通關(guān)藤及其制劑消癌平抗腫瘤的相關(guān)性研究

王祁民，孫利民，許劍峰

·綜述·

通關(guān)藤及其制劑消癌平抗腫瘤的相關(guān)性研究

王祁民，孫利民，許劍峰

通關(guān)藤；抗腫瘤藥；臨床療效

通關(guān)藤又名烏骨藤、通光藤、通關(guān)散、奶漿藤等[1-3]，最早記載于《滇南本草》，1974年版《云南省藥品標(biāo)準(zhǔn)》及《中國(guó)藥典》等均有收載。通關(guān)藤為摩羅科植物，入藥部位為干燥藤莖，味苦，性微甘、涼，有止咳平喘、祛痰、通乳、清熱解毒等功效[4]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)通關(guān)藤具有抗癌、平喘、抑菌、免疫調(diào)節(jié)、保肝、利尿等作用[5]。通關(guān)藤成分復(fù)雜[5]，含C21甾體皂苷、酚酸、萜類化合物、多糖、醇類等物質(zhì)，以往主要用于支氣管炎、哮喘等疾病治療，近年其制劑消癌平(如消癌平注射液、消癌平片、消癌平滴丸等)抗腫瘤作用顯著,受到臨床廣泛關(guān)注。本文復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)通關(guān)藤及其制劑消癌平的化學(xué)成分、藥理作用機(jī)制、臨床抗腫瘤療效綜述如下。

1 通關(guān)藤化學(xué)成分

有研究顯示，通關(guān)藤的主要活性成分為C21甾體皂苷，其抗腫瘤作用顯著[6]。C21甾體皂苷是一類苷元為孕甾烷衍生物與2-去氧糖合成苷，而從通關(guān)藤提取分離出的C21甾體皂苷高達(dá)50多種[7]。通關(guān)藤含綠原酸、琥珀酸、咖啡酸、香草酸、新綠原酸、隱綠原酸等多種有機(jī)酚酸，同時(shí)還含有白樺脂酸及白樺脂醇等三萜類化合物[8]、葡聚糖及雜多糖等多糖化合物[9]、甾醇、環(huán)醇類化合物等。消癌平是以通關(guān)藤為原料，采用低溫提取、生物分離及高科技離子交換萃取等現(xiàn)代中藥制取工藝，完整保留了藥物活性成分的中成藥，有口服和注射液等劑型。

2 通關(guān)藤及其制劑的抗腫瘤機(jī)制

2.1抑制腫瘤細(xì)胞增殖 通關(guān)藤能干擾腫瘤細(xì)胞DNA的合成，抑制其過度增殖。王淳等[10]研究發(fā)現(xiàn)，通關(guān)藤制劑消癌平注射液可抑制卵巢癌Caoy-3細(xì)胞增殖，使細(xì)胞周期停滯于G0/G1期，其作用機(jī)制可能是通過抑制PI3K活性，使PI3K/Akt細(xì)胞信號(hào)通路受阻，進(jìn)而抑制Akt磷酸化，降低活性，解除對(duì)p27的抑制，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。消癌平注射液還能通過抑制PI3K激酶活性，進(jìn)而抑制Akt磷酸化，最終抑制Caoy-3細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白絲的重排和細(xì)胞的侵襲作用。周婧倩等[11]采用四甲基偶氮唑鹽(MTT)法、人工重組基底膜實(shí)驗(yàn)及Transwell小室法，發(fā)現(xiàn)消癌平注射液及其三大有效組成成分(糖類、酚酸類、甾體皂苷類)均能不同程度的抑制人肺癌A549細(xì)胞、人肝癌BEL-7402細(xì)胞的增殖。

2.2誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 通關(guān)藤通過改變跨膜電位誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，亦可通過死亡受體途徑和調(diào)控基因表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。錢軍[12]發(fā)現(xiàn)消癌平注射液對(duì)體內(nèi)外的肝癌細(xì)胞均有一定的抑制作用，使G0/G1期細(xì)胞增多，G2/M期細(xì)胞減少，通過抑制Ki-67蛋白表達(dá)，使凋亡抑制蛋白Bcl-2表達(dá)減弱，凋亡蛋白Bax表達(dá)增強(qiáng)，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。李東等[13]將不同濃度的通關(guān)藤作用于U937及HL-60白血病細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其抗腫瘤作用顯著，其中形態(tài)染色濃度較高的消癌平注射液可誘導(dǎo)白血病細(xì)胞出現(xiàn)凋亡形態(tài)學(xué)改變。K562細(xì)胞是慢性粒細(xì)胞白血病急變期細(xì)胞株。有研究顯示，當(dāng)通關(guān)藤制劑作用于K562細(xì)胞時(shí)，p210cr-Ab1蛋白抑制線粒體釋放細(xì)胞色素C，導(dǎo)致Caspase-3激活延遲，從而延遲凋亡[14]。

2.3抑制腫瘤血管生成 腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移均依賴腫瘤血管的生長(zhǎng)，因此臨床可通過阻斷腫瘤血管的生成達(dá)到治療的目的。張銳[15]研究顯示烏骨藤注射液體外對(duì)人肝癌細(xì)胞Bel-7402的增殖有抑制作用且呈劑量依賴性，使Bel-7402細(xì)胞凋亡率上升，但細(xì)胞周期變化不大，推測(cè)烏骨藤注射液通過下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2的表達(dá)，進(jìn)而阻斷腫瘤血管的生成、轉(zhuǎn)移及侵襲。王美鑑等[16]研究認(rèn)為消癌平注射液可在體外和離體水平抑制大鼠血管生成，作用機(jī)制可能與抑制VGEF分泌，而VGEF引起VGEFR2及其下游AKT信號(hào)通路活化有關(guān)。

2.4細(xì)胞毒作用 張慧等[17]采用MTT法證實(shí)通關(guān)藤脂溶性成分對(duì)人肝癌細(xì)胞系HepG-2細(xì)胞有明顯的細(xì)胞毒活性。蔣毅等[18]等應(yīng)用MTT法探討通關(guān)藤乙醇提取物對(duì)人骨肉瘤細(xì)胞Saos-2、人胃癌細(xì)胞SGC-7901、人肝癌細(xì)胞Bel-7404等體外細(xì)胞毒作用，發(fā)現(xiàn)其對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制有不同敏感性，并呈一定的劑量依賴性。

2.5免疫調(diào)節(jié) 通關(guān)藤能提高人體免疫功能。陳兵等[19]檢測(cè)通關(guān)藤提取物對(duì)正常人淋巴細(xì)胞及刀豆蛋白、脂多糖誘導(dǎo)的人淋巴細(xì)胞增殖活性和巨噬細(xì)胞吞噬功能的影響，結(jié)果顯示通關(guān)藤提取物有促進(jìn)T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞增值的作用，且對(duì)正常免疫細(xì)胞和造血干細(xì)胞體外無明顯細(xì)胞毒作用。邢旺興等[20]采用酶聯(lián)免疫吸附法驗(yàn)證通關(guān)藤提取物能抑制小鼠腹腔巨噬細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子-α和小鼠脾細(xì)胞表達(dá)白細(xì)胞介素-2，提示通關(guān)藤苷能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，發(fā)揮抗腫瘤作用。韓麗等[21]研究發(fā)現(xiàn)通關(guān)藤提取物對(duì)人胃癌細(xì)胞SGC-7901、人肝癌細(xì)胞SMMC-7721、人宮頸癌細(xì)胞Hela及人纖維肉瘤細(xì)胞HT-1080均有抑制作用，且皂苷元能提高荷瘤小鼠胸腺指數(shù)及脾指數(shù)，有一定的免疫調(diào)節(jié)功能。

2.6降低腫瘤細(xì)胞耐藥性 通關(guān)藤提取物C21甾體皂苷Tenacissimoside A可作用于HepG2/Dox腫瘤細(xì)胞，阻止P-糖蛋白的表達(dá)，降低腫瘤細(xì)胞耐藥性，增強(qiáng)其對(duì)藥物的敏感性[22]。丁紀(jì)元等[23]發(fā)現(xiàn)消癌平聯(lián)合熱療可使VEGF基因表達(dá)下調(diào)，且VEGF、bFGF蛋白表達(dá)量較單藥組明顯下降，可逆轉(zhuǎn)吉非替尼非小細(xì)胞肺癌耐藥性。

3 通關(guān)藤及其制劑抗腫瘤的臨床應(yīng)用

3.1肝癌 吳建鐘等[24]采用不同劑量的消癌平及5-氟尿嘧啶對(duì)肝癌細(xì)胞株SMMC-7712進(jìn)行處理，應(yīng)用CCK-8試劑盒測(cè)定不同時(shí)間段的細(xì)胞活力，使用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒測(cè)定細(xì)胞增殖及凋亡基因的表達(dá)情況，結(jié)果顯示，消癌平聯(lián)合5-氟尿嘧啶對(duì)肝癌細(xì)胞體外生長(zhǎng)的抑制作用強(qiáng)于單藥處理，且凋亡基因p16INK4、p57KIP2、Caspase-3、PDCD5表達(dá)上調(diào)，增殖基因LETM1、SIRT6、UHRF1表達(dá)下調(diào)。趙瑞娟等[25]采用消癌平聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療老年原發(fā)性肝癌，結(jié)果顯示，消癌平治療肝癌有一定的效果，可改善機(jī)體一般狀況,提高生命質(zhì)量,降低藥物毒性及不良反應(yīng)發(fā)生率,具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。謝占濤等[26]應(yīng)用消癌平口服液聯(lián)合索拉菲尼治療肝癌移植術(shù)19例，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組患者生存時(shí)間延長(zhǎng)，生活質(zhì)量顯著提高。孟昭珂等[27]研究證實(shí)，通關(guān)藤提取物通關(guān)藤新苷B對(duì)人肝癌細(xì)胞Bel-7402和SMMC-7721體外具有較強(qiáng)的抑制作用。王泳等[28]報(bào)道消癌平注射液聯(lián)合氟尿嘧啶對(duì)不適合順鉑局部治療的晚期原發(fā)性肝癌患者是一種積極有效的治療方案。葛蕙心等[29]發(fā)現(xiàn)濃度為30～60 μg/ml的消癌平注射液對(duì)膀胱癌細(xì)胞有明顯抑制作用。

3.2消化道癌 劉義冰[30]探討消癌平注射液聯(lián)合FOLFRI化療方案治療晚期直腸癌100例的臨床效果，并與僅實(shí)施化療的對(duì)照組進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，對(duì)照組、治療組有效率分別為20%、36%，且治療組骨髓抑制作用顯著降低。武陽[31]比較了單用伊立替康(CP-Tll)與消癌平聯(lián)合CP-Tll治療老年晚期胃癌的臨床效果,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組癌胚抗原、癌抗原(CA)199和CA242水平顯著降低，疾病控制率明顯升高,且白細(xì)胞減少、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉、口腔黏膜炎和手足綜合征等不良反應(yīng)的發(fā)生率亦顯著降低，提示消癌平注射液聯(lián)合CP-Tll化療能提高患者的臨床受益率，減輕化療的毒性及不良反應(yīng)。鄧文英等[32]觀察消癌平注射液聯(lián)合紫杉醇與順鉑(TP)化療(試驗(yàn)組)治療晚期胃癌的臨床療效，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組有效率(66.7%)明顯高于對(duì)照組(26.7%)，且試驗(yàn)組生活質(zhì)量改善率明顯升高，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩組毒性及不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明消癌平注射液聯(lián)合TP化療治療晚期胃癌可提高臨床療效，改善患者生活質(zhì)量。

3.3肺癌 梅朝榮等[33]研究消癌平注射液聯(lián)合TP治療非小細(xì)胞肺癌的療效(治療組)，對(duì)照組僅予TP化療，發(fā)現(xiàn)治療組療效明顯高于對(duì)照組，且化療的毒性及不良反應(yīng)明顯減少。楊萬全等[34]觀察消癌平注射液聯(lián)合吉非替尼治療晚期肺腺癌的臨床療效及藥物毒性與不良反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)果顯示，治療組瘤體控制率、治療有效率、中位生存期、無進(jìn)展生存期、生存率均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，且皮膚毒性、胃腸道反應(yīng)等明顯降低(P<0.05)，但兩組肝功能損害比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明消癌平注射液聯(lián)合吉非替尼治療晚期肺腺癌臨床效果更好，毒性及不良反應(yīng)較低，值得臨床進(jìn)一步深入研究。李清林等[35]探討消癌平注射液聯(lián)合吉西他濱與順鉑(GP)化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果，結(jié)果表明，消癌平注射液聯(lián)合GP化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌未顯著提高患者的近期療效，但能減輕GP化療對(duì)機(jī)體的毒性及不良反應(yīng)，降低化療期間中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率，提高機(jī)體免疫力，同時(shí)有提高遠(yuǎn)期療效和生活質(zhì)量的趨勢(shì)。王朋增[36]研究消癌平對(duì)lewis肺癌小鼠移植瘤生長(zhǎng)的影響及其與細(xì)胞周期特異性化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的抗腫瘤效果，結(jié)果顯示，消癌平能明顯改善小鼠生存狀態(tài)，對(duì)lewis肺癌移植瘤有顯著抑制作用，降低小鼠病死率，抑瘤效果強(qiáng)于單用G1期細(xì)胞周期特異性化療藥物。

3.4其他腫瘤 喬占兵等[37]探討消癌平注射液聯(lián)合順鉑治療膀胱癌的臨床效果，結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，治療組有效率升高，自覺癥狀、日常生活、社會(huì)活動(dòng)、心理情緒狀態(tài)、軀體生理功能狀態(tài)明顯改善，且白細(xì)胞降低、血小板減少、惡心嘔吐、脫發(fā)、貧血、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率亦明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。肖紅梅等[38]觀察消癌平注射液聯(lián)合誘導(dǎo)化療及同步放化療對(duì)局部中晚期鼻咽癌的臨床療效，發(fā)現(xiàn)治療組完全緩解率高于對(duì)照組，骨髓抑制較輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且兩組毒性及不良反應(yīng)無顯著性差異。阮立為等[39]選取擇期進(jìn)行手術(shù)治療的乳腺癌66例，術(shù)前均接受西他賽+表柔比星+環(huán)磷酰胺(TEC)的新輔助治療，而治療組在此基礎(chǔ)上聯(lián)用消癌平注射液(60 ml/d靜脈滴注)進(jìn)行輔助治療，結(jié)果顯示，治療組近期總有效率(78.79%)較對(duì)照組(57.58%)顯著升高，且治療組3、5年的無病生存率和總生存率亦明顯升高，乳腺癌組織ER-α36的表達(dá)水平顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明消癌平能顯著提高乳腺癌新輔助化療近期及遠(yuǎn)期療效。

4 小結(jié)

通關(guān)藤及其制劑臨床廣泛使用，且抗腫瘤療效較好，應(yīng)用前景廣闊，但通關(guān)藤及消癌平成分復(fù)雜，其抗腫瘤主要活性成分為C21甾體皂苷，且關(guān)于C21甾體皂苷的鑒定分離目前尚處于起步階段，命名未統(tǒng)一。多數(shù)學(xué)者采用通關(guān)藤提取物進(jìn)行研究，較少對(duì)通關(guān)藤提取分離的某一種或一類成分進(jìn)行研究。此外，通關(guān)藤及其制劑的臨床療效不一致，可能與研究者的樣本量偏小等有關(guān)，需進(jìn)一步探討通關(guān)藤及消癌平在抗腫瘤過程中是否對(duì)正常細(xì)胞有抑制作用及藥物不良反應(yīng)與相互作用。

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河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃(20170245)

050051 石家莊，河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部(王祁民)；050082 石家莊，解放軍白求恩國(guó)際和平醫(yī)院質(zhì)量管理科(孫利民、許劍峰)

許劍峰，電話：0311-87978474；E-mail：64462039@qq.com

R282.7

A

1002-3429(2017)12-0102-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.12.037

2017-08-17 修回時(shí)間：2017-09-26)