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    抗腫瘤藥物達(dá)沙替尼的合成工藝研究

    2017-03-05 02:57:45鄧永智四川化工高級(jí)技工學(xué)校四川成都611130
    化工管理 2017年30期

    鄧永智(四川化工高級(jí)技工學(xué)校,四川成都611130)

    抗腫瘤藥物達(dá)沙替尼的合成工藝研究

    鄧永智(四川化工高級(jí)技工學(xué)校,四川成都611130)

    達(dá)沙替尼屬于口服的絡(luò)氨酸激酶抑制劑,對(duì)病人的病情有特別好的治療效果。在對(duì)病人進(jìn)行白血病治療以后,不會(huì)讓病人產(chǎn)生耐藥性。所以這種藥物是患者的福音。文章通過自主合成達(dá)沙替尼,并且用高效液相色譜進(jìn)行分析,制的藥物純度為:99.91%,使用本實(shí)驗(yàn)的方法進(jìn)行合成,能夠大大降低生產(chǎn)的成本,并且本實(shí)驗(yàn)相比傳統(tǒng)的操作,方法簡(jiǎn)單,適合大規(guī)模生產(chǎn)。

    慢性粒細(xì)胞白血??;絡(luò)氨酸激酶;達(dá)沙替尼;合成

    1 達(dá)沙替尼作用機(jī)制

    Dasatinib這種藥物是一種口服的藥物,屬于一種多激酶的抑制劑,能夠治療那別的藥物治療不了或者是不耐藥的慢性白血病。我們知道,有些不能耐受的慢性髓細(xì)胞樣白血病患者患者還有費(fèi)城染色體陽(yáng)性的淋巴母細(xì)胞白血病患者會(huì)對(duì)伊馬替尼產(chǎn)生耐藥性。達(dá)沙替尼能夠有很好的作用,不讓患者產(chǎn)生耐藥性。

    近些年,美國(guó)FDA批準(zhǔn)了達(dá)沙替尼的另外一個(gè)作用,能夠用來(lái)治療費(fèi)城染色體陽(yáng)性慢性期慢性骨髓性白血病,這可以說(shuō)是意義巨大。Src-含有的酪胺酸激酶非常多,超過10種。比如說(shuō)有Src、Fyn、Yes、Lyn等等。這里面的基因也比較復(fù)雜,能夠在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行多種信息嗯傳遞。這些內(nèi)容和細(xì)胞生長(zhǎng),分化等有很重要的關(guān)系,并且能夠進(jìn)行細(xì)胞的遺傳。Src-家族的酪胺酸激酶在這時(shí)候就有了很大的作用,能夠?qū)w內(nèi)的BCR-ABL信號(hào)進(jìn)行控制,不讓參加多級(jí)的反應(yīng)。所以我們把Src-家族的酪氨酸激酶的活性激發(fā)出來(lái),和BCR-ABL激酶一起起到作用。它們兩個(gè)聯(lián)合起來(lái)甚至能夠阻止白血病細(xì)胞的活動(dòng)。我們通過大量的研究,發(fā)展有些對(duì)伊馬替尼會(huì)產(chǎn)生耐藥性的人體內(nèi)雖然沒有發(fā)現(xiàn)雖然沒有發(fā)現(xiàn)BCR-ABL激酶的基因突變,但是發(fā)現(xiàn)了一個(gè)奇怪的現(xiàn)象,我們上面文章提到的Lyn在細(xì)胞里面被激發(fā)出來(lái)了,然后迅速表達(dá)。那么,這里就有一個(gè)很好的創(chuàng)意。要是能夠?qū)CR-ABL激酶和Src-這兩種激酶同時(shí)產(chǎn)生作用,不讓它們表達(dá),那么就可以治療慢性粒細(xì)胞白血病了。而最初的時(shí)候,Dasatinib就能夠?qū)rc-家族的淋巴細(xì)胞酪氨酸激酶產(chǎn)生抑制。Dasatinib有很好的優(yōu)越性,可以沖鋒利用納摩爾濃度,不讓BCR-ABL基因進(jìn)行表達(dá),而且還能夠把所有的ABL突變體殺死。大量研究已經(jīng)證明,達(dá)沙替尼的藥物能和ABL酪氨酸連接起來(lái),而且沒有選擇性。共同作用,具有很有的治療效果。在臨床上,給小白鼠模型注射了達(dá)沙替尼藥物,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,達(dá)沙替尼在小白鼠體內(nèi)的活性非常強(qiáng),效果比傳統(tǒng)的伊馬替尼高處400多倍。所以,大量研究都表明達(dá)沙替尼比伊馬替尼的療效要高得多所以有非常好的市場(chǎng)前景。但是達(dá)沙替尼的生物利用情況還不是很好,還需要繼續(xù)研究。文章采用了自主研發(fā)的工藝路線合成了達(dá)沙替尼,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明對(duì)治療白血病有很好的效果。

    2 達(dá)沙替尼合成實(shí)驗(yàn)操作過程

    2.1 儀器設(shè)備

    旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀,低溫水浴鍋,實(shí)驗(yàn)室電子分析天平,攪拌器,真空油泵,循環(huán)水真空泵,高效液相色譜分析儀,真空干燥箱。

    2.2 試驗(yàn)試劑

    1,4-二氧六環(huán)N-溴代丁二亞酰胺,硫脲,四氫呋喃,叔丁醇鈉,4,6-二氯-二甲基嘧啶,N,N-二異丙基乙胺,1-(2-羥乙基)哌嗪,鹽酸,氨水。

    2.3 合成工藝

    二甲基亞砜合成達(dá)沙替尼的路線:量取200 mL1,4-二氧六環(huán),溶于200 mL水中,攪拌均勻。然后把30gN-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺緩慢加入到上述溶液中,冷卻。繼而向上述溶液中加入24gN-溴代丁二酰亞胺,完成以后,在攪拌器上邊攪拌邊升溫。維持40℃,連續(xù)攪拌4h。待全部溶解以后,加入14g硫脲,繼續(xù)升溫至100℃,攪拌4h。冷卻。用氨水調(diào)節(jié)pH值為7~8,繼而濃縮,當(dāng)溶液里面有大量固體析出的時(shí)候,向上述溶液里面緩慢加入200ml水,在冰水浴中降溫到15℃,將上述溶液抽濾,水洗3-4次,進(jìn)而把固體進(jìn)行干燥。即得到得16.5 g黃色固體2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰。把66 g叔丁醇鈉溶于200g四氫呋喃溶液里面,攪拌均勻。把30 g上述中間體環(huán)合物和27g4,6-二氯-2-甲基嘧啶溶于196g溶液上述四氫呋喃溶液中,持續(xù)攪拌,冰水浴降溫到6℃,然后向上述反應(yīng)液里面滴加叔丁醇鈉溶液,邊滴加邊攪拌1 h。冷卻。繼而緩慢加入50g鹽酸,控制溫度不要超過5℃,攪拌1h。抽濾,水洗,烘箱干燥固體。得到32.14g淡黃色固體2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺。

    把上述制備的30g2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺溶解到300.1g二甲基亞砜溶液中,向上述溶液里面緩慢加入25.12g1-(2-羥乙基)哌嗪及9.9 g DIPEA,升溫到100℃,持續(xù)攪拌1h。之后把600g水溶液加入到上述反應(yīng)液里面。冷卻到15℃,攪拌,等到有晶體析出完全后,進(jìn)行抽濾,烘箱干燥。然后就得到了34.35g淡黃色的達(dá)沙替尼固體。

    3 三廢處理

    本實(shí)驗(yàn)使用的水溶液包括自來(lái)水和超純水。自來(lái)水主要用于設(shè)備和儀器,燒杯的清洗,而工藝?yán)锩嫠玫乃际浅兯?。本?shí)驗(yàn)里面的廢液均進(jìn)行回收,標(biāo)明名稱,由第三方機(jī)構(gòu)進(jìn)行統(tǒng)一處理。

    4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    首先合成2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺,我們選擇的是N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺。利用上述原材料和硫脲進(jìn)行反應(yīng),最終生成了2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺。在進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)的時(shí)候,存在一些問題。首先是要控制低溫添加NBS,否則不利于反應(yīng)的進(jìn)行。所以在實(shí)際操作的時(shí)候,車間要控制低溫,否則不利于反應(yīng)進(jìn)行。其次是我們查閱了大量的資料,研究表明,合成產(chǎn)物的中間體是固體的,顆粒比較大。不是黃色的粉末狀。所以,在上述基礎(chǔ)上,我們又進(jìn)行了優(yōu)化,最終將添加NBS溫度控制在了6℃,這樣,在車間進(jìn)行生產(chǎn)的時(shí)候也降低了難度。在把固體進(jìn)行濃縮的時(shí)候,濃縮液變干以后,還需要加入一定量的水,這樣最終得到了黃色的粉末狀固體。我們經(jīng)過反復(fù)的實(shí)驗(yàn),為了車間好操作,最終將過濾的溫度控制在了15℃。

    2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺合成的時(shí)候,使用的是2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺,把這種原材料進(jìn)行溶解到四氫呋喃里面。這樣叔丁醇鈉和4,6-二氯-2-甲基嘧啶發(fā)生化學(xué)反應(yīng)最終生成了2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺。這個(gè)反應(yīng)里面還會(huì)有一些問題需要我們?nèi)ヌ骄?。首先是在反?yīng)進(jìn)行的時(shí)候,會(huì)生成一部分水,而這個(gè)雜質(zhì)很難除去。還有就是在車間進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)的時(shí)候,所用的試劑都是工業(yè)用試劑,這樣純度就較實(shí)驗(yàn)室低很多,所以會(huì)產(chǎn)生水雜質(zhì)。所以,車間生產(chǎn)時(shí)要考慮怎么樣去除里面的水雜質(zhì)。另外,在加入叔丁醇鈉的時(shí)候,由于溫度突然升高,會(huì)引發(fā)一些副反應(yīng),進(jìn)而產(chǎn)生一些雜質(zhì)。所以,在進(jìn)行工業(yè)生產(chǎn)的時(shí)候要特別注意這個(gè)問題。在有關(guān)達(dá)沙替尼的合成工藝方面的文章里,沒有對(duì)第二步驟里面去除雜質(zhì)的研究。這還是一個(gè)難以解決的問題。所以,在工業(yè)生產(chǎn)的時(shí)候,也需要注意。

    5 結(jié)語(yǔ)

    文章研究了達(dá)沙替尼藥物的合成工藝,通過自主研發(fā)的工藝,將達(dá)沙替尼藥物收率提高到99.91%。并且在反應(yīng)進(jìn)行時(shí),選擇了很少的溶劑,這樣使得反應(yīng)條件比較溫和,生成的廢液也比較少,對(duì)環(huán)境減少了損害。希望本實(shí)驗(yàn)的工藝能給達(dá)沙替尼的生產(chǎn)提供一些思路,促進(jìn)我們國(guó)家達(dá)沙替尼藥品的生產(chǎn)。

    [1]Nowell P.C.,Hungerford D.A.A minute chromosome in hu?man chronic granulocyticleukemia[J].Scinence,1960.

    [2]Rowley J.D.A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluores?cence and Giemsa staining[J].Nature 1973.

    [3]Witte O.N.,Dasgupta A.,Baltimore D.Abelson murine leu?kaemia virus protein is phosphorylated in vitro to form phosphotyro?sine[J].Nature,1980.

    鄧永智,男,漢,工作于四川化工高級(jí)技工學(xué)校,學(xué)歷本科,高級(jí)技師,主要從事藥物合成、制劑方向研究。

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