抗苗勒管激素臨床應(yīng)用研究進展*

李思思，韓崇旭

(1.揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇揚州 225001；2.江蘇省蘇北人民醫(yī)院檢驗科，江蘇揚州 225001)

·綜述·

抗苗勒管激素臨床應(yīng)用研究進展*

李思思1，韓崇旭2

(1.揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇揚州 225001；2.江蘇省蘇北人民醫(yī)院檢驗科，江蘇揚州 225001)

抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)由睪丸未成熟支持細胞和卵巢生長卵泡的顆粒細胞產(chǎn)生，能抑制雄性苗勒氏管發(fā)育，參與卵泡生長發(fā)育的調(diào)控，表現(xiàn)為抑制起始募集，并進一步阻止優(yōu)勢卵泡的選擇。血清AMH水平基本沒有波動，十分穩(wěn)定，能比較可靠地反映卵巢的儲備功能。在控制性超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation,COH)過程中，AMH與患者的卵巢反應(yīng)性密切關(guān)聯(lián)，對其預(yù)測評估及指導(dǎo)個性化給藥方案有著一定的參考價值，避免卵巢不良反應(yīng)的發(fā)生，在臨床上日益受到重視。目前AMH已有多種檢測試劑盒，但其評價標準及參考區(qū)間仍有待規(guī)范和統(tǒng)一。

抗苗勒管激素；卵巢儲備；卵巢反應(yīng)性；妊娠結(jié)局；檢測方法

人類輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)于七十年代末興起，包括兩大類，第1類是人工授精，第2類是體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transplantation，IVF-ET)和胞漿內(nèi)單精子注射(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)等。作為體外受精技術(shù)的決定性節(jié)點，控制性超促排卵對于選取可利用胚胎及輔助生殖的結(jié)局至關(guān)重要?？姑缋展芗に?anti-Müllerian hormone，AMH)主要通過預(yù)測卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育狀況來評價卵巢儲備及反應(yīng)性能。AMH作為指導(dǎo)刺激方案和劑量個體化方案的指標，能降低卵巢過度刺激或卵巢低反應(yīng)現(xiàn)象的出現(xiàn)概率[1]。而對于妊娠結(jié)局的評估，研究表明AMH與出生率相關(guān)性較大，可反映獲卵數(shù)和優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)，預(yù)測妊娠率的敏感性及特異性均較高[2]。但有學(xué)者認為，血清AMH和臨床妊娠率的關(guān)系較弱，并不能很好地反映輔助生殖的效果[3]。因此，目前AMH對于ART最終結(jié)局的預(yù)估作用，尚存在不少爭論。本文主要綜述AMH新的研究進展。

1 AMH的生物學(xué)特性

AMH最早由Alfred Jost在1947年發(fā)現(xiàn)，是轉(zhuǎn)化生長因子β超家族的成員之一。AMH是一種分子量較小的二聚糖蛋白，由兩個相同的70 000 bp亞基通過二硫鍵連接形成[4]。對于男性，AMH最開始出現(xiàn)在8周胎兒睪丸的支持細胞中，在苗勒氏管向男性生殖器官的分化中起到調(diào)控作用；對于女性，九個月左右胎兒的卵巢顆粒細胞最早開始分泌AMH，并且因為年齡和性別的不同而呈現(xiàn)出不同的水平[5]。

1.1AMH與卵泡發(fā)育的特點 卵泡的生長發(fā)育不僅被下丘腦-垂體-性腺軸所調(diào)節(jié)，還受到卵巢眾多局部因子共同參與的調(diào)控，例如AMH、抑制素B、生長分化因子-9及骨形態(tài)發(fā)生蛋白等。這些因子以自分泌和旁分泌的形式對卵巢和垂體進行調(diào)節(jié)，互相作用，構(gòu)成了一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。其中AMH對于卵泡的發(fā)育和成熟起到不可忽視的作用，并引起醫(yī)務(wù)人員濃厚的興趣。研究表明[6]，AMH在原始卵泡中不分泌，在竇前卵泡和不大于4 mm的小竇狀卵泡的顆粒細胞

中大量分泌，達到高峰。隨著卵泡的繼續(xù)成熟，AMH在大竇狀卵泡中的分泌量卻逐步下降。當卵泡增長超過8 mm時，AMH就會停止分泌。卵泡在成熟的過程中共有兩次募集，一次是起始募集，另一次則是周期募集。剛出生時始基卵泡池正常的小鼠[7]，在AMH基因被敲除后，25 d及4個月大時，和野生小鼠相比，其卵巢中生長卵泡的數(shù)量顯著升高，而始基卵泡的數(shù)量卻逐漸下降。在13個月大時基本無始基卵泡，并且竇前和小竇狀卵泡的數(shù)目也降到很低的程度。表明基因敲除小鼠的始基卵泡在發(fā)情周期開始前已經(jīng)大量募集，使得該池過早耗盡，間接證明了AMH 在卵泡發(fā)育過程中抑制起始募集的作用。Durlinger 等[8]提出AMH可能參與了卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)敏感性閾值的調(diào)控，使生長卵泡對于FSH的反應(yīng)性下降，從而阻滯竇前卵泡和小竇卵泡向優(yōu)勢卵泡發(fā)育的進程。

1.2AMH受體及其調(diào)節(jié)方式 AMH通過與絲/蘇氨酸蛋白激酶受體Ⅰ型(AMHRⅠ)及Ⅱ型(AMHRⅡ)的結(jié)合，來參與對生殖器官的調(diào)節(jié)。發(fā)揮主要功能且涉及到性分化的單跨膜蛋白AMHRⅡ由AMHRⅡ基因指導(dǎo)合成，一般是在性腺以及苗勒氏管四周的間質(zhì)細胞中產(chǎn)生。AMHRⅡ?qū)MH和AMHRⅠ連接在一起，便組成了相互作用的異聚體受體復(fù)合物。下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Smad蛋白磷酸化后，復(fù)合物再轉(zhuǎn)入細胞核內(nèi)，來調(diào)控下游基因的表達[9]。研究指出，AMH及其Ⅱ型受體與卵母細胞的生長發(fā)育有著密不可分的關(guān)系。卵母細胞在進行第一次減數(shù)分裂時卵泡液中AMH的水平要明顯高于第二次減數(shù)分裂，但是隨著卵子的成熟，AMH的水平卻逐步降低，并呈現(xiàn)出與AMHRⅡmRNA一致的變化方向。這表明AMH的高水平對卵母細胞的成熟起到抑制作用[10]。在探究其可能機制時發(fā)現(xiàn)，由于AMH降低卵泡對FSH刺激的反應(yīng)性，導(dǎo)致優(yōu)勢卵泡的選擇受阻，對超促排卵過程中卵泡同步化產(chǎn)生了影響。另一個可能原因是CYP19基因的表達被AMH抑制，使得P450芳香化酶的產(chǎn)量和活性下降。人體內(nèi)存留大量的雄激素，且無法產(chǎn)生更多雌激素，從而阻礙卵母細胞的生長和成熟[11]。

2 AMH和卵巢儲備功能

卵巢儲備功能通常指卵巢內(nèi)存留卵泡的數(shù)量及質(zhì)量，其個體差異性很大，能夠反映不同時期的生育潛能。Knauff等[12]指出，和竇卵泡計數(shù)(antral follicle count,AFC)及人抑制素B相比，AMH更能準確地反映卵泡池的耗竭程度，進而預(yù)測出女性性腺功能的衰退。Tsepelidis等[13]發(fā)現(xiàn)，AMH水平不受月經(jīng)周期的影響，所以取血測量的時間不受特殊限制，方便快捷，這是在臨床應(yīng)用中區(qū)別于AFC、FSH等評價指標的一大優(yōu)勢。AMH可根據(jù)卵巢儲備功能對年輕女性給予最佳生育時機的建議，也可以預(yù)測絕經(jīng)年齡。此外，AMH還能監(jiān)測放化療對卵巢功能的作用[14]。

3 AMH在預(yù)測卵巢反應(yīng)性中的作用

控制性超促排卵是幫助患者獲得能用于受精的成熟卵子的一種有效手段。在藥物促排卵過程中，卵泡刺激素的大劑量應(yīng)用使同一時期卵泡數(shù)目增多，繼而促進卵泡成熟點與FSH高峰的同步化以及優(yōu)勢卵泡的出現(xiàn)，大量成熟卵子可被用于IVF/ICSI-ET，增加了妊娠概率。因此，卵巢對藥物的反應(yīng)性尤為重要，它可以指導(dǎo)使用個體化的促排方案，給予適當?shù)拇傩韵偌に蒯尫偶に丶觿?Gonadotropin releasing hormone agaonist, GnRHa)啟動劑量，從而減少不良反應(yīng)的發(fā)生并獲得相當數(shù)量的優(yōu)質(zhì)卵子。楊旭輝等[15]通過對接受IVF-ET治療的179例不孕患者的研究發(fā)現(xiàn)，卵巢各反應(yīng)組中AMH水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，與獲卵數(shù)成明顯正相關(guān)，其預(yù)測卵巢低反應(yīng)的ROC曲線下的面積(area under curve，AUC)為0.107，預(yù)測高反應(yīng)的AUC為0.822； AMH和AFC 聯(lián)合預(yù)測卵巢高反應(yīng)的AUC達到0.826，稍優(yōu)于單個指標預(yù)測。在對AMH與卵巢低反應(yīng)性關(guān)系的研究中[16]發(fā)現(xiàn)，采用ROC曲線確定界值，把AMH<1.275 μg/L作為界值預(yù)測卵巢低反應(yīng)，其敏感性達0.786，特異性達0.852，高于其他指標；把AFC<8個作為界值預(yù)測卵巢低反應(yīng)，敏感性達0.643。還有研究人員[17]指出，當AMH<1.26 ng/mL時，能很好地說明卵巢反應(yīng)性的下降。Lee[18]等也認為血清AMH和獲卵數(shù)具有很高的相關(guān)性。綜上所述，血清AMH對卵巢反應(yīng)性有很好的評價功能，它與AFC的聯(lián)合檢測在提示卵巢儲備和卵巢反應(yīng)性方面更具可靠性和準確性。有文獻[19]證明在整個COH周期的卵泡期中，AMH從促排卵之日起逐漸下降，至HCG注射日AMH水平最低，此后取卵日又開始逐漸上升，并且任何時刻的AMH值與卵巢反應(yīng)性均具有正相關(guān)性。Penarrubia等[20]認為降調(diào)節(jié)后月經(jīng)第3天AMH水平預(yù)測卵巢反應(yīng)性的價值優(yōu)于基礎(chǔ)日。使用GnRHa治療后月經(jīng)第5天AMH對周期取消更有指導(dǎo)意義，研究顯示，降調(diào)后AMH預(yù)測的AUC為0.81，而基礎(chǔ)AMH預(yù)測的AUC為0.67，且以降調(diào)后AMH 4.9 pmol/L為界值，敏感性是53%，特異性達到了93%。AMH水平能夠在客觀程度上反映卵泡池的大小，而降調(diào)節(jié)可使基礎(chǔ)AMH高值降低，低值升高，總體上表現(xiàn)為歸中的傾向，這樣便有適當數(shù)量的卵泡進入卵泡池，從而使獲卵數(shù)達到理想的目標。

4 AMH和妊娠結(jié)局

臨床妊娠結(jié)局不僅與卵子和胚胎有關(guān)，還依賴于子宮內(nèi)膜及內(nèi)分泌等因素的相互影響。顆粒細胞產(chǎn)生的AMH能夠進入卵泡液在卵巢局部發(fā)揮作用，而卵泡液是孕育卵母細胞生長的直接局部環(huán)境，其中的各種細胞因子對于卵子的發(fā)育潛能和胚胎質(zhì)量有著極大的影響，在一定程度上決定IVF/ICSI-ET的結(jié)局。有學(xué)者對1 156名婦女AMH與累積出生率的關(guān)系進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)高水平的AMH其累積出生率也高。同時表明AMH與年齡和可移植胚胎數(shù)明顯相關(guān)，它通過預(yù)測COH獲卵數(shù)來間接預(yù)測累積出生率[21]。La Marca等[22]甚至發(fā)現(xiàn)在改變了獲卵數(shù)之后，AMH與IVF出生率仍然相關(guān)。這說明AMH不僅影響卵子的數(shù)量，還可能影響卵子的質(zhì)量。但Broer等[23]指出月經(jīng)第3天的AMH水平能預(yù)測卵巢反應(yīng)性從而防止卵巢過度刺激的發(fā)生，可并無證據(jù)顯示它對ART治療的妊娠率有評價性。Fi?icioglu等[24]總結(jié)出AMH對獲卵數(shù)的陽性預(yù)測值達到了96%，然而與妊娠結(jié)局幾乎沒有關(guān)系。Bhide等[25]認為AMH與卵巢反應(yīng)性的定量關(guān)系不能用來外推到臨床妊娠率和患者的治療效果上，低AMH水平的年輕患者也有可能獲得良好的妊娠結(jié)果。另一方面，如果患者年紀較大且AMH水平較低，那么IVF結(jié)局可能不甚理想。AMH不能單獨被用來評價臨床妊娠率，它與年齡因素的結(jié)合可能會對結(jié)果的判斷更加可靠[26-27]。關(guān)于AMH能否有效地預(yù)計妊娠的結(jié)局，到目前為止還沒有確切的結(jié)論證實。由于一些分析實驗的患者人數(shù)較少，且對于相關(guān)變量的控制也不盡相同，導(dǎo)致了不同結(jié)果甚至矛盾說法的出現(xiàn)。所以我們需要擴大隨機樣本量，并且尋找新的研究思路，來進一步探索AMH與臨床妊娠率的關(guān)系。

5 AMH的檢測方法

AMH主要采用基于免疫分析的ELISA檢測。AMH 一代測定法包括1999 年的 IOT 試劑(A11893 IVD EU only)和 2003 年的 DSL 試劑(DSL 10-14400)，它們采用不同的原發(fā)性抗體和標準。IOT 試劑使用 ng/mL作為單位，而 DSL 試劑則是pmol/L，根據(jù) AMH 的分子量 140 kDa 進行單位的轉(zhuǎn)換，1 ng/mL=7.14 pmol/L[28]。

自從2011年以來，二代 ELISA試劑盒(AMH Gen Ⅱ A79765)逐漸取代IOT和DSL，它將DSL的抗體和IOT的校準標準融合在一起，成為檢測AMH的常規(guī)方法[29]。補體干擾可能導(dǎo)致讀數(shù)偏低，從而造成實驗室和臨床醫(yī)生困惑，無法準確解釋AMH的測定結(jié)果，因此在2013年7月對該檢測方法進行了修訂。Bonifacio 等[30]選取492例自然受孕的妊娠早期婦女，分別采用原始和修訂后的二代檢測方法來測定她們的血清水平，旨在比較兩種方法的差異，并試圖歸納出一個廣泛的女性參考區(qū)間。與修訂后的檢測方法相比，原始檢測方法明顯低估了AMH水平(P<0.001)，中位數(shù)分別為8.4和14.2 pmol/L。根據(jù)修訂后方法測定的AMH水平，能夠建立一個與年齡相關(guān)的參考區(qū)間，在27歲時達到峰值，此后隨著年齡的增長AMH水平逐漸下降。20至24歲AMH水平的中位數(shù)為17.3 pmol/L，25至29歲為20.5 pmol/L，30至34歲為17.8 pmol/L，35至39歲為10.8 pmol/L，40至44歲僅有6.1 pmol/L。因此，在使用不同的檢測方法及參考區(qū)間時，對于AMH結(jié)果的解釋需謹慎。

然而，人工ELISA檢測方法費時費力，且易受到操作過程的影響。為了提供更具重現(xiàn)性和準確性的實驗結(jié)果，貝克曼庫爾特公司研發(fā)了Access AMH全自動化學(xué)發(fā)光檢測試劑盒[31]。Demirdjian等[32]從靈敏度、線性、樣品穩(wěn)定性、參考區(qū)間等方面對Access AMH試劑盒與二代測定試劑盒進行比較，他們認為前者顯示出優(yōu)異的分析性能，將成為一種強大、快速、精確的AMH自動測定方法。Pearson等[33]指出了Access AMH試劑盒與二代測定試劑盒間具有良好的相關(guān)性，基于后者建立的女性AMH參考區(qū)間同樣能用前者來解釋。

美國Webster 公司旗下的Ansh實驗室也研發(fā)了兩種新的試劑盒，超靈敏 ELISA 定量測定試劑盒(2012)和 picoAMH試劑盒(2013)。其中，超敏試劑盒的性能特征與 AMH 二代測定法表現(xiàn)出很高的一致性。而picoAMH 試劑盒對于 AMH 低濃度的敏感性方面，顯示了較大的優(yōu)勢。檢測AMH 水平較低的血清標本，使用 picoAMH 試劑盒更容易發(fā)現(xiàn)差異。但以上兩種新試劑和二代試劑盒并未使用相同的抗體，測定結(jié)果不能通用，參考區(qū)間仍需要進一步的確定。

6 總結(jié)和展望

綜上所述，AMH對于卵泡的生長發(fā)育過程有著極為重要的作用。它在預(yù)測卵巢儲備功能及卵巢反應(yīng)性方面得到了廣泛的認同，但對于妊娠結(jié)局的評估意義眾說紛紜。妊娠結(jié)局受到很多因素影響，因此研究對象的納入和評價標準有待規(guī)范化。另外，AMH檢測方法、試劑盒的選用以及AMH參考區(qū)間也都需要進一步的探究和統(tǒng)一。AMH有著非常廣闊的應(yīng)用前景，近年來的研究成果使人們對其了解更加深入。個性化的促排卵方案滿足患者的心理需求，幫助患者得到理想的妊娠結(jié)果，也減輕了他們的痛苦和負擔。我們在今后的工作中將繼續(xù)以研究ART結(jié)局作為重點，期待能夠發(fā)現(xiàn)AMH更多的奧秘和價值。

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R446;R714.13

A

2017-01-05)

(本文編輯王海燕)

國家“973”計劃子課題項目(2015CB755400)。

李思思，1994年生，女，碩士研究生，從事臨床檢驗診斷學(xué)研究。

韓崇旭，主任技師，碩士研究生導(dǎo)師，E-mail：hanchongxu@126.com。

10.13602/j.cnki.jcls.2017.09.10