)是治療PBC和淤膽性瘙癢的新思路。

    G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1(G protein coupled bile acid receptor 1,GPBAR1)可被膽汁酸激活,影響膽汁酸體內(nèi)平衡和炎性反應(yīng)。Alemi等[34]在小鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)膽汁酸可激活感覺(jué)神經(jīng)上的GPBAR1,刺激神經(jīng)肽的釋放,傳輸癢信號(hào)。非結(jié)合脫氧膽酸在此類(lèi)小鼠模型中濃度很高,但在瘀膽性患者體內(nèi)幾乎檢測(cè)不到。這項(xiàng)研究表明神經(jīng)類(lèi)固醇較膽汁酸更易激活GPBAR1。在原發(fā)性硬化性膽管炎的動(dòng)物模型中,激活BEC上的GPBAR1可促進(jìn)碳酸氫鹽分泌,引發(fā)細(xì)胞增殖,抑制其凋亡。Keitel等[35]在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)藥物激活GPBAR1可減輕肝臟和系統(tǒng)炎癥反應(yīng),促進(jìn)瘙癢的發(fā)生。

    3.2 乏力治療靶點(diǎn) 慢性乏力是最常見(jiàn)的PBC繼發(fā)癥狀,嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。乏力的生理機(jī)制十分復(fù)雜,與中樞和外周因素均相關(guān),如睡眠障礙(尤其白天嗜睡)和自主神經(jīng)功能障礙,這兩部分將是今后研究的靶點(diǎn)[36]。中樞性乏力主要反映于乏力癥狀本身,在其他膽汁淤積性疾病如原發(fā)性硬化性膽管炎和小鼠膽管結(jié)扎模型中可以高效復(fù)制這一生物學(xué)行為[37]。自主神經(jīng)功能障礙主要與腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)損傷和移植術(shù)后免疫循環(huán)調(diào)節(jié)異常相關(guān)[38]。?;切苋パ跄懰峥扇趸瘍?nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激保護(hù)神經(jīng)功能,目前是一種有潛力的治療藥物[39]。外周性乏力主要來(lái)源于肌肉無(wú)氧代謝,與PDC代謝異常及PBC特異性抗PDC抗體相關(guān)[40]。B淋巴細(xì)胞消耗療法對(duì)PBC繼發(fā)性乏力的作用尚待評(píng)價(jià)。替代療法包括弱化PDC自身抗原性,增加單羧酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性(尤其單羧酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4)及運(yùn)動(dòng)療法等。

    4 小結(jié)與展望

    PBC患者主要發(fā)病年齡都在55歲以上,目前UDCA療法能控制大部分患者的疾病進(jìn)程。早期診斷和治療比單純研究新療法更重要,但對(duì)于常規(guī)治療反應(yīng)較差的患者則亟需新療法。近年來(lái),治療主要針對(duì)疾病關(guān)鍵進(jìn)程中的不同靶點(diǎn),例如以上游免疫反應(yīng)作為靶點(diǎn)治療初始BEC損傷,以膽汁酸生物合成和反饋調(diào)節(jié)為靶點(diǎn)治療“中游”BEC損傷和以BEC為靶點(diǎn)延緩“下游”纖維化進(jìn)程等潛在療法。此類(lèi)靶向治療需對(duì)疾病進(jìn)程中的多通路聯(lián)合治療。綜上所述,PBC的治療將從疾病分層、診斷、新藥物研發(fā)、治療時(shí)機(jī)及預(yù)后工具等多方面繼續(xù)發(fā)展。

    [1] BEUERS U, GERSHWIN ME, GISH RG, et al. Changing nomenclature for PBC: from ‘cirrhosis’ to ‘cholangitis’[J]. Gut, 2015, 64(11): 1671-1672.

    [2] CARBONE M, MELLS GF, PELLS G, et al. Sex and age are determinants of the clinical phenotype of primary biliary cirrhosis and response to ursodeoxycholic acid[J]. Gastorenterology, 2013, 144(3): 560-569.

    [3] MELLS GF, FLOYD JA, MORLEY KI, et al. Genome-wide association study identifies 12 new susceptibility loci for primary biliary cirrhosis[J]. Nat Genet, 2011, 43(4): 329-332.

    [4] HIRSCHFIELD GM, GERSHWIN ME, STRAUSS R, et al. Ustekinumab for patients with primary biliary cholangitis who have an inadequate response to ursodeoxycholic acid: a proof-of-concept study[J]. Hepatology, 2016, 64(1): 189-199.[5] AFFORD SC, AHMED-CHOUDHURY J, RANDHAWA S, et al. CD40 activation-induced, Fas-dependent apoptosis and NF-kappaB/AP-1 signaling in human intrahepatic biliary epithelial cells[J]. FASEB J, 2001, 15(13): 2345-2354.[6] MYERS RP, SWAIN MG, LEE SS, et al. B-cell depletion with rituximab in patients with primary biliary cirrhosis refractory to ursodeoxycholic acid[J]. Am J Gastroenterol, 2013, 108(6): 933-941.

    [7] LENS S, LEOZ M, NAZAL L, et al. Bezafibrate normalizes alkaline phosphatase in primary biliary cirrhosis patients with incomplete response to ursodeoxycholic acid[J]. Liver Int, 2014, 34(2): 197-203.

    [8] NEVENS F, ANDREONE P, MAZZELLA G, et al. A placebo-controlled trial of obeticholic acid in primary billary cholangitis[J]. N Engl J Med, 2016, 375(7): 631-643.

    [9] LIASKOU E, HIRSCHFIELD GM, GERSHWIN ME, et al. Mechanisms of tissue injury in autoimmune liver diseases[J]. Semin Immunopathol, 2014, 36(5): 553-568.

    [10] KITA H, LIAN ZX, van de WATER J, et al. Identification of HLA-A2-restricted CD8+cytotoxic T-cell responses in primary biliary cirrhosis: T-cell activation is augmented by immune complexes cross presented by dendritic cells[J]. J Exp Med, 2002, 195(1): 113-123.

    [11] MAILLETTE de BUY WENNIGER LJ, OUDE ELFERINK RP, BEUERS U. Molecular targets for the treatment of fibrosing cholangiopathies[J]. Clin Pharmacol Ther, 2012, 92(3): 381-387.

    [12] BEUERS U, NATHANSON MH, ISALES CM, et al. Tauroursodeoxycholic acid stimulates hepatocellular exocytosis and mobilizes extracellular Ca++mechanisms defective in cholestasis[J]. J Clin Invest, 1993, 92(6): 2984-2993.

    [13] BEUERS U. β1-Integrin is a long-sought sensor for tauroursodeoxycholic acid[J]. Hepatology, 2013, 57(3): 867-869.

    [15] BAGHDASARYAN A, CLAUDEL T, GUMHOLD J, et al. Dual farnesoid X receptor/TGR5 agonist INT-767 reduces liver injury in the Mdr2-/-(Abcb4-/-) mouse cholangiopathy model by promoting biliary HCO3-output[J]. Hepatology, 2011, 54(4): 1303-1312.

    [16] GHONEM NS, ANANTHANARAYANAN M, SOROKA CJ, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha activates human multidrug resistance transporter 3/ATP-binding cassette protein subfamily B4 transcription and increases rat biliary phosphatidylcholine secretion[J]. Hepatology, 2014, 59(3): 1030-1042.

    [17] BYUN HO, LEE YK, KIM JM, et al. From cell senescence to age-related diseases: differential mechanisms of action of senescence-associated secretory phenotypes[J]. BMB Rep, 2015, 48(10): 549-558.

    [18] WANG Q, DAI X, YANG W, et al. Caffeine protects against alcohol-induced liver fibrosis by dampening the cAMP/PKA/CREB pathway in rat hepatic stellate cells[J]. Int Immunopharmacol, 2015, 25(2): 340-352.

    [19] LIU Z, YI J, YE R, et al. miR-144 regulates transforming growth factor-β1 iduced hepatic stellate cell activation in human fibrotic liver[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2015, 8(4): 3994-4000.

    [20] IWAISAKO K, JIANG C, ZHANG M, et al. Origin of myofibroblasts in the fibrotic liver in mice[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2014, 111(32): e3297-e3305.

    [21] POPOV Y, PATSENKER E, FICKERT P, et al. Mdr2(Abcb4)-/-mice spontaneously develop severe biliary fibrosis via massive dysregulation of pro-and antifibrogenic genes[J]. J Hepatol, 2005, 43(6): 1045-1054.

    [22] POPOV Y, PATSENKER E, STICKEL F, et al. Integrin αvβ6 is a marker of the progression of biliary and portal liver fibrosis and a novel target for antifibrotic therapies[J]. J Hepatol, 2008, 48(3): 453-464.

    [23] PENG ZW, IKENAGA N, LIU SB, et al. Integrin αvβ6 critically regulates hepatic progenitor cell function and promotes ductular reaction, fibrosis, and tumorigenesis[J]. Hepatology, 2016, 63(1): 217-232.

    [24] POUPON R. Ursodeoxycholic acid and bile-acid mimetics as therapeutic agents for cholestatic liver diseases: an overview of their mechanisms of action[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2012, 36(Suppl 1): s3-s12.

    [25] SOMBETZKI M, FUCHS CD, FICKERT P, et al. 24-nor-ursodeoxycholic acid ameliorates inflammatory response and liver fibrosis in a murine model of hepatic schistosomiasis[J]. J Hepatol, 2015, 62(4): 871-878.

    [26] NEVENS F, ANDREONE P, MAZZELLA G, et al. The first primary biliary cirrhosis (PBC) phase 3 trial in two decades-an international study of the FXR agonist obeticholic acid in PBC patients[J]. J Hepatol, 2014, 60(1): s525-s526.[27] HIRSCHFIELD GM, MASON A, LUKETIC V, et al. Efficacy of obeticholic acid in patients with primary biliary cirrhosis and inadequate response to ursodeoxycholic acid[J]. Gastroenterology, 2015, 148(4): 751-761.

    [28] BEUERS U, KREMER AE, BOLIER R, et al. Pruritus in cholestasis: facts and fiction[J]. Hepatology, 2014, 60(1): 399-407.

    [29] LECKIE P, TRITTO G, MOOKERJEE R, et al. 'Out-patient' albumin dialysis for cholestatic patients with intractable pruritus[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2012, 35(6): 696-704.

    [30] KREMER AE, NAMER B, BOLIER R, et al. Pathogenesis and management of pruritus in PBC and PSC[J]. Dig Dis, 2015, 33(Suppl 2): 164-175.

    [31] US National Library of Medicine. Clinical Trials.gov[EB/OL]. 2014, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01904058.[32] US National Library of Medicine. Clinical Trials.gov[EB/OL]. 2014, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01899703.[33] KREMER AE, DIJK R, LECKIE P, et al. Serum autotaxin is increased in pruritus of cholestasis, but not of other origin and responds to therapeutic interventions[J]. Hepatology, 2012, 56(4): 1391-1400.

    [34] ALEMI F, KWON E, POOLE DP, et al. The TGR5 receptor mediated bile acid-induce itch and analgesia[J]. J Clin Invest, 2013, 123(4): 1513-1530.

    [35] KEITEL V, REICH M, HAUSSINGER D, et al. TGR5: pathogenetic role and/or therapeutic target in fibrosing cholangitis?[J]. Clin Rev Allergy Immunol, 2015, 48(2-3): 218-225.[36] JOPSON L, JONES DE. Fatigue in primary biliary cirrhosis: prevalence, pathogenesis and management[J]. Dig Dis, 2015, 33(Suppl 2): 109-114.

    [37] D′MELLO C, RIAZI K, LE T, et al. P-selectin-mediated monocyte-cerebral endothelium adhesive interactions link peripheral organ inflammation to sickness behaviors[J]. J Neurosci, 2013, 33(37): 14878-14888.

    [38] HOLLINGSWORTH KG, JONES DE, TAYLOR R, et al. Impaired cerebral autoregulation in primary biliary cirrhosis: implications for the pathogenesis of cognitive decline[J]. Liver Int, 2010, 30(6): 878-885.

    [39] DIONISIO PA, AMARAL JD, RIBEIRO MF, et al. Amyloid-βpathology is attenuated by tauroursodeoxycholic acid treatment in APP/PS1 mice after disease onset[J]. Neurobiol Aging, 2015, 36(1): 228-240.

    [40] HOLLINGSWORTH KG, NEWTON JL, TAYLOR R, et al. Pilot study of peripheral muscle function in primary biliary cirrhosis: potential implications for fatigue pathogenesis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008, 6(9): 1041-1048.

    引證本文:CHEN RB, WU XM, WU Y, et al. Novel therapeutic targets for primary biliary cholangitis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 998-1002. (in Chinese) 陳榮彬, 吳學(xué)銘, 吳穎, 等. 原發(fā)性膽汁性膽管炎的藥物治療新靶點(diǎn)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(5): 998-1002.

    (本文編輯:王亞南)

    Novel therapeutic targets for primary biliary cholangitis

    CHENRongbin,WUXueming,WUYing,etal.

    (TheSecondAffiliatedHospitalofSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200003,China)

    Primary biliary cholangitis (PBC) is a chronic autoimmune-mediated liver disease manifesting as progressive cholestasis and non-purulent inflammation in small- and medium-sized intrahepatic bile ducts. It finally progresses to liver cirrhosis and liver cancer and greatly threatens patient's life. Studies have found that ursodeoxycholic acid (UDCA) can treat PBC effectively. There is a constant increase in the proportion of patients with poor response to UDCA who have undergone transplantation or died, and therefore, new therapeutic regimens should be developed as soon as possible. It is necessary to develop new drugs which act on the key processes of disease progression, such as the "upstream" immune response, the "midstream" bile duct injury, and the "downstream" fibrotic process. Combination treatment with drugs targeting different pathways is a trend for future development. This article summarizes current potential therapeutic regimens for PBC and assesses the challenges in the treatment of PBC.

    liver cirrhosis, biliary; therapy; review

    10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.044

    2016-12-27;

    2017-01-18。

    陳榮彬(1990-),男,博士,主要從事自身免疫性肝病研究。吳學(xué)銘(1991-),男,博士,主要從事自身免疫性肝病研究。二者對(duì)本文貢獻(xiàn)相同,同為第一作者。

    姚定康,電子信箱:czyaodingkang@163.com。

    R575.22

    A

    1001-5256(2017)05-0998-05

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