長鏈非編碼RNA在結(jié)直腸癌中的研究進展

趙春梅,王旭東,申嫻娟,鞠少卿

(南通大學(xué)附屬醫(yī)院a.檢驗醫(yī)學(xué)中心，b.臨床醫(yī)學(xué)研究中心，江蘇南通 226001)

·綜述·

長鏈非編碼RNA在結(jié)直腸癌中的研究進展

趙春梅a,王旭東a,申嫻娟b,鞠少卿a

(南通大學(xué)附屬醫(yī)院a.檢驗醫(yī)學(xué)中心，b.臨床醫(yī)學(xué)研究中心，江蘇南通 226001)

結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展是一個多步驟、多階段、多基因參與的細胞遺傳性疾病。長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)是一類長度超過200 bp核苷酸，不具備蛋白質(zhì)編碼功能，但具有廣泛的基因表達調(diào)控作用的非編碼RNA分子。研究顯示，lncRNA在多種腫瘤中異常表達，其在結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要的作用，可作為結(jié)直腸癌診斷和預(yù)后的特異性分子標(biāo)志物以及有效的治療靶點。該文就lncRNA在結(jié)直腸癌中的研究進展作一綜述，以期為其臨床研究結(jié)直腸癌的診斷和治療提供依據(jù)。

長鏈非編碼RNA；結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，發(fā)生率和死亡率均較高[1]。結(jié)直腸癌的病因雖未明確，但其發(fā)生與飲食因素、遺傳因素、息肉、慢性炎癥刺激有關(guān)。癌細胞的侵襲與轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌高死亡率的主要原因[2]。長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)的異常表達與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展直接相關(guān)，且對結(jié)直腸癌的侵襲與轉(zhuǎn)移起重要的調(diào)控作用。

1 LncRNA概述

lncRNA是一類長度大于200 bp的核苷酸，不具備蛋白質(zhì)編碼功能，但具有廣泛的基因表達調(diào)控的非編碼RNA分子[3-5]。起初lncRNA被認為是基因組的“噪音”或“轉(zhuǎn)錄垃圾”，不具有生物學(xué)功能。隨著新一代高通量基因測序技術(shù)和轉(zhuǎn)錄組研究技術(shù)等的不斷發(fā)展，以DNA-RNA-蛋白質(zhì)為中心的經(jīng)典遺傳學(xué)法則受到前所未有的挑戰(zhàn)。第2代測序技術(shù)的檢測結(jié)果顯示，超過90%人類基因組被轉(zhuǎn)錄為RNA，但編碼蛋白質(zhì)的基因在全序列中僅占不到2%，轉(zhuǎn)錄組中98%的是無蛋白質(zhì)編碼功能的非編碼RNA。LncRNA生物學(xué)功能廣泛，涉及染色體修飾、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控、翻譯調(diào)控、表觀調(diào)控及細胞周期調(diào)節(jié)等。LncRNA還參與了許多疾病的病理、生理過程，尤其是在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要的角色，lncRNA通過表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄以及轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控相應(yīng)的靶基因，進而參與了腫瘤細胞的增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移、腫瘤血管生成以及化療耐藥等惡性生物學(xué)進程。目前雖然還不清楚絕大部分lncRNA的致病機制，但隨著對lncRNA研究的深入，lncRNA的異常表達不僅影響正常的生理活動，而且許多l(xiāng)ncRNA被發(fā)現(xiàn)與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展，侵襲及轉(zhuǎn)移有密切的關(guān)系，并可能作為診斷和預(yù)后的特異性分子標(biāo)志物以及有效的治療靶點。

2 lncRNA在結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展中的作用

在結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展的過程中，通常伴有l(wèi)ncRNA的異常表達，lncRNA在腫瘤形成的過程中具有類似原癌基因和抑癌基因的作用。與癌旁組織相比，在癌組織表達水平上調(diào)的定義為原癌基因性lncRNA，下調(diào)的定義為抑癌基因性lncRNA。因此，識別結(jié)直腸癌相關(guān)lncRNA并確認其生物學(xué)行為，可為診斷、治療結(jié)直腸癌提供新的理論依據(jù)。

2.1 原癌基因性lncRNA

2.1.1HOX基因的反義基因RNA(HOXtranscript antisense RNA，HOTAIR)HOTAIR定位于染色體12q13.13HOXC家族中HOXC11與HOXC12之間的位點上，全長2 300 bp，基因序列保守性較低，含有6個外顯子，是首個被發(fā)現(xiàn)的具有反式轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用的lncRNA，通過表觀遺傳調(diào)控機制起著關(guān)鍵的致癌作用。HOTAIR能引導(dǎo)多梳抑制復(fù)合體2(PRC2)和賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶(LSD1)形成復(fù)合體靶向目標(biāo)基因，使組蛋白H3K27甲基化與H3K4去甲基化，從而使染色體結(jié)構(gòu)變得緊密，繼而導(dǎo)致靶基因沉默[6]。Wu等[7]研究了120例腫瘤組織以及相應(yīng)的癌旁組織，發(fā)現(xiàn)HOTAIR的異常高表達與結(jié)直腸癌侵犯的深度、淋巴結(jié)和器官轉(zhuǎn)移、腫瘤組織血管侵犯等呈正相關(guān)，并且明顯提高了結(jié)直腸癌細胞的遷移與侵襲能力。Svoboda等[8]研究了73例腫瘤組織與癌旁組織，發(fā)現(xiàn)HOTAIR腫瘤組織的表達量高于相應(yīng)的癌旁組織，而在84個結(jié)直腸癌患者的血液標(biāo)本中也發(fā)現(xiàn)HOTAIR的表達量高于健康人對照組(P<0.01)，此外，HOTAIR的表達量與患者的總體生存率、TNM分期以及組織學(xué)分級相關(guān)。以上數(shù)據(jù)表明，HOTAIR在結(jié)直腸癌患者的腫瘤組織及血液標(biāo)本中高表達可作為新型診斷標(biāo)志物，具有較好的臨床應(yīng)用前景。

2.1.2 肝癌高表達轉(zhuǎn)錄本(highly up-regulated in liver cancer，HULC)HULC是典型的miRNA海綿體，該基因定位于人類染色體6p24.3，轉(zhuǎn)錄本長度約500 bp，由2個外顯子組成。Panzitt等[9]發(fā)現(xiàn)HULC在肝細胞中低表達，而在肝癌細胞中高表達。Matouk等[10]研究發(fā)現(xiàn)，HULC在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者中高表達，而在原發(fā)腫瘤以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌中均未檢測到HULC，表明HULC可能參與結(jié)直腸癌細胞肝轉(zhuǎn)移的過程，并且HULC可能成為評估結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新標(biāo)志物。

2.1.3 肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1,MALAT1)MALAT1定位于染色體11q13，全長大于8 000 nt，廣泛表達于正常的人體細胞中。Ji等[11]在2003年發(fā)現(xiàn)MALAT1在非小細胞肺癌中高表達，并且MALAT1高表達與腫瘤轉(zhuǎn)移與不良預(yù)后有關(guān)。Zheng等[12]評估了146例Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌患者癌組織與23例癌旁組織標(biāo)本中MALAT1的表達量，發(fā)現(xiàn)MALAT1在Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌患者中高表達，并可能與不良預(yù)后密切相關(guān)。Ji等[13]研究了MALAT1的作用機制，發(fā)現(xiàn)敲除長鏈MALAT1能夠抑制Wnt/β-catenin信號通路，導(dǎo)致c-MYC、MMP-7的低表達，從而抑制了結(jié)直腸癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，在隨后的實驗中，其在結(jié)直腸癌中又發(fā)現(xiàn)高表達的MALAT1能結(jié)合到抑癌基因—富含脯氨酸/谷氨酰胺剪切因子(splicing factor proline and glutamine rich,SFPQ)上，使原癌基因—多嘧啶序列結(jié)合蛋白(polyprimidine tract binding protein，PTB)從SFPQ/PTBP2復(fù)合體中釋放出來，促進了結(jié)直腸癌的增殖與轉(zhuǎn)移[14]。以上結(jié)果提示，MALAT1可作為結(jié)直腸癌潛在的治療靶分子。

2.1.4 結(jié)直腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1(colon cancer associated transcript1,CCAT1)CCAT1定位于染色體8q24.21，是由2 628個核苷酸組成的lncRNA，位于轉(zhuǎn)錄因子C-Myc附近[15]。Ye等[16]研究了37例結(jié)直腸癌患者腫瘤組織及其相應(yīng)的癌旁組織中CCAT1的表達水平，發(fā)現(xiàn)CCAT1在結(jié)直腸腺癌和結(jié)直腸癌組織中高表達，表達量與結(jié)直腸癌患者臨床腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和CA19-9的水平有關(guān)，且證實C-Myc通過與其啟動子區(qū)域直接結(jié)合促進CCAT1的轉(zhuǎn)錄。以上研究表明CCAT1可作為一個分子診斷標(biāo)志物可預(yù)測結(jié)直腸癌的發(fā)展，且其在直腸腺癌中的高表達促進了腫瘤細胞的侵襲與轉(zhuǎn)移。

2.2 抑癌基因性LncRNA

2.2.1 母系印跡表達基因3(maternally expressed gene3，MEG3)MEG3位于染色體14q32，長度約17 00 bp，是第1個被發(fā)現(xiàn)具有腫瘤抑制功能的lncRNA，MEG3是由10個外顯子組成的單拷貝印記基因，到目前為止，由于剪接方式的不同，共發(fā)現(xiàn)12種MEG3表型[17]。在許多惡性腫瘤細胞系中，MEG3啟動子區(qū)域CpG島異常的甲基化，使MEG3表達沉默。MEG3還可通過P53依賴和非P53依賴途徑發(fā)揮腫瘤抑制作用[18]。

Yin等[19]研究了62例結(jié)直腸癌患者腫瘤組織以及相應(yīng)癌旁組織中MEG3的表達，發(fā)現(xiàn)MEG3在腫瘤組織中低表達(P<0.01)，MEG3表達與腫瘤組織學(xué)分型、腫瘤浸潤深度以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有較強的相關(guān)性，且MEG3的過表達能夠明顯抑制體內(nèi)外結(jié)直腸癌細胞的增殖。此外，MEG3的表達水平在結(jié)直腸癌細胞系中較正常細胞明顯降低，并且MEG3的過表達能夠抑制結(jié)直腸癌細胞的增殖、侵襲與遷移運動能力，凋亡隨之增加。同時過表達MEG3后能明顯減少基質(zhì)金屬蛋白酶-2及基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達，提示MEG3可能通過影響基質(zhì)金屬蛋白酶-2及基質(zhì)金屬蛋白酶-9，從而影響結(jié)直腸癌的發(fā)生與轉(zhuǎn)移。以上均提示MEG3在結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展過程中可能發(fā)揮抑癌基因的作用。

2.2.2P21 LncRNA-P21是細胞周期相關(guān)基因q21附近位點轉(zhuǎn)錄的lncRNA，定位于6P21，長度約3 100 bp。目前許多研究表明,lncRNA-P21與經(jīng)典的抑癌基因P53有密切關(guān)系，P53能夠誘導(dǎo)lncRNA-P21的表達。Zhai等[20]研究了66例結(jié)直腸癌患者，發(fā)現(xiàn)lncRNA-P21在結(jié)直腸癌組織中的表達水平較癌旁組織明顯降低，直腸腫瘤患者表達水平高于結(jié)腸腫瘤患者，且lncRNA的表達水平與結(jié)直腸癌腫瘤分期有關(guān)。Wang等[21]研究發(fā)現(xiàn)，miR-451(Ad-Lnc-P21-MRE)可抑制β-catenin的信號通路，并且與結(jié)直腸癌腫瘤干細胞的致癌性有關(guān)。以上研究表明lncRNA-P21在結(jié)直腸癌發(fā)展中起到重要的抑癌作用，可作為分子標(biāo)志物預(yù)測結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，lncRNA-P21可能作為腫瘤治療的新靶點。

2.2.3 Loc285194 Loc285194位于染色體3q13.31，是由2 105個核苷酸組成的lncRNA，由4個外顯子組成。Liu等[22]研究提示，Loc285194可激活RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物，通過調(diào)控腫瘤抑制因子P53的表達，抑制具有促進細胞增殖作用的miR-211的表達，從而抑制結(jié)直腸癌細胞的增殖。Qi等[23]研究了81例結(jié)直腸癌患者，發(fā)現(xiàn)loc285194的表達水平與結(jié)直腸腫瘤的大小、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負相關(guān)(P<0.05)，而與年齡、性別、腫瘤部位等無關(guān)。以上研究說明loc285194有助于結(jié)直腸癌的早期診斷、靶向治療及預(yù)后評估。

2.2.4 生長抑制特異性基因(growth arrest-specific transcript5，GAS5)GAS5定位于染色體1q25，全長約630個核苷酸。GAS5參與敏感細胞的凋亡[24-25]。Yin等[26]研究發(fā)現(xiàn)，在腫塊體積大、組織學(xué)分級低、TNM分期高的結(jié)直腸癌腫瘤中，GAS5表達水平降低。體外實驗中，結(jié)直腸癌細胞系中過表達GAS5后，細胞生長受到抑制；體內(nèi)實驗中，過表達GAS5的裸鼠移植瘤與對照組相比，腫瘤生長緩慢、瘤體積偏小，提示裸鼠體內(nèi)高表達GAS5能顯著抑制結(jié)直腸癌移植瘤的生長。以上研究表明GAS5是一個生長調(diào)控因子，在細胞生長停滯與凋亡中發(fā)揮重要的作用，可以作為結(jié)直腸癌的預(yù)后標(biāo)志物。

2.3 雙重作用的lncRNAH19是最早發(fā)現(xiàn)的lncRNA，定位于人類染色體11p15.5，全長2 300 bp，共有5個外顯子及4個內(nèi)含子。研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌患者中，H19的高甲基化與IGF2的印跡丟失(LOI)有關(guān)。將H19的增強子和啟動子與溶瘤病毒(oncolytic virus)重組后導(dǎo)入到IGF2印跡丟失的結(jié)直腸癌細胞系中，可誘導(dǎo)其凋亡[27]。在結(jié)直腸癌細胞系中，敲除H19后，腫瘤細胞生長速度加快，侵襲與遷移能力增強[28]。相反有研究發(fā)現(xiàn)，在人類結(jié)直腸癌細胞系中，過表達H19能直接激活癌基因c-Myc的表達，從而促進結(jié)直腸癌細胞的侵襲與轉(zhuǎn)移，并與結(jié)直腸癌患者的不良預(yù)后明顯相關(guān)[29]。以上說明H19在結(jié)直腸癌的發(fā)展中可能發(fā)揮著抑癌與致癌的雙重作用。

3 LncRNA在結(jié)直腸癌放化療中的作用

手術(shù)切除及放化療是結(jié)直腸癌的主要治療方法，放化療更是結(jié)直腸癌晚期患者的主要治療手段，多重耐藥帶來的放化療失敗已成為治療結(jié)直腸癌的棘手問題。目前已有學(xué)者研究某些lncRNA分子對多種耐藥相關(guān)分子的影響及作用機制，這或許能夠改善結(jié)直腸癌患者的耐藥，并為促進更好的治療提供新的靶點。Wang等[30]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNAP21通過促進細胞凋亡提高對結(jié)直腸癌放療的敏感性。Bian等[31]研究表明，尿路上皮癌相關(guān)抗原1(urothelial cancer associated1,UCA1)在結(jié)直腸癌患者中表達較高，預(yù)后越差，敲除UCA1基因后，結(jié)直腸癌細胞系對化療敏感性增強。

化療藥物在毒性和抗腫瘤作用方面表現(xiàn)出明顯的個體化差異，因此對具體的個體而言，就很難制定出最佳的治療方案。隨著對結(jié)直腸癌治療方案研究的深入，個體化的靶向治療越來越受到重視，靶向作用于表皮生長因子(EGFR)和表皮生長因子受體的單克隆抗體與細胞毒性化療藥物單一使用或聯(lián)合應(yīng)用可用于結(jié)直腸癌患者的精準(zhǔn)治療。此外，研究發(fā)現(xiàn)，Kras基因是EGFR信號通路中重要分子之一，位于染色體12p12.1，突變型的Kras基因不受上游EGFR基因狀態(tài)的影響，從而對EGFR單抗治療無效。在結(jié)直腸癌患者治療前常規(guī)檢測Kras基因狀態(tài)，可以篩選出EGFR靶向治療的最合適人群，制定個體化治療方案。而越來越多的研究發(fā)現(xiàn)lncRNA與EGFR信號通路有關(guān)，直接或間接地導(dǎo)致Kras基因突變。以上結(jié)果表明lncRNA有望成為結(jié)直腸癌患者有效的治療靶點。

4 外周血中的游離lncRNA作為診斷標(biāo)志物

血液學(xué)標(biāo)志物因其簡便易測且創(chuàng)傷性小，是良好的輔助診斷手段，但傳統(tǒng)的血清學(xué)標(biāo)志物，如CEA、CA19-9等缺乏足夠的靈敏度和特異性，因此，尋找輔助早期診斷的血液學(xué)標(biāo)志物十分必要。結(jié)直腸癌差異表達基因(colorectal neoplasia differentially expressed，CRNDE)是位于16號染色體的lncRNA，由1 070個核苷酸組成，CRNDE在絕大部分的結(jié)直腸癌組織中高表達，而在其所有的亞型中，CRNDE-h在結(jié)直腸癌中的敏感性達95%，特異性達96%。Liu等[32]研究發(fā)現(xiàn)，CRNDE-h隨外泌體從腫瘤細胞分泌至血漿，在血漿中高表達。CRNDE表達量在結(jié)直腸癌腫瘤組織中普遍升高，且CRNDE-h亞型在結(jié)直腸癌患者的血漿中的敏感性和特異性分別為70.3%和94.4%。因此CRNDE在結(jié)直腸癌的早期診斷與預(yù)防具有重要意義。

5 展望

越來越多的研究表明，LncRNA與結(jié)直腸癌的發(fā)生密切相關(guān)，而腫瘤轉(zhuǎn)移與癌細胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)、遷移侵襲以及粘附能力密切相關(guān)，越來越多的lncRNA分子與結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系被闡述，但具體機制仍不清楚，其可能通過甲基化、組蛋白修飾等多種途徑參與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展。目前l(fā)ncRNA在結(jié)直腸癌的研究領(lǐng)域中尚有許多問題有待研究和解決，如lncRNA在結(jié)直腸癌的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移過程中有無共同的作用機制，結(jié)直腸癌患者的血液、尿液中能否檢測到更多特異性的lncRNA，其是否與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。相信不久的將來，LncRNA有望成為結(jié)直腸癌的分子標(biāo)志物及治療靶點，為其預(yù)防、診斷、治療和預(yù)后開辟出一條新的途徑。

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(本文編輯：許曉蒙)

10.13602/j.cnki.jcls.2017.05.13

趙春梅，1989年生，女，碩士研究生，研究方向：臨床檢驗診斷學(xué)。

鞠少卿，主任技師，博士，E-mail:jsq814@hotmail.com。

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2017-02-06)