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    抗腫瘤藥物達沙替尼的合成工藝研究

    2017-03-05 02:57:45鄧永智四川化工高級技工學校四川成都611130
    化工管理 2017年30期

    鄧永智(四川化工高級技工學校,四川成都611130)

    抗腫瘤藥物達沙替尼的合成工藝研究

    鄧永智(四川化工高級技工學校,四川成都611130)

    達沙替尼屬于口服的絡氨酸激酶抑制劑,對病人的病情有特別好的治療效果。在對病人進行白血病治療以后,不會讓病人產生耐藥性。所以這種藥物是患者的福音。文章通過自主合成達沙替尼,并且用高效液相色譜進行分析,制的藥物純度為:99.91%,使用本實驗的方法進行合成,能夠大大降低生產的成本,并且本實驗相比傳統(tǒng)的操作,方法簡單,適合大規(guī)模生產。

    慢性粒細胞白血??;絡氨酸激酶;達沙替尼;合成

    1 達沙替尼作用機制

    Dasatinib這種藥物是一種口服的藥物,屬于一種多激酶的抑制劑,能夠治療那別的藥物治療不了或者是不耐藥的慢性白血病。我們知道,有些不能耐受的慢性髓細胞樣白血病患者患者還有費城染色體陽性的淋巴母細胞白血病患者會對伊馬替尼產生耐藥性。達沙替尼能夠有很好的作用,不讓患者產生耐藥性。

    近些年,美國FDA批準了達沙替尼的另外一個作用,能夠用來治療費城染色體陽性慢性期慢性骨髓性白血病,這可以說是意義巨大。Src-含有的酪胺酸激酶非常多,超過10種。比如說有Src、Fyn、Yes、Lyn等等。這里面的基因也比較復雜,能夠在細胞內進行多種信息嗯傳遞。這些內容和細胞生長,分化等有很重要的關系,并且能夠進行細胞的遺傳。Src-家族的酪胺酸激酶在這時候就有了很大的作用,能夠對體內的BCR-ABL信號進行控制,不讓參加多級的反應。所以我們把Src-家族的酪氨酸激酶的活性激發(fā)出來,和BCR-ABL激酶一起起到作用。它們兩個聯(lián)合起來甚至能夠阻止白血病細胞的活動。我們通過大量的研究,發(fā)展有些對伊馬替尼會產生耐藥性的人體內雖然沒有發(fā)現(xiàn)雖然沒有發(fā)現(xiàn)BCR-ABL激酶的基因突變,但是發(fā)現(xiàn)了一個奇怪的現(xiàn)象,我們上面文章提到的Lyn在細胞里面被激發(fā)出來了,然后迅速表達。那么,這里就有一個很好的創(chuàng)意。要是能夠對BCR-ABL激酶和Src-這兩種激酶同時產生作用,不讓它們表達,那么就可以治療慢性粒細胞白血病了。而最初的時候,Dasatinib就能夠對Src-家族的淋巴細胞酪氨酸激酶產生抑制。Dasatinib有很好的優(yōu)越性,可以沖鋒利用納摩爾濃度,不讓BCR-ABL基因進行表達,而且還能夠把所有的ABL突變體殺死。大量研究已經證明,達沙替尼的藥物能和ABL酪氨酸連接起來,而且沒有選擇性。共同作用,具有很有的治療效果。在臨床上,給小白鼠模型注射了達沙替尼藥物,實驗結果表明,達沙替尼在小白鼠體內的活性非常強,效果比傳統(tǒng)的伊馬替尼高處400多倍。所以,大量研究都表明達沙替尼比伊馬替尼的療效要高得多所以有非常好的市場前景。但是達沙替尼的生物利用情況還不是很好,還需要繼續(xù)研究。文章采用了自主研發(fā)的工藝路線合成了達沙替尼,實驗結果表明對治療白血病有很好的效果。

    2 達沙替尼合成實驗操作過程

    2.1 儀器設備

    旋轉蒸發(fā)儀,低溫水浴鍋,實驗室電子分析天平,攪拌器,真空油泵,循環(huán)水真空泵,高效液相色譜分析儀,真空干燥箱。

    2.2 試驗試劑

    1,4-二氧六環(huán)N-溴代丁二亞酰胺,硫脲,四氫呋喃,叔丁醇鈉,4,6-二氯-二甲基嘧啶,N,N-二異丙基乙胺,1-(2-羥乙基)哌嗪,鹽酸,氨水。

    2.3 合成工藝

    二甲基亞砜合成達沙替尼的路線:量取200 mL1,4-二氧六環(huán),溶于200 mL水中,攪拌均勻。然后把30gN-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺緩慢加入到上述溶液中,冷卻。繼而向上述溶液中加入24gN-溴代丁二酰亞胺,完成以后,在攪拌器上邊攪拌邊升溫。維持40℃,連續(xù)攪拌4h。待全部溶解以后,加入14g硫脲,繼續(xù)升溫至100℃,攪拌4h。冷卻。用氨水調節(jié)pH值為7~8,繼而濃縮,當溶液里面有大量固體析出的時候,向上述溶液里面緩慢加入200ml水,在冰水浴中降溫到15℃,將上述溶液抽濾,水洗3-4次,進而把固體進行干燥。即得到得16.5 g黃色固體2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰。把66 g叔丁醇鈉溶于200g四氫呋喃溶液里面,攪拌均勻。把30 g上述中間體環(huán)合物和27g4,6-二氯-2-甲基嘧啶溶于196g溶液上述四氫呋喃溶液中,持續(xù)攪拌,冰水浴降溫到6℃,然后向上述反應液里面滴加叔丁醇鈉溶液,邊滴加邊攪拌1 h。冷卻。繼而緩慢加入50g鹽酸,控制溫度不要超過5℃,攪拌1h。抽濾,水洗,烘箱干燥固體。得到32.14g淡黃色固體2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺。

    把上述制備的30g2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺溶解到300.1g二甲基亞砜溶液中,向上述溶液里面緩慢加入25.12g1-(2-羥乙基)哌嗪及9.9 g DIPEA,升溫到100℃,持續(xù)攪拌1h。之后把600g水溶液加入到上述反應液里面。冷卻到15℃,攪拌,等到有晶體析出完全后,進行抽濾,烘箱干燥。然后就得到了34.35g淡黃色的達沙替尼固體。

    3 三廢處理

    本實驗使用的水溶液包括自來水和超純水。自來水主要用于設備和儀器,燒杯的清洗,而工藝里面所用的水都是超純水。本實驗里面的廢液均進行回收,標明名稱,由第三方機構進行統(tǒng)一處理。

    4 實驗結果

    首先合成2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺,我們選擇的是N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺。利用上述原材料和硫脲進行反應,最終生成了2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺。在進行這個反應的時候,存在一些問題。首先是要控制低溫添加NBS,否則不利于反應的進行。所以在實際操作的時候,車間要控制低溫,否則不利于反應進行。其次是我們查閱了大量的資料,研究表明,合成產物的中間體是固體的,顆粒比較大。不是黃色的粉末狀。所以,在上述基礎上,我們又進行了優(yōu)化,最終將添加NBS溫度控制在了6℃,這樣,在車間進行生產的時候也降低了難度。在把固體進行濃縮的時候,濃縮液變干以后,還需要加入一定量的水,這樣最終得到了黃色的粉末狀固體。我們經過反復的實驗,為了車間好操作,最終將過濾的溫度控制在了15℃。

    2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺合成的時候,使用的是2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺,把這種原材料進行溶解到四氫呋喃里面。這樣叔丁醇鈉和4,6-二氯-2-甲基嘧啶發(fā)生化學反應最終生成了2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺。這個反應里面還會有一些問題需要我們去探究。首先是在反應進行的時候,會生成一部分水,而這個雜質很難除去。還有就是在車間進行大規(guī)模生產的時候,所用的試劑都是工業(yè)用試劑,這樣純度就較實驗室低很多,所以會產生水雜質。所以,車間生產時要考慮怎么樣去除里面的水雜質。另外,在加入叔丁醇鈉的時候,由于溫度突然升高,會引發(fā)一些副反應,進而產生一些雜質。所以,在進行工業(yè)生產的時候要特別注意這個問題。在有關達沙替尼的合成工藝方面的文章里,沒有對第二步驟里面去除雜質的研究。這還是一個難以解決的問題。所以,在工業(yè)生產的時候,也需要注意。

    5 結語

    文章研究了達沙替尼藥物的合成工藝,通過自主研發(fā)的工藝,將達沙替尼藥物收率提高到99.91%。并且在反應進行時,選擇了很少的溶劑,這樣使得反應條件比較溫和,生成的廢液也比較少,對環(huán)境減少了損害。希望本實驗的工藝能給達沙替尼的生產提供一些思路,促進我們國家達沙替尼藥品的生產。

    [1]Nowell P.C.,Hungerford D.A.A minute chromosome in hu?man chronic granulocyticleukemia[J].Scinence,1960.

    [2]Rowley J.D.A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluores?cence and Giemsa staining[J].Nature 1973.

    [3]Witte O.N.,Dasgupta A.,Baltimore D.Abelson murine leu?kaemia virus protein is phosphorylated in vitro to form phosphotyro?sine[J].Nature,1980.

    鄧永智,男,漢,工作于四川化工高級技工學校,學歷本科,高級技師,主要從事藥物合成、制劑方向研究。

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